2023中國AI制藥企業(yè)白皮書WhitePaperonChineseAIPharmaceuticalEnterprises目錄第一章人工智能（AI）制藥行業(yè)概覽人工智能的基本概念 09AI制藥是AI產(chǎn)業(yè)化中重要的應(yīng)用場景 10AI制藥行業(yè)發(fā)展歷史 AI制藥行業(yè)配套政策分析 13AI制藥行業(yè)投融資現(xiàn)狀分析 14第二章AI+藥物發(fā)現(xiàn)AI助力藥物發(fā)現(xiàn)階段概覽 16AI助力藥物靶點發(fā)現(xiàn)與驗證 16AI驅(qū)動藥物分子設(shè)計、優(yōu)化 23AI輔助藥物分子篩選 34第三章AI+臨床前研發(fā)AI助力藥物臨床前研發(fā)概覽 38AI輔助藥物理化特性預(yù)測 38AI輔助藥物劑型設(shè)計 39AI助力藥物ADMET性質(zhì)預(yù)測 40AI+臨床前研發(fā)國內(nèi)企業(yè)布局 42第四章AI+臨床研發(fā)AI助力新藥臨床試驗概覽 46AI助力受試者招募管理 50AI助力預(yù)測臨床試驗效果 53AI助力臨床試驗數(shù)據(jù)管理 57AI賦能藥物注冊申報 59第五章AI+藥物生產(chǎn)及商業(yè)化AI賦能藥物生產(chǎn)支持 61AI賦能藥物市場開拓與商業(yè)化 65AI逐步應(yīng)用于藥物警戒領(lǐng)域 67第六章AI制藥行業(yè)總結(jié)及未來展望現(xiàn)狀分析及展望 70上市企業(yè)商業(yè)化模式 73全球主要AI制藥上市企業(yè) 74報告縮略詞中英文對照表英文縮寫英文全稱中文譯文AIArtificialIntelligence人工智能AIDDArtificialIntelligenceDrugDiscovery&DesignAI制藥CADDComputer-aidedDrugDesign計算機輔助藥物設(shè)計SBDDStructure-basedDrugDesign基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計HTSHigh-throughputSequencing高通量測序MLMachineLearning機器學(xué)習(xí)DLDeepLearning深度學(xué)習(xí)RLReinforcementLearning強化學(xué)習(xí)TLTransferLearning遷移學(xué)習(xí)NLPNaturalLanguageProcessing自然語言處理GANGenerativeAdversarialNetworks生成對抗結(jié)構(gòu)RNNRecurrentNeuralNetwork循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)VAEVariationalAutoencoder變分自編碼器SMILESSimplifiedMolecularInputLineEntrySystem分子反應(yīng)的線性符號DTIDrugTargetsInteractions藥物-靶標相互作用GPTGenerativePre-TrainedTransformer生成式預(yù)訓(xùn)練Transformer模型CSPCrystalStructurePrediction晶型預(yù)測ADMETAbsorption、Distribution、Metabolism、Excretion、Toxicity排泄和毒性QSARQuantitativestructure-ActivityRelationship定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系PKPharmacokinetics藥代動力學(xué)PLMProteinLanguageModel蛋白質(zhì)語言模型人工智能（人工智能（AI）制藥行業(yè)概覽801第一章?人工智能的基本概念人工智能（ArtificialIntelligence，AI），是研究、開發(fā)用于模擬、延伸和擴展人的智能的理論、方法、技術(shù)及應(yīng)用系統(tǒng)的一門新的技術(shù)科學(xué)。人工智能是計算機科學(xué)的一個分支，它企圖了解智能的實質(zhì)，并生產(chǎn)出一種新的能以人類智能相似的方式做出反應(yīng)的智能機器。人工智能是一個廣泛的領(lǐng)域，包括專家系統(tǒng)、多智能體系統(tǒng)、進化計算、模糊邏輯、機器學(xué)習(xí)、知識表示、推薦系統(tǒng)、自然語言處理系統(tǒng)和計算機視覺等多個方面。其中，機器學(xué)習(xí)技術(shù)是應(yīng)用最廣泛的一種技術(shù)，具體包括以下幾種方法：監(jiān)督式學(xué)習(xí)、無監(jiān)督式學(xué)習(xí)、半監(jiān)督學(xué)習(xí)、集成學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)、強化學(xué)習(xí)、回歸分析、分類聚合、量度學(xué)習(xí)、因果關(guān)系等。各類機器學(xué)習(xí)技術(shù)在各個領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用，推動了人工智能的發(fā)展和應(yīng)用。人工智能作為新一輪產(chǎn)業(yè)變革的核心驅(qū)動力，將進一步釋放歷次科技革命和產(chǎn)業(yè)變革積蓄的巨大能量，并創(chuàng)造新的強大引擎，重構(gòu)生產(chǎn)、分配、交換、消費等經(jīng)濟活動各環(huán)節(jié)，形成從宏觀到微觀各領(lǐng)域的智能化新需求，催生新技術(shù)、新產(chǎn)品、新產(chǎn)業(yè)、新業(yè)態(tài)、新模式，引發(fā)經(jīng)濟結(jié)構(gòu)重大變革，深刻改變?nèi)祟惿a(chǎn)生活方式和思維模式，實現(xiàn)社會生產(chǎn)力的整體躍升。人工智能圖表1實現(xiàn)人工智能的主要技術(shù)匯總[1]人工智能機器學(xué)習(xí)機器學(xué)習(xí)專家系統(tǒng)多智能體系統(tǒng)進化計算模糊邏輯知識表示推薦系統(tǒng)自然語言處理系統(tǒng)計算機視覺監(jiān)督式學(xué)習(xí)無監(jiān)督式學(xué)習(xí)半監(jiān)督學(xué)習(xí)集成學(xué)習(xí)深強回分量因度化歸類度果學(xué)學(xué)分聚學(xué)關(guān)習(xí)習(xí)析合習(xí)系[1]整理自藥融咨詢?AI制藥是AI產(chǎn)業(yè)化中重要的應(yīng)用場景AI制藥（AIDD）是指利用AI技術(shù)在藥物研發(fā)、藥物設(shè)計、藥物篩選、臨床試驗和藥物生產(chǎn)等各個環(huán)節(jié)中應(yīng)用的制藥領(lǐng)域。AI在藥物研發(fā)中可以通過數(shù)據(jù)挖掘、機器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)等技術(shù)，加速藥物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計過程，提高研發(fā)效率和成功率。AI還可以在藥物篩選中幫助挑選出具有潛在療效的候選藥物，降低研發(fā)成本和時間。在臨床試驗中，AI可以幫助優(yōu)化試驗設(shè)計、招募適合的患者群體，并提供數(shù)據(jù)分析和預(yù)測，加快藥物上市進程。此外，AI還可以應(yīng)用于藥物生產(chǎn)中的質(zhì)量控制、流程優(yōu)化和智能化管理等方面，提高藥物的生產(chǎn)效率和質(zhì)量。圖表1AI技術(shù)在藥品全周期中的主要應(yīng)用AIDD主要優(yōu)化環(huán)節(jié)智能智能化管理臨床質(zhì)量保證和控制受試者篩選藥物安全生產(chǎn)工藝智能注冊臨床試驗上市后臨床開發(fā)毒性預(yù)測劑型開發(fā)生物藥物藥物蛋白相互靶蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測晶型理化性質(zhì)藥物靶點蛋白發(fā)現(xiàn)臨床前研發(fā)藥物發(fā)現(xiàn)隨著AI技術(shù)的發(fā)展，AI技術(shù)基本實現(xiàn)了藥物研發(fā)與市場化全流程的覆蓋，特別是在藥物發(fā)現(xiàn)和臨床前階段取得了顯著進展。藥物發(fā)現(xiàn)和臨床前研發(fā)階段是AIDD的主要優(yōu)化環(huán)節(jié)，也是AI制藥企業(yè)主要的研發(fā)及商業(yè)化方向。利用AI技術(shù)，企業(yè)能夠在藥物發(fā)現(xiàn)和臨床前研發(fā)階段，節(jié)約大量濕試驗成本與時間成本，并實現(xiàn)高通量篩選，助力更多新靶點的發(fā)現(xiàn)與“老藥新用”的適應(yīng)癥拓展。未來AI技術(shù)將持續(xù)發(fā)展，相信能夠在藥品臨床開發(fā)、上市后生產(chǎn)與商業(yè)化等方面更進一步。10AI制藥行業(yè)發(fā)展歷史圖表1AIDD行業(yè)發(fā)展歷程[1]7,000

全球制藥相關(guān)論文發(fā)表數(shù)量 中國制藥相關(guān)論文發(fā)表數(shù)量 1981-2012：CADD輔助藥物研發(fā) 高速發(fā)展 6,5006,0005,5005,0004,500

2022年AlphaFold能夠測所有已分類蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)人工智能概念首次提出（1956年2022年AlphaFold能夠測所有已分類蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)2012年第一家AI2012年第一家AI用于藥物研發(fā)商業(yè)化公司成立2000年CADD軟件已成為藥企必不可少工具2021年全球第一種完全由AI設(shè)計和研制藥物進入臨床2023年2023年“AllIn”人據(jù)科學(xué)2006年深度學(xué)習(xí)概念提出，AI2006年深度學(xué)習(xí)概念提出，AI升1981年CADD正式面世1996年第一款基于SBDD物上市2,5002,0001,5001,00050001980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018 2020 2022 2024縱觀AIDD行業(yè)的發(fā)展，主要分為3個時期：1956年~1981年的技術(shù)積累期，該時期是相關(guān)概念的早期構(gòu)想階段，但由于技術(shù)限制未能成功實施；1981年~2012年計算機輔助藥物設(shè)計（CADD）研發(fā)時期，CADD的虛擬篩選，可用于尋找有希望成藥的苗頭化合物進行藥物開發(fā)，但CADD是藥物發(fā)現(xiàn)過程的支持部門，而不是核心部門。CADD僅縮短藥物發(fā)現(xiàn)時間，受限于工藝優(yōu)化、臨床、注冊等環(huán)節(jié)，新藥數(shù)量并未出現(xiàn)激增。圖表2FDACDER批準新藥數(shù)量統(tǒng)計NDA BLA 總計108642019841986198819901992199419961998200020022004200620082010201220142016201820202022[1]數(shù)據(jù)來源自WebofScienceScienceCitationIndexExpanded數(shù)據(jù)庫2012年~至今的AIDD高速發(fā)展期，該時期迎來的AI技術(shù)的“井噴式”發(fā)展，AIDD相關(guān)論文數(shù)量迎來“指數(shù)級”增長，相關(guān)技術(shù)棧逐步豐富完善。在藥物發(fā)現(xiàn)及臨床前研究階段，基于從前的CADD技術(shù)，結(jié)合人工智能、機器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)等技術(shù)，可以處理大量的生物數(shù)據(jù)，從而在藥物開發(fā)全過程中減少時間和成本。圖表1AIDD有效減少藥物發(fā)現(xiàn)及臨床前研究時間[1][2][3]項目開至專獲批 專利獲至臨階段藥物發(fā)現(xiàn)到臨床實驗制藥行業(yè)平均研發(fā)時長藥物發(fā)現(xiàn)到臨床實驗制藥行業(yè)平均研發(fā)時長[2]0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5AIDD企業(yè)已進入臨床階段的藥物研發(fā)至臨床階段所需時間（年）同時，區(qū)別于CADD研發(fā)時期主要聚焦于藥物發(fā)現(xiàn)階段，AI技術(shù)逐步應(yīng)用于藥物開發(fā)全流程。如：臨床前研究中的劑型開發(fā)、工藝優(yōu)化等；臨床研究階段的受試者篩選及結(jié)果預(yù)測；藥物生產(chǎn)過程中的智能化生產(chǎn)管理、生產(chǎn)工藝優(yōu)化。AIDD行業(yè)相對起步較晚，但管線數(shù)量逐年增加，頭部AI藥企臨床前研究管線中藥物數(shù)量已接近傳統(tǒng)頭部藥企的50%，并已經(jīng)有多款藥物進入臨床階段。23JayatungaMKP,XieW,RuderL,SchulzeU,MeierC.AIinsmall-moleculedrugdiscovery:acomingwave?.NatRevDrugDiscov.2022;21(3):175-176.PaulSM,MytelkaDS,DunwiddieCT,etal.HowtoimproveR&Dproductivity:thepharmaceuticalindustry'sgrandchallenge.NatRevDrugDiscov.2010;9(3):203-214根據(jù)公開資料整理AI制藥行業(yè)配套政策AIDD行業(yè)，是在近年才開始嶄露頭角的新興領(lǐng)域，相比傳統(tǒng)制藥行業(yè)，它起步較晚。這主要是因為AI技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用在醫(yī)藥領(lǐng)域的探索相對較新。然而，隨著人工智能技術(shù)的迅猛發(fā)展和在醫(yī)療領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，AIDD行業(yè)正逐漸嶄露出巨大的潛力。盡管AIDD行業(yè)發(fā)展迅速，但相關(guān)的配套政策相對較少。由于AI技術(shù)的復(fù)雜性和涉及的倫理、法律等問題，政府和監(jiān)管機構(gòu)需要時間來理解和評估其潛在影響，以制定相應(yīng)的政策和法規(guī)。美國、歐洲等國家及地區(qū)，行業(yè)起步較早，經(jīng)過多年的發(fā)展及規(guī)劃初版的監(jiān)管政策于近年才推出。圖表1國外AIDD行業(yè)相關(guān)監(jiān)管政策（含草案）匯總時間部門政策名稱AIDD相關(guān)政策內(nèi)容2023年5月美國FDA《UsingArtificialIntelligenceMachineLearningintheDevelopmentofDrugBiologicalProducts》-討論文件涵蓋AI和ML的當前和潛在用途，包括藥物發(fā)現(xiàn)、臨床和非臨床研究、上市后安全性監(jiān)測和高級藥品上市。2023年7月歐洲EMA《ReflectionpaperontheuseofArtificialIntelligence(AI)inthemedicinalproductlifecycle草案概述在整個藥品生命周期和基于風(fēng)險的背景下使用AI/ML開發(fā)與生產(chǎn)藥物的考量，并針對AI/ML何時可以安全有效地開發(fā)、監(jiān)管藥物以及藥物上市后使用等方面提供了建議。目前，國內(nèi)AIDD行業(yè)相關(guān)政策起始于“十四五”時期，主要以政府宏觀政策為主，相應(yīng)的執(zhí)行發(fā)展政策及監(jiān)管政策，還需要隨著國內(nèi)行業(yè)逐步深入發(fā)展而進行細化、完善。圖表2國內(nèi)AIDD行業(yè)相關(guān)宏觀政策（含草案）匯總時間政策名稱AIDD相關(guān)政策內(nèi)容2022年1月《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》2022年5月《“十四五”生物經(jīng)濟發(fā)展規(guī)劃》信息技術(shù)支撐新藥研制。利用云計算、大數(shù)據(jù)、人工智能等信息技術(shù)，對治療適應(yīng)癥與新靶點驗證、臨床前與臨床試驗、產(chǎn)品設(shè)計優(yōu)化與產(chǎn)業(yè)化等新藥研制過程進行全程監(jiān)管，實現(xiàn)藥物產(chǎn)業(yè)的精準化研制與規(guī)?；l(fā)展。提升制藥裝備的自動化、數(shù)字化和智能化水平，發(fā)展基于人工智能的藥物結(jié)晶、超臨界萃取和色譜分離、固體制劑生產(chǎn)在線檢測、連續(xù)培養(yǎng)生物反應(yīng)器、蛋白質(zhì)大規(guī)模純化、冷鏈儲存運輸?shù)刃畔⒒扑幯b備。2022年7月水平見》各省都緊跟國家政策的方向，因地制宜出臺了各地的特色政策。以AIDD行業(yè)產(chǎn)業(yè)布局最密集的上海為例：圖表1上海市部分AIDD行業(yè)產(chǎn)業(yè)政策時間政策名稱AIDD相關(guān)政策內(nèi)容2023年5月《上海市計算生物學(xué)創(chuàng)新發(fā)展行動計劃（2023—2025年）》設(shè)計平臺，發(fā)展2023年7月《上海市生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)數(shù)字化轉(zhuǎn)型實施方案（2023—2025年）》瞄準研發(fā)、生產(chǎn)、流通、管理等產(chǎn)業(yè)重點環(huán)節(jié)，深化數(shù)字賦能。到2025年，推動5個以上人工智能輔助研發(fā)藥物進入臨床，實現(xiàn)30個以上高端智能醫(yī)療器械產(chǎn)品獲批上市。深化人工智能技術(shù)賦能醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)；提升生物醫(yī)藥研發(fā)生產(chǎn)自動化智能化水平?AI制藥行業(yè)投融資現(xiàn)狀近年來，AIDD行業(yè)曾短暫成為投資的熱點，其中2021年行業(yè)融資金額達歷史高點，超過290億美元。2022年以來，受資本環(huán)境影響，行業(yè)投資“熱潮”已經(jīng)有所退卻，回落至相對穩(wěn)定水平，預(yù)計融資金額將處于下行水平。AIDD資金回報周期長，全球投資者偏好選擇成長期（69.4%）和初創(chuàng)期（19.2%）企業(yè)，中國投資者選擇初創(chuàng)期、成長期、成熟期比例分別為33.1%，42.6%，23.9%[1]。2全球AI制藥行業(yè)融資額（億美元）220181220181119111132674360637716250200150100500

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140120100806040200

中國AI制藥融資事件數(shù)中國AI制藥行業(yè)融資額（億人民幣）127.2127.2105.290.757.843.049.023.029.049.431.016.29.02018 2019 2020 2021 2022 2023H1圖表3AIDD行業(yè)投資策略分布

2018 2019 2020 2021 2022

2023H1 其他 0.4%0.4%成熟期23.9%初創(chuàng)期33.1%中國融資42.6%成長期5.5%5.5%5.9%初創(chuàng)期19.2%全球融資輪次分布69.4%成長期[1]整理自藥融咨詢，數(shù)據(jù)來源自藥融云投融資數(shù)據(jù)庫AI+藥物發(fā)現(xiàn)AI+藥物發(fā)現(xiàn)1502第二章?AI助力藥物發(fā)現(xiàn)階段概覽藥物靶點發(fā)現(xiàn)與驗證AI輔助藥物分子設(shè)計、優(yōu)化藥物靶點發(fā)現(xiàn)與驗證AI輔助藥物分子設(shè)計、優(yōu)化化合物篩選?AI助力藥物靶點發(fā)現(xiàn)與驗證隨著微陣列、RNA-seq和高通量測序（HTS）技術(shù)的發(fā)展，高校、研究機構(gòu)及企業(yè)實驗室產(chǎn)生大量的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，當代藥物發(fā)現(xiàn)也因此進入了生物大數(shù)據(jù)時代。隨著生物大數(shù)據(jù)分析，藥物發(fā)現(xiàn)研究的重點逐漸轉(zhuǎn)向靶向藥物發(fā)現(xiàn)，即以“基因-藥物-疾病”為中心，通過AI技術(shù)分析與疾病高度相關(guān)的靶點，發(fā)現(xiàn)酶、蛋白質(zhì)或其他基因產(chǎn)物，以及針對該靶點的小分子。藥物靶點發(fā)現(xiàn)策略包括實驗方法、多組學(xué)分析方法和AI計算方法。實驗方法受限于通量和成本，而基于AI技術(shù)的多組學(xué)分析方法和AI計算方法能夠高效、有效地發(fā)掘具有潛力成為藥物靶點的分子。多組學(xué)分析方法整合生物學(xué)數(shù)據(jù)，揭示疾病關(guān)鍵靶點，而AI計算方法利用機器學(xué)習(xí)和數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)篩選化合物庫，加速藥物靶點發(fā)現(xiàn)。這些方法在藥物研究和開發(fā)中具有重要作用，并在未來發(fā)展中將變得更加關(guān)鍵。圖表2AI技術(shù)通過三方面助力藥物發(fā)現(xiàn)階段研發(fā)[1]技術(shù)應(yīng)用技術(shù)輔助圖表1AI技術(shù)驅(qū)動藥物靶點發(fā)現(xiàn)與驗證工作流程[1]最新技術(shù)舉例利用多組學(xué)數(shù)據(jù)訓(xùn)練機器學(xué)習(xí)/深度學(xué)習(xí)模型進行靶點發(fā)現(xiàn)：近年來，基于機器學(xué)習(xí)的算法，特別是深度學(xué)習(xí)方法，在制藥領(lǐng)域取得了顯著成果并引起了廣泛關(guān)注。深度學(xué)習(xí)，也被稱為深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，由多個隱藏層節(jié)點組成，通過級聯(lián)方式逐步進行數(shù)據(jù)處理和特征提取。與傳統(tǒng)的機器學(xué)習(xí)方法相比，近期更加先進的基于深度學(xué)習(xí)的架構(gòu)，如生成對抗網(wǎng)絡(luò)（GANs）、循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和遷移學(xué)習(xí)技術(shù)，在制藥方面廣泛應(yīng)用，例如新型小分子設(shè)計、衰老研究以及基于轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)的藥物藥理預(yù)測。此外，利用公開可用的多組學(xué)數(shù)據(jù)和文本挖掘，深度學(xué)習(xí)還在未滿足臨床需求的疾病方面發(fā)揮著重要作用。時間研究機構(gòu)/公司相關(guān)論文相關(guān)工作及發(fā)現(xiàn)2018年AgeXTherapeuticsUseofdeepneuralnetworkensemblestoidentifyembryonic-fetaltransitionmarkers:repressionofCOX7A1inembryonicandcancercells利用>12,000個胚胎和成年細胞的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)訓(xùn)練了一個深度學(xué)習(xí)集成模型；發(fā)現(xiàn)控制胚胎轉(zhuǎn)變的新靶點COX7A1。2020年利物浦大學(xué)/肯特大學(xué)Usingdeeplearningtoassociatehumangeneswithage-relateddiseases2020年云深智藥GCN-MF:Disease-GeneAssociationIdentificationByGraphConvolutionalNetworksandMatrixFactorization提出了一種新的疾病-基因關(guān)聯(lián)任務(wù)的框架，將圖卷積網(wǎng)絡(luò)（GCN）和矩陣分解相結(jié)合，命名為GCN-MF。借助其幫助，研究者可以捕捉非線性交互并利用測量的相似性。時間研究機構(gòu)/公司相關(guān)論文相關(guān)工作及發(fā)現(xiàn)2021年時間研究機構(gòu)/公司相關(guān)論文相關(guān)工作及發(fā)現(xiàn)2021年冰洲石生物Molecularmodelingwithmachine-learneduniversalpotentialfunctions2021年華盛頓大學(xué)DavidBaker團隊Accuratepredictionofproteinstructuresandinteractionsusingathree-trackneuralnetwork報道了新蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測工具RoseTTAFold，其采用了注意力機制使整個DL能夠同時學(xué)習(xí)到蛋白一級/二級/三級結(jié)構(gòu)不同維度的信息，預(yù)測準確率與AlphaFold2不相上下。2022年DeepMindAlphaFoldProteinStructureDatabase:Massivelyexpandingthestructuralcoverageofprotein-sequencespacewithhigh-accuracymodels真正解決了蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)預(yù)測的算法困境，大幅度降低了藥物新靶點發(fā)現(xiàn)的難度，對于生命科學(xué)研究具有革命性的潛在意義。2022年百圖生科Helixfold-Single:Msa-FreeProteinStructurePredictionByUsingProteinLanguageModelAsAnAlternative提出將大規(guī)模蛋白質(zhì)語言模型（PLM與AlphaFold2優(yōu)越的幾何學(xué)習(xí)能力相結(jié)合，并開發(fā)了新的蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測模型HelixFold-Single）大語言模型通過文獻挖掘發(fā)現(xiàn)治療發(fā)現(xiàn)基于大型語言模型的聊天功能，如微軟的BioGPT和InsilicoMedicineiv的ChatPandaGPT，通過對從數(shù)百萬論文中提取的大量文本數(shù)據(jù)進行預(yù)訓(xùn)練，可以將疾病、基因和生物過程聯(lián)系起來，從而快速識別疾病發(fā)生和進展的生物學(xué)機制，并發(fā)現(xiàn)潛在的藥物靶點和生物標志物。時間研究機構(gòu)/公司相關(guān)論文/成果相關(guān)工作及發(fā)現(xiàn)2023年微軟BioGPT:GenerativePre-trainedTransformerforBiomedicalTextGenerationandMiningBioGPT：針對特定領(lǐng)域的生成性Transformer語言模型，在大規(guī)模生物醫(yī)學(xué)文獻上進行了預(yù)訓(xùn)練。文章在六個生物醫(yī)學(xué)自然語言處理任務(wù)上評估了BioGPT，并證明BioGPT在生物醫(yī)學(xué)文獻上的優(yōu)勢2023年英矽智能ChatPandaGPTInsilicoMedicine將ChatGPT引入其靶點發(fā)現(xiàn)平臺PandaOmic2023年麻省理工學(xué)院Contrastivelearninginproteinlanguagespacepredictsinteractionsbetweendrugsandproteintargets算法ConPLex使用生成的合成數(shù)據(jù)進行靶點識別“合成數(shù)據(jù)”是指通過人工生成的數(shù)據(jù)，它可以模擬真實世界中的模式和特征。借助人工智能算法，能夠創(chuàng)建合成數(shù)據(jù)，以模擬各種生物數(shù)據(jù)，從而幫助研究人員探索和分析新藥物的可能。這種方法在實驗數(shù)據(jù)稀缺或難以獲得的治療領(lǐng)域尤其有價值。舉例來說，在罕見疾病或患者數(shù)據(jù)有限的情況下，人工智能可以基于現(xiàn)有的知識和模式生成合成數(shù)據(jù)。然后，我們可以利用這些合成數(shù)據(jù)來訓(xùn)練人工智能模型，并識別可能被忽視的潛在治療靶點。時間研究機構(gòu)/公司相關(guān)論文/成果相關(guān)工作及發(fā)現(xiàn)2020年英矽智能MolecularGenerationforDesiredTranscriptomeChangesWithAdversarialAutoencoders提出的模型可以產(chǎn)生新的分子結(jié)構(gòu)，可以誘導(dǎo)給定的基因表達變化或在給定分子結(jié)構(gòu)孵育后預(yù)測基因表達差異2022年劍橋大學(xué)Adversarialgenerationofgeneexpressiondata計算生物學(xué)大模型用于靶點發(fā)現(xiàn)時間研究機構(gòu)/公司相關(guān)論文/成果相關(guān)工作及發(fā)現(xiàn)2023年格拉德斯通研究所Transferlearningenablespredictionsinnetworkbiology基于遷移學(xué)習(xí)的Transformer模型開發(fā)了一個理解基因相互作用的基礎(chǔ)模型?國內(nèi)企業(yè)布局AI靶點發(fā)現(xiàn)需要大量的生物數(shù)據(jù)來訓(xùn)練模型，并需要專業(yè)人員對數(shù)據(jù)進行清洗、預(yù)處理，去除冗余和錯誤數(shù)據(jù)，并對數(shù)據(jù)進行標準化和格式化。對于AIDD初創(chuàng)企業(yè)而言，與大型制藥企業(yè)相比，他們面臨著生物實驗場景數(shù)據(jù)嚴重不足的挑戰(zhàn)。在短時間內(nèi)難以積累足夠的數(shù)據(jù)量。因此，AI靶點發(fā)現(xiàn)技術(shù)在初創(chuàng)企業(yè)中具有一定的門檻。國內(nèi)能夠進行靶點發(fā)現(xiàn)的AIDD企業(yè)約32家[1],主要分布在北京、上海、深圳等地區(qū)，具體企業(yè)名稱及布局技術(shù)領(lǐng)域如下表所示。值得注意的是，AI靶點發(fā)現(xiàn)技術(shù)具有一定的局限性，靶點發(fā)現(xiàn)的企業(yè)并非完全利用AI技術(shù)：例如，水木未來能夠利用冷凍電鏡技術(shù)解析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進而完成靶點的發(fā)現(xiàn)；藥物牧場利用IDInvivo+轉(zhuǎn)座子靶點發(fā)現(xiàn)平臺，結(jié)合Medchem5人工智能藥物化學(xué)平臺在藥物靶點發(fā)現(xiàn)上進行開拓。能夠進行靶點發(fā)現(xiàn)的AIDD企業(yè)主要分為3類：AIDDBiotech企業(yè)、具備AI技術(shù)的CRO企業(yè)、AIDD技術(shù)平臺企業(yè)。圖表1國內(nèi)主要布局AI藥物靶點發(fā)現(xiàn)與驗證初創(chuàng)企業(yè)匯總[1]公司名稱公司位置主要技術(shù)領(lǐng)域企業(yè)類型企業(yè)技術(shù)/投資背景水木未來北京冷凍電鏡CRO高校/研究所背景英飛智藥北京小分子藥物Biotech/CRO高校/研究所背景百奧智匯北京單細胞測序CRO高校/研究所背景哲源科技北京生命科學(xué)Biotech/CRO高校/研究所背景星亢原生物北京大分子藥物Biotech/CRO名校博士創(chuàng)業(yè)項目百圖生科北京算法開發(fā)技術(shù)平臺互聯(lián)網(wǎng)巨頭項目普瑞基準北京多組學(xué)研發(fā)CRO創(chuàng)投基金孵化角井生物北京大分子藥物Biotech資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)智睿醫(yī)藥廣州小分子藥物CRO資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)西湖歐米杭州蛋白質(zhì)組CRO高校/研究所背景西湖云谷智藥杭州基因編輯Biotech高校/研究所背景高維醫(yī)藥杭州藥物發(fā)現(xiàn)Biotech高校/研究所背景呈元科技杭州合成肽新藥研發(fā)Biotech創(chuàng)投基金孵化紅云生物南京小分子藥物Biotech高校/研究所背景燧坤智能南京小分子藥物Biotech/CRO高校/研究所背景勁風(fēng)生物青島TILs療法Biotech高校/研究所背景冰洲石生物上海小分子藥物Biotech名校博士創(chuàng)業(yè)項目藥物牧場上海小分子藥物Biotech/CRO資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)愛信智耀上海藥物研發(fā)Biotech資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)湃隆生物上海小分子藥物Biotech/CRO創(chuàng)投基金孵化[1]公開資料整理公司名稱公司位置主要技術(shù)領(lǐng)域企業(yè)類型企業(yè)類型科鎂聯(lián)上海寡核苷酸藥物Biotech創(chuàng)投基金孵化煥一生物上海免疫學(xué)CRO跨界創(chuàng)業(yè)項目新合生物深圳RNA藥物Biotech/CRO名校博士創(chuàng)業(yè)項目未知君深圳腸道微生物藥物Biotech名校博士創(chuàng)業(yè)項目溪礫科技深圳靶向RNA小分子Biotech創(chuàng)投基金孵化華為云EIHealth深圳算法開發(fā)技術(shù)平臺互聯(lián)網(wǎng)巨頭項目云深智藥深圳算法開發(fā)技術(shù)平臺互聯(lián)網(wǎng)巨頭項目科輝智藥深圳小分子藥物Biotech創(chuàng)投基金孵化予路乾行蘇州分子模擬CRO資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)科因生物蘇州小分子藥物Biotech創(chuàng)投基金孵化睿健醫(yī)藥武漢誘導(dǎo)多能干細胞Biotech資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)國內(nèi)代表企業(yè)英矽智能英矽智能是一家由生成式人工智能驅(qū)動的臨床階段藥物研發(fā)公司，通過下一代人工智能系統(tǒng)連接生物學(xué)、化學(xué)和臨床試驗分析，利用深度生成模型、強化學(xué)習(xí)、轉(zhuǎn)換模型等現(xiàn)代機器學(xué)習(xí)技術(shù)，構(gòu)建強大且高效的人工智能藥物研發(fā)平臺，識別全新靶點并生成具有特定屬性分子結(jié)構(gòu)的候選藥物。英矽智能聚焦癌癥、纖維化、免疫、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、衰老相關(guān)疾病等未被滿足醫(yī)療需求領(lǐng)域，推進并加速創(chuàng)新藥物研發(fā)。英矽智能AI靶點發(fā)現(xiàn)技術(shù)全球領(lǐng)先，具有大量應(yīng)用實例。自主研發(fā)人工智能生物靶點發(fā)現(xiàn)平臺PandaOmics?，公司利用該平臺確定了許多此前從未報道過的肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）潛在治療靶點[1]。藥物牧場藥物牧場成立于2015年，主要利用遺傳學(xué)和人工智能技術(shù)開發(fā)針對乙肝、腫瘤和自身免疫疾病的創(chuàng)新療法。利用IDInvivo+轉(zhuǎn)座子靶點發(fā)現(xiàn)平臺，結(jié)合Medchem5人工智能藥物化學(xué)平臺在藥物靶點開拓的“卡脖子”領(lǐng)域攻關(guān)突破。前者基于轉(zhuǎn)座子進行基因篩選，在具有完整免疫系統(tǒng)的活體動物中直接發(fā)現(xiàn)新藥物靶點；后者利用深度學(xué)習(xí)技術(shù)進行藥物分子的設(shè)計。藥物牧場已經(jīng)發(fā)現(xiàn)20余個創(chuàng)新靶點；結(jié)合專有的人工智能（AI）藥物發(fā)現(xiàn)平臺，公司原創(chuàng)新藥DF-006已經(jīng)進入I期國際多中心臨床。百圖生科百圖生科是中國首家生物計算技術(shù)驅(qū)動的生命科學(xué)平臺公司，致力于用高性能生物計算和多組學(xué)數(shù)據(jù)技術(shù)加速創(chuàng)新藥物和早篩早診等精準生命科學(xué)產(chǎn)品的研發(fā)。業(yè)務(wù)將分為兩大階段，第一階段利用前沿AI技術(shù)構(gòu)建完整的生物計算平臺，并與提供新的數(shù)據(jù)軸和新的數(shù)據(jù)分析、藥物設(shè)計工具的初創(chuàng)企業(yè)與研究機構(gòu)攜手，構(gòu)建生物計算生態(tài)，為生命科學(xué)企業(yè)和科研用戶提供豐富的工具能力和完整的解決方案。第二階段，將深度參與或主導(dǎo)發(fā)起新型精準藥物和精準診斷產(chǎn)品的研發(fā)，攜手合作伙伴，研發(fā)生命科學(xué)產(chǎn)品。百圖生物成果入選美國癌癥研究協(xié)會（AACR）2023年會，研究內(nèi)容覆蓋全新抗體設(shè)計的蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測模型、靶點發(fā)現(xiàn)[2]，以及高通量自動化蛋白表達/表征平臺的構(gòu)建。予路乾行予路乾行是一家以人工智能、量子力學(xué)及分子模擬算法為核心技術(shù)，通過模擬運算賦能新藥研發(fā)的交叉學(xué)科技術(shù)驅(qū)動型生物醫(yī)藥公司。公司結(jié)合自主創(chuàng)新的AI技術(shù)，結(jié)合高精度分子動力學(xué)模擬核心算法，建立了國際領(lǐng)先的新一代人工智能藥物研發(fā)平臺。該AI研發(fā)平臺主要針對未解析靶點與高柔性靶點進行高精度結(jié)構(gòu)解析及生理動態(tài)過程還原模擬，從而實現(xiàn)難成藥靶點的新藥研發(fā)。IdentificationofTherapeuticTargetsforAmyotrophicLateralSclerosisUsingPandaOmics–AnAI-EnabledBiologicalTargetDiscoveryPlatformIdentificationofMolecularTargets2/NewNonclinicalModelsforTargetsAI驅(qū)動藥物分子設(shè)計、優(yōu)化藥物設(shè)計的目標是開發(fā)出具有特定性質(zhì)、符合特定標準的藥物，包括療效、安全性、合理的化學(xué)和生物特性以及結(jié)構(gòu)的新穎性。近年來，利用深度生成模型和強化學(xué)習(xí)算法進行新藥設(shè)計被認為是一種有效的藥物發(fā)現(xiàn)方法。這種方法能夠繞過傳統(tǒng)基于經(jīng)驗的藥物設(shè)計模式的限制，讓計算機通過自主學(xué)習(xí)藥物靶點和分子特征，以更快的速度和更低的成本生成符合特定要求的化合物。這種新方法為藥物設(shè)計領(lǐng)域帶來了更多的創(chuàng)新和可能性。最新技術(shù)舉例生成模型在藥物設(shè)計領(lǐng)域應(yīng)用AI生成模型在全新藥物設(shè)計領(lǐng)域具有巨大的優(yōu)勢，因為它們在生成分子時不需要先驗的化學(xué)知識。這些模型可以在更廣闊的未知化學(xué)空間中進行搜索，超越現(xiàn)有分子結(jié)構(gòu)的限制，自動設(shè)計新的分子結(jié)構(gòu)。在新藥設(shè)計中，廣泛使用的深度生成模型包括基于循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（RNN）的生成模型、變分自編碼器（VAE）和生成對抗網(wǎng)絡(luò)（GAN）等。利用生成模型設(shè)計分子的過程具有高度的隨機性，生成的分子在結(jié)構(gòu)上呈現(xiàn)千變?nèi)f化，質(zhì)量也參差不齊。強化學(xué)習(xí)可以通過微調(diào)模型參數(shù)進行有針對性的優(yōu)化，使生成的分子具備特定的藥物分子特性。這種結(jié)合生成模型和強化學(xué)習(xí)的方法為全新藥物設(shè)計提供了新的途徑和可能性。圖表1主要AI生成模型框架示意[1][1]Zeng,Xiangxiang,etal."Deepgenerativemoleculardesignreshapesdrugdiscovery."CellReportsMedicine(2022).簡單生成模型：基于循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（RNN）基于RNN的生成模型可以生成具有全新結(jié)構(gòu)的化合物，同時保持與樣本化合物具有相似的生化特性。訓(xùn)練過程首先利用大型化學(xué)數(shù)據(jù)庫對RNN模型進行訓(xùn)練，使其學(xué)習(xí)如何生成正確的化學(xué)結(jié)構(gòu)。然后使用強化學(xué)習(xí)算法對RNN參數(shù)進行微調(diào)，使模型能夠?qū)⑸傻幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)映射到指定的化學(xué)空間。強化學(xué)習(xí)使基于RNN的生成模型能夠生成具有良好藥理特性的新分子，并確保生成分子的結(jié)構(gòu)多樣性。時間研究機構(gòu)/公司相關(guān)論文/成果相關(guān)工作及發(fā)現(xiàn)2017年阿斯利康Molecularde-novodesignthroughdeepreinforcementlearning開發(fā)了一種基于序列的新藥設(shè)計方法REINVENT。研究者從ChEMBL數(shù)據(jù)庫中收集了150萬個符合特定要求的分子，并使用這些分子的SMILES來訓(xùn)練RNN模型，以學(xué)習(xí)活性分子的特征并生成新分子。（RNN）基于RNN的生成模型藥物在先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方面發(fā)揮著作用。研究者提出了一種名為“Scaffold-constrainedmoleculargeneration(SAMOA)”的新分子生成算法，用于解決先導(dǎo)化合物優(yōu)化問題中的支架約束問題：使用RNN生成模型生成新分子的SMILES序列，然后使用精細采樣程序?qū)崿F(xiàn)支架約束并生成分子。此外，還應(yīng)用了一種基于策略的強化學(xué)習(xí)算法來探索相關(guān)的化學(xué)空間，并生成與預(yù)期相匹配的新分子。時間研究機構(gòu)/公司相關(guān)論文/成果相關(guān)工作及發(fā)現(xiàn)2019年阿斯利康DeepReinforcementLearningforMultiparameterOptimizationindenovoDrugDesign研究者開發(fā)了DeepFMPO框架，能夠從RNN的生成模型在圖表1RNN分子生成模型主要工作流程[1]?進階AI生成模型：基于變分自動編碼器（VAE）的生成模型VAE已成為復(fù)雜數(shù)據(jù)分布的無監(jiān)督學(xué)習(xí)最流行的方法之一。VAE模型能夠完成小分子的全新設(shè)計和肽序列的生成。VAE有許多不同的變體，但其核心架構(gòu)始終不變（如下圖所示）。VAE的變體主要可以分為SMILES-VAE、Graph-VAE和3Dgrid-VAE三種類型。SMILES-VAE是應(yīng)用最為廣泛，因為其容易實現(xiàn)，例如英矽智能構(gòu)建的GENTRL算法。盡管GENTRL生成的分子順利通過實驗驗證，但仍難以保證生成100%驗證的SMILES。Graph-VAE和3Dgrid-VAE能夠解決這些問題，由于3D結(jié)構(gòu)訓(xùn)練數(shù)據(jù)有限，目前商業(yè)化應(yīng)用較少。3D技術(shù)將對未來的AIDD項目具有巨大價值。圖表1VAE模型的核心架構(gòu)[1-2][1]Zeng,Xiangxiang,etal."Deepgenerativemoleculardesignreshapesdrugdiscovery."CellReportsMedicine(2022).時間研究機構(gòu)/公司相關(guān)論文/成果相關(guān)工作及發(fā)現(xiàn)2019年英矽智能藥明康德DeepReinforcementLearningforMultiparameterOptimizationindenovoDrugDesign開發(fā)了一種深度生成模型--生成式張量強化學(xué)習(xí)（GENTRL），用于全新小分子設(shè)計。GENTRL可優(yōu)化合成可行性、新穎性和生物活性。利用該模型在21天內(nèi)發(fā)現(xiàn)了4種DDR1抑制劑。抑制劑在體內(nèi)/體外實驗均得到驗證。2020年麻省理工學(xué)院HierarchicalGenerationofMolecularGraphsusingStructuralMotifs報道了Graph-VAE相關(guān)工作，提出了JT-VAE，100%解決了部分SMILES-VAE算法的局限性。2020年麻省理工學(xué)院Multi-ObjectiveMoleculeGenerationusingInterpretableSubstructuresRationaleRL如GSK3βJNK3）、藥物2021年云深智藥ANovelScalarizedScaffoldHoppingAlgorithmwithGraph-BasedVariationalAutoencoderforDiscoveryofJAK1Inhibitors開發(fā)了一種基于圖的變異自動編碼器與高斯混雜隱藏空間（Graph-GMVAE），可以選擇性地從給定的參考化合物中準確生成分子。利用Graph-GMVAE研究者生成了更強效的JAK1抑制劑，并在生化實驗中得到驗證。2023年華為復(fù)旦大學(xué)Q-Drug:aFrameworktobringDrugDesignintoQuantumSpaceusingDeepLearning提出了一種名為Q-Drug（藥物的量子啟發(fā)優(yōu)化算法）的分子優(yōu)化框架，該框架利用量子啟發(fā)算法來優(yōu)化離散二元域變量上的分子?進階AI生成模型：基于通用對抗性網(wǎng)絡(luò)（GAN）的生成模型GAN主要由生成器和鑒別器組成，它們相互博弈，互相對抗，通過對抗生成高質(zhì)量的數(shù)據(jù)。GAN能夠生成與真實數(shù)據(jù)分布相似的新樣本，并能夠使用網(wǎng)絡(luò)來辨別網(wǎng)絡(luò)，刪除不需要的內(nèi)容。在AIDD領(lǐng)域，GAN通常與特征學(xué)習(xí)和強化學(xué)習(xí)等技術(shù)相結(jié)合，在蛋白質(zhì)功能預(yù)測、小分子生成等方面發(fā)揮了重要作用。基于GAN已經(jīng)構(gòu)建多種分子生成模型，如Mol-CycleGAN、ORGANIC、RANC。時間研究機構(gòu)/公司相關(guān)論文/成果相關(guān)工作及發(fā)現(xiàn)2017年哈佛大學(xué)Optimizingdistributionsovermolecularspace.AnObjective-ReinforcedGenerativeAdversarialNetworkforInverse-designChemistry(ORGANIC)ORGANIC是著名的分子生成模型，已成為其他模型的比較基準模型。它結(jié)合了GAN模型和強化學(xué)習(xí)算法，可以生成新穎有效的分子。2018年英矽智能莫斯科物理技術(shù)學(xué)院ReinforcedAdversarialNeuralComputerfordeNovoMolecularDesign基于生成對抗網(wǎng)絡(luò)（GAN）范式和強化學(xué)習(xí)（RL），研究者RANC經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（DNN）架構(gòu)，用于新型小分子有機結(jié)構(gòu)的從頭設(shè)計。2020年ArdigenMol-CycleGAN:Agenerativemodelformolecularoptimization研究者開發(fā)了Mol-CycleGAN模型，它能生成與原始化合物結(jié)構(gòu)相似度高的優(yōu)化化合物。在給定一個分子的情況下，Mol-CycleGAN模型會能夠生成結(jié)構(gòu)相似的分子，并對所考慮的屬性值進行優(yōu)化。生成模型：基于對抗性自動編碼器（AAE）的生成模型設(shè)計藥物分子時間研究機構(gòu)/公司相關(guān)論文/成果相關(guān)工作及發(fā)現(xiàn)時間研究機構(gòu)/公司相關(guān)論文/成果相關(guān)工作及發(fā)現(xiàn)2017年英矽智能Mail.RuThecornucopiaofmeaningfulleads:Applyingdeepadversarialautoencodersfornewmoleculedevelopmentinoncology首次將AAE應(yīng)用于根據(jù)確定的參數(shù)生成新的分子指紋。AAE使用二進制指紋向NCI-60AAE用于篩選PubChem7200萬2020年英矽智能EntangledConditionalAdversarialAutoencoderfordeNovoDrugDiscoveryAAE模型，即條件生成使用多層的FNN作為判別模型，判斷采，基于強化學(xué)習(xí)（RL）的生成模型設(shè)計藥物分子強化學(xué)習(xí)（RL）通過智能體在與環(huán)境的交互過程中，不斷優(yōu)化人工智能模型，以最大限度地提高預(yù)期的累積回報。與有監(jiān)督學(xué)習(xí)和無監(jiān)督學(xué)習(xí)不同，RL可以在不受人類先驗知識和訓(xùn)練數(shù)據(jù)束縛的情況下達到驚人的表現(xiàn),例如最著名的應(yīng)用是AlphaGo。時間研究機構(gòu)/公司相關(guān)論文/成果相關(guān)工作及發(fā)現(xiàn)2017年阿斯利康MolecularDe-NovoDesignthroughDeepReinforcementLearning首次將RL應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域，使用強化學(xué)習(xí)算法對生成的分子進行評分，以微調(diào)RNN參數(shù)，從而生成對特定靶點具有活性的新化合物。這種方法已經(jīng)應(yīng)用于幾種不同的分子生成任務(wù)。2019年斯坦福大學(xué)GoogleOptimizationofMoleculesviaDeepReinforcementLearning利用化學(xué)知識與強化學(xué)習(xí)技術(shù)，提出用于分子優(yōu)化的框架）—MolDQN。MolDQN是第一次在分子生成中使用標準的強化學(xué)習(xí)框架。通過直接定義添加/缺失原子或化學(xué)鍵的分子修飾，MolDQN確保100%的化學(xué)有效性。2020年北卡羅來納大學(xué)Deepreinforcementlearningfordenovodrugdesign.（ReLeaSE）使新化學(xué)結(jié)構(gòu)的生成偏向具有所需物理和/或生物學(xué)特性的化學(xué)結(jié)構(gòu)。時間研究機構(gòu)/公司相關(guān)論文/成果相關(guān)工作及發(fā)現(xiàn)2022年星藥科技中山大學(xué)AcceleratedrationalPROTACdesignviadeeplearningandmolecularsimulations提出一種新穎的深度生成模型PROTAC-RL，能夠在低資源的化學(xué)環(huán)境下設(shè)計出合理的PROTAC，并且結(jié)合深度強化學(xué)習(xí)使得該模型最終能夠設(shè)計出具有良好藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)的PROTAC。在短短49天內(nèi)發(fā)現(xiàn)了具有高降解活性及高藥代性能的新型先導(dǎo)化合物并完成濕實驗驗證。2023年上海交通大學(xué)Denovodrugdesignbyiterativemultiobjectivedeepreinforcementlearningwithgraph-basedmolecularqualityassessmentQADDQADD生成與生物靶蛋白DRD2結(jié)合的新型分子也證明了該算法的有效性。?綜合多種技術(shù)的AI藥物分子小分子生成平臺技術(shù)成熟并成功在相關(guān)工作中應(yīng)用時間研究機構(gòu)/公司相關(guān)論文/成果相關(guān)工作及發(fā)現(xiàn)2017年以色列海法理工學(xué)院Prototype-BasedCompoundDiscoveryUsingDeepGenerativeModels提出了一種分子模板驅(qū)動的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)結(jié)合了VAE、CNN和RNN，可生成與模板分子性質(zhì)相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，同時具有結(jié)構(gòu)多樣性。研究者發(fā)現(xiàn)，生成的分子中有效分子的比例顯著提高。2020年英矽智能Chemistry42:AnAI-DrivenPlatformforMolecularDesignandOptimization推出用于從頭設(shè)計和優(yōu)化小分子的軟件平臺Chemistry42，將多種最先進的生成AI算法與藥物和計算化學(xué)方法連接起來，來生成具有優(yōu)化特性的新型分子結(jié)構(gòu)。2023年英矽智能DiscoveryofPotent,Selective,andOrallyBioavailableSmall-MoleculeInhibitorsofCDK8fortheTreatmentofCancer通過多模態(tài)生成式強化學(xué)習(xí)平臺Chemistry42基于結(jié)構(gòu)生成化學(xué)分子的藥物設(shè)計方法，成功發(fā)現(xiàn)一款有效的、具有選擇性的、口服CDK8抑制劑，有潛力用于癌癥的治療。? 技術(shù)應(yīng)用于大分子藥物分子設(shè)計目前，國內(nèi)外的AI藥企主要專注于技術(shù)相對成熟的小分子藥物研發(fā)，并且已經(jīng)有多款由AI設(shè)計或輔助優(yōu)化的小分子藥物進入臨床階段。然而，近年來，隨著新藥物形式的興起，布局抗體藥物、核酸藥物、多肽藥物、基因細胞治療藥物、合成生物學(xué)等領(lǐng)域的企業(yè)比例也在不斷增加。這些新藥物形式帶來了新的治療理念和手段，為疾病的治療提供了更廣闊的前景。AI技術(shù)在這些領(lǐng)域的應(yīng)用也在逐漸發(fā)展，為新藥物形式的研發(fā)和優(yōu)化提供支持。隨著技術(shù)的進一步發(fā)展和應(yīng)用的推廣，未來可以期待AI在大分子藥物領(lǐng)域的應(yīng)用為醫(yī)藥行業(yè)帶來更多的創(chuàng)新和突破。時間研究機構(gòu)時間研究機構(gòu)/公司相關(guān)論文/成果相關(guān)工作及發(fā)現(xiàn)2021年華盛頓大學(xué)DavidBaker團隊Denovoproteindesignbydeepnetworkhallucination2021年晶泰科技IDEA研究院基于AI的高通量高精度抗體結(jié)構(gòu)預(yù)測模型idealFold(IDEa-xtALpi-Fold)依托晶泰科技自主搭建的XupremAb?下一代抗體發(fā)現(xiàn)平臺和IDEA研究院的人工智能技術(shù)，將先進的AI算法與大分子藥物研發(fā)專家經(jīng)驗有機結(jié)合，并運用于抗體結(jié)構(gòu)預(yù)測中。2022年華盛頓大學(xué)DavidBaker團隊Robustdeeplearning-basedproteinsequencedesignusingProteinMPNN開發(fā)了一種新的深度學(xué)習(xí)工具：ProteinMPNN。ProteinMPNN借鑒了圖像識別使用的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，能夠明確與特定結(jié)構(gòu)相對應(yīng)的序列，以更加精準、快速地設(shè)計蛋白質(zhì)分子，將設(shè)計蛋白質(zhì)的時間長度從“月”縮短至“秒”。2022年華盛頓大學(xué)DavidBaker團隊Designofprotein-bindingproteinsfromthetargetstructurealone2023年華盛頓大學(xué)DavidBaker團隊Top-downdesignofproteinarchitectureswithreinforcementlearning開發(fā)了一種基于強化學(xué)習(xí)的蛋白質(zhì)設(shè)計軟件，并證明了它有能力創(chuàng)造有功能的蛋白質(zhì)。2023年華盛頓大學(xué)DavidBaker團隊DenovodesignofproteinstructureandfunctionwithRFdiffusion開發(fā)了一種能從頭設(shè)計全新蛋白質(zhì)的深度學(xué)習(xí)方法——RoseTTAFoldDiffusion該方法能生成各種功能性蛋白質(zhì)，包括在天然蛋白質(zhì)中從未見過的拓撲結(jié)構(gòu)。2023年百圖生科基于跨模態(tài)大模型“xTrimo”開發(fā)了AIGeneratedProtein平臺設(shè)置了3FunctionProteinDesign、ProteintoProteinDesign以及CelltoProteinDesign，?國內(nèi)企業(yè)布局AIDD企業(yè)60余家[1],具體企業(yè)名稱及布局技術(shù)領(lǐng)域如下表所示。國內(nèi)的藥物分子設(shè)計、優(yōu)化AI發(fā)展水平參差，具備藥物分子從頭設(shè)計的/圖表1國內(nèi)主要布局AI藥物分子發(fā)現(xiàn)、設(shè)計、優(yōu)化初創(chuàng)企業(yè)匯總[1]公司名稱公司位置主要技術(shù)領(lǐng)域企業(yè)類型企業(yè)技術(shù)/投資背景中大唯信北京小分子藥物CRO/技術(shù)平臺高校/研究所背景億藥科技北京小分子藥物Biotech高校/研究所背景英飛智藥北京小分子藥物Biotech/CRO高校/研究所背景華深智藥北京大分子藥物CRO高校/研究所背景百奧幾何北京大分子藥物Biotech高校/研究所背景康邁迪森北京小分子藥物CRO高校/研究所背景分子之心北京蛋白質(zhì)設(shè)計技術(shù)平臺高校/研究所背景星亢原生物北京大分子藥物CRO/Biotech名校博士創(chuàng)業(yè)項目深勢科技北京新藥研發(fā)CRO/軟件名校博士創(chuàng)業(yè)項目域新說北京蛋白質(zhì)設(shè)計技術(shù)平臺名校博士創(chuàng)業(yè)項目深度智耀北京小分子藥物技術(shù)平臺資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)角井生物北京大分子藥物Biotech資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)百圖生科北京多組學(xué)/抗體技術(shù)平臺互聯(lián)網(wǎng)巨頭項目望石智慧北京小分子藥物CRO跨界創(chuàng)業(yè)項目佩德生物成都多肽藥物技術(shù)平臺高校/研究所背景成都先導(dǎo)成都小分子藥物/核酸藥物CRO資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)智睿醫(yī)藥廣州小分子藥物Biotech/CRO資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)信華生物廣州大分子藥物Biotech/技術(shù)平臺資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)費米子廣州小分子藥物Biotech/CRO跨界創(chuàng)業(yè)項目西湖歐米杭州蛋白質(zhì)組CRO高校/研究所背景西湖云谷智藥杭州基因編輯Biotech高校/研究所背景賽得康生物杭州蛋白藥物Biotech高校/研究所背景高維醫(yī)藥杭州藥物發(fā)現(xiàn)Biotech高校/研究所背景劑泰醫(yī)藥杭州藥物遞送Biotech名校博士創(chuàng)業(yè)項目德睿智藥杭州小分子藥物Biotech/CRO資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)呈元科技杭州合成肽新藥研發(fā)Biotech創(chuàng)投基金孵化碳硅智慧杭州藥物研發(fā)CRO/技術(shù)平臺跨界創(chuàng)業(yè)項目[1]公開資料整理公司名稱公司位置主要技術(shù)領(lǐng)域企業(yè)類型企業(yè)技術(shù)/投資背景索智生物嘉興小分子藥物Biotech資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)紅云生物南京小分子藥物Biotech高校/研究所背景燧坤智能南京小分子藥物CRO/Biotech高校/研究所背景宇道生物上海變構(gòu)藥物Biotech/CRO高校/研究所背景尋百會生物上?？贵w藥物Biotech高校/研究所背景數(shù)因信科上海新藥研發(fā)CRO高校/研究所背景圓壹智慧上海小分子藥物Biotech/CRO高校/研究所背景冰洲石生物上海小分子藥物Biotech名校博士創(chuàng)業(yè)項目宇耀生物上海分子膠藥物Biotech名校博士創(chuàng)業(yè)項目智峪生科上海蛋白質(zhì)預(yù)測技術(shù)平臺名校博士創(chuàng)業(yè)項目元星智藥上海抗衰老產(chǎn)品Biotech名校博士創(chuàng)業(yè)項目藥物牧場上海小分子藥物Biotech/CRO資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)勝普澤泰上海多肽藥物CRO/CDMO資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)銳格醫(yī)藥上海癌癥/免疫藥物Biotech/CRO資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)湃隆生物上海小分子藥物Biotech/CRO創(chuàng)投基金孵化科鎂聯(lián)上海寡核苷酸Biotech創(chuàng)投基金孵化煥一生物上海免疫CRO跨界創(chuàng)業(yè)項目萊芒生物深圳CAR-T療法Biotech高校/研究所背景阿爾法分子深圳新藥研發(fā)Biotech高校/研究所背景新樾生物深圳藥物研發(fā)Biotech/CRO高校/研究所背景晶泰科技深圳小分子藥物CRO名校博士創(chuàng)業(yè)項目新合生物深圳RNA藥物Biotech/CRO名校博士創(chuàng)業(yè)項目未知君深圳腸道微生物態(tài)Biotech名校博士創(chuàng)業(yè)項目智藥科技深圳小分子藥物為主CRO/技術(shù)平臺名校博士創(chuàng)業(yè)項目星藥科技深圳小分子藥物CRO名校博士創(chuàng)業(yè)項目華為云EIHealth深圳藥物研發(fā)技術(shù)平臺互聯(lián)網(wǎng)巨頭項目云深智藥深圳藥物研發(fā)技術(shù)平臺互聯(lián)網(wǎng)巨頭項目科輝智藥深圳小分子藥物Biotech創(chuàng)投基金孵化雙運生物蘇州小分子藥物CRO高校/研究所背景醫(yī)圖生科蘇州藥物研發(fā)CRO高校/研究所背景Aureka蘇州大分子藥物Biotech高校/研究所背景阿爾脈生物蘇州小分子藥物CRO/Biotech高校/研究所背景公司名稱公司位置主要技術(shù)領(lǐng)域企業(yè)類型企業(yè)技術(shù)/投資背景朗睿生物蘇州小分子藥物Biotech資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)予路乾行蘇州分子模擬CRO資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)立妙達蘇州小分子藥物Biotech/CRO資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)科因生物蘇州小分子藥物Biotech創(chuàng)投基金孵化騰邁醫(yī)藥蘇州新藥研發(fā)CRO創(chuàng)投基金孵化睿健醫(yī)藥武漢多能干細胞Biotech資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)英矽智能香港小分子藥物Biotech/技術(shù)平臺資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)國內(nèi)代表企業(yè)云深智藥云深智藥是由騰訊自主研發(fā)的AI驅(qū)動的藥物發(fā)現(xiàn)平臺。該公司開發(fā)的iDrug平臺能夠?qū)崿F(xiàn)小分子的從頭合成?，F(xiàn)有的模型通過對ZINCdrug-like中超過680萬個小分子數(shù)據(jù)進行訓(xùn)練學(xué)習(xí)，來達到學(xué)習(xí)分子空間的目的。目前支持對319個Kinase和52個GPCR靶點進行分子生成。在分子生成這一過程中，騰訊的iDrug平臺的算法能夠針對不同靶點在分子空間中的映射進行針對性采樣，從而生成新的可能對靶點有活性的分子。晶泰科技晶泰科技是一家以智能化、自動化驅(qū)動的藥物研發(fā)科技公司，為全球生物醫(yī)藥企業(yè)提供藥物發(fā)現(xiàn)一體化解決方案。晶泰科技首創(chuàng)智能計算、智能實驗和專家經(jīng)驗相結(jié)合的藥物研發(fā)新模式，致力于打造三位一體的研發(fā)平臺，助力客戶縮短藥物研發(fā)的周期，提高藥物研發(fā)成功率。晶泰科技具備小分子藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)，基于智能計算、自動化實驗和專家經(jīng)驗的“三位一體”研究模式，以XtalCryo靶點確證、XcelaHit分子設(shè)計、XceptionOp成藥性優(yōu)化和XcelDev可開發(fā)性優(yōu)化四大技術(shù)平臺覆蓋新藥研發(fā)從靶點到獲得PCC的完整流程，提供一體化藥物研發(fā)服務(wù)。此外，晶泰科技具備大分子藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)，將AI算法與濕實驗進行有機結(jié)合擁有從靶點識別到先導(dǎo)抗體藥發(fā)現(xiàn)的全流程一體化能力。星藥科技星藥科技是一家從臨床需求出發(fā)、以AI為核心技術(shù)驅(qū)動藥物研發(fā)的生物科技公司。星藥致力于使用人工智能驅(qū)動藥物研發(fā)，布局未成藥、難成藥靶點的藥物研發(fā)管線，解決未滿足臨床需求。以“AI驅(qū)動的研發(fā)管線”和“AI賦能的計算平臺”為雙循環(huán)，賦能藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)。星藥人工智能藥物發(fā)現(xiàn)平臺Pyxir?使用AI前沿算法，結(jié)合計算化學(xué)、藥物化學(xué)和生物學(xué)的工具及經(jīng)驗，全方位攻克小分子藥物早期研發(fā)流程中的疑難問題，快速發(fā)現(xiàn)活性高、成藥性好且結(jié)構(gòu)新穎的候選分子。星藥的智能計算平臺M1結(jié)合了AI與經(jīng)典物理學(xué)原理，可快速準確地描述分子和蛋白間的相互作用、精確地計算目標藥物分子與特定靶標的結(jié)合自由能，突破經(jīng)典計算模擬方法，達到世界頂尖水平。AI輔助藥物分子篩選除了傳統(tǒng)的實驗方法，計算機輔助藥物設(shè)計（Computer-AidedDrugDesign，CADD）自問世以來在藥物研發(fā)階段發(fā)揮了巨大的作用。藥物-靶標相互作用（DTI）是藥物發(fā)現(xiàn)的重要基礎(chǔ)，準確有效的DTI預(yù)測能極大地助力藥物研發(fā)，加速先導(dǎo)或苗頭化合物發(fā)現(xiàn)。計算機模擬DTI并非全新技術(shù)，世面已有許多成熟的開源程序或商業(yè)化軟件。將AI技術(shù)引入CADD中，能夠一定程度提高分子篩選的效率與覆蓋度。近年來基于機器學(xué)習(xí)/深度學(xué)習(xí)的預(yù)測DTI的方法陸續(xù)被報道。以已知化合物的活性和結(jié)構(gòu)信息作為訓(xùn)練數(shù)據(jù)，并對數(shù)據(jù)進行預(yù)處理和特征提取，通過選擇合適的機器學(xué)習(xí)算法進行模型構(gòu)建和訓(xùn)練。后續(xù)利用已構(gòu)建的機器學(xué)習(xí)模型對新化合物進行預(yù)測和篩選，并結(jié)合化學(xué)規(guī)則和藥物性質(zhì)等要求對化合物進行優(yōu)化和篩選。最新技術(shù)舉例基于機器學(xué)習(xí)/深度學(xué)習(xí)的藥物-靶標相互作用預(yù)測時間研究機構(gòu)/公司相關(guān)論文/成果相關(guān)工作及發(fā)現(xiàn)2019年弗洛里達大學(xué)DeepAtom:aframeworkforprotein-ligandbindingaffiityprediction構(gòu)建了DeepAtom靶標親和力。除了具備三維CNN模型的各種優(yōu)勢，DeepAtom模型同時通過深度可分離卷積解決了三維CNN模型參數(shù)過多的問題，2020年中國科技大學(xué)Thecornucopiaofmeaningfulleads:Applyingdeepadversarialautoencodersfornewmoleculedevelopmentinoncology首次提出利用GAN模型預(yù)測蛋白質(zhì)殘基殘GANcon，GANcon2021年四川大學(xué)Layer-wiserelevancepropagationofInteractionNetexplainsprotein–ligandinteractionsattheatomlevel提出了一種多注意力模塊MATT_DTI，首先通過相對自注意模塊提取藥物的化合物原子間聯(lián)系，用CNN模塊分別學(xué)習(xí)藥物和靶標的隱含信息，最后通過多頭注意力模塊和全連接層提取相互作用信息并給出預(yù)測結(jié)果。2022年西湖大學(xué)廈門大學(xué)德睿智藥Pre-TrainingofEquivariantGraphMatchingNetworkswithConformationFlexibilityforDrugBinding首創(chuàng)研發(fā)了能夠刻畫蛋白質(zhì)構(gòu)象變化與親和力預(yù)測的AI模型—ProtMD生物醫(yī)藥大模型助力藥物分子篩選時間研究機構(gòu)/公司相關(guān)論文/成果相關(guān)工作及發(fā)現(xiàn)2022年華為PanGuDrugModel:LearnaMoleculeLikeaHuman開發(fā)了新的深度學(xué)習(xí)架構(gòu)，稱為盤古藥物模型PanGuDrugModel。它使用圖到序列的不對稱條件變異自動編碼器，可以從兩種表征中適當?shù)孛枋龇肿?，提高下游藥物發(fā)現(xiàn)任務(wù)的性能。2023年百圖生科清華大學(xué)xTrimoPGLM:Unified100B-ScalePre-trainedTransformerforDecipheringtheLanguageofProtein百圖生科與清華大學(xué)合作開發(fā)了一款名為xTrimoPGLM的蛋白質(zhì)語言模型，該模型的參數(shù)量高達1000億，是目前蛋白質(zhì)領(lǐng)域首個達到這一規(guī)模的“通用大模型”。?國內(nèi)企業(yè)布局國內(nèi)能夠進行藥物分子設(shè)計、優(yōu)化的AIDD企業(yè)約55家,主要分布在北京、上海、深圳、蘇州、杭州等地區(qū)，具體企業(yè)名稱及布局技術(shù)領(lǐng)域如下表所示。中國AIDD行業(yè)起步較歐美等國家略有滯后，雖然并不缺乏新藥管線，但大多數(shù)管線僅處于早期研發(fā)階段，具有臨床管線的AIDD企業(yè)數(shù)量較少。由于交叉學(xué)科的特性，早期AIDD公司成立后一般需要經(jīng)歷漫長的團隊建設(shè)、平臺完善和技術(shù)驗證的時期，自主設(shè)計分子并推進到后期臨床的公司鳳毛麟角。除“老藥新用”外，目前國內(nèi)研發(fā)進度進展臨床試驗最快的AI藥物是英矽智能研發(fā)的ISM001-055，該藥物的研發(fā)進度同樣位于全球前列?，F(xiàn)階段AI藥企普遍數(shù)據(jù)生產(chǎn)能力和干濕實驗結(jié)合能力不足，這限制了新平臺的應(yīng)用。AI藥企在新治療方式領(lǐng)域同樣面臨數(shù)據(jù)稀缺性和孤島效應(yīng)，而且生物藥的數(shù)據(jù)生產(chǎn)成本更高，兼具不同藥物形式和AI的人才儲備更少，所以未來AI藥企需要持續(xù)加強數(shù)據(jù)資產(chǎn)的挖掘和累積。圖表1國內(nèi)主要布局AI藥物分子篩選初創(chuàng)企業(yè)匯總[1]公司名稱公司位置主要技術(shù)領(lǐng)域企業(yè)類型企業(yè)技術(shù)/投資背景中大唯信北京小分子藥物CRO/技術(shù)平臺高校/研究所背景水木未來北京技術(shù)平臺CRO高校/研究所背景億藥科技北京小分子藥物Biotech高校/研究所背景英飛智藥北京小分子藥物Biotech/CRO高校/研究所背景華深智藥北京大分子藥物CRO高校/研究所背景百奧幾何北京大分子藥物技術(shù)平臺高校/研究所背景超維知藥北京小分子藥物CRO/Biotech高校/研究所背景康邁迪森北京小分子藥物CRO高校/研究所背景分子之心北京蛋白質(zhì)設(shè)計技術(shù)平臺高校/研究所背景星亢原生物北京大分子藥物CRO/Biotech名校博士創(chuàng)業(yè)項目深勢科技北京新藥研發(fā)CRO/技術(shù)平臺名校博士創(chuàng)業(yè)項目域新說北京蛋白質(zhì)藥物技術(shù)平臺名校博士創(chuàng)業(yè)項目深度智耀北京小分子藥物CRO/技術(shù)平臺資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)角井生物北京大分子藥物Biotech資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)望石智慧北京小分子藥物CRO跨界創(chuàng)業(yè)項目佩德生物成都多肽藥物技術(shù)平臺高校/研究所背景智睿醫(yī)藥廣州小分子藥物Biotech/CRO資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)信華生物廣州大分子藥物軟件/Biotech資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)費米子廣州小分子藥物Biotech/CRO跨界創(chuàng)業(yè)項目西湖歐米杭州蛋白質(zhì)組技術(shù)平臺高校/研究所背景高維醫(yī)藥杭州藥物發(fā)現(xiàn)Biotech高校/研究所背景劑泰醫(yī)藥杭州藥物遞送Biotech名校博士創(chuàng)業(yè)項目德睿智藥杭州小分子藥物Biotech/CRO資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)呈元科技杭州合成肽Biotech創(chuàng)投基金孵化[1]公開資料整理公司名稱公司位置主要技術(shù)領(lǐng)域企業(yè)類型企業(yè)技術(shù)/投資背景碳硅智慧杭州技術(shù)平臺CRO/技術(shù)平臺跨界創(chuàng)業(yè)項目索智生物嘉興小分子藥物Biotech資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)紅云生物南京小分子藥物Biotech高校/研究所背景燧坤智能南京小分子藥物CRO/Biotech高校/研究所背景宇道生物上海變構(gòu)藥物Biotech/CRO高校/研究所背景尋百會生物上?？贵w藥物Biotech高校/研究所背景數(shù)因信科上海新藥研發(fā)Biotech高校/研究所背景圓壹智慧上海小分子藥物Biotech/CRO高校/研究所背景冰洲石生物上海小分子藥物Biotech名校博士創(chuàng)業(yè)項目宇耀生物上海分子膠藥物Biotech名校博士創(chuàng)業(yè)項目智峪生科上海蛋白質(zhì)預(yù)測CRO名校博士創(chuàng)業(yè)項目元星智藥上?？顾ダ袭a(chǎn)品Biotech名校博士創(chuàng)業(yè)項目藥物牧場上海小分子藥物Biotech/CRO資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)銳格醫(yī)藥上海免疫藥物Biotech/CRO資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)湃隆生物上海小分子藥物Biotech/CRO創(chuàng)投基金孵化阿爾法分子深圳新藥研發(fā)Biotech高校/研究所背景新樾生物深圳DEL賦能藥物研發(fā)Biotech/CRO高校/研究所背景晶泰科技深圳小分子藥物CRO名校博士創(chuàng)業(yè)項目新合生物深圳RNA藥物Biotech/CRO名校博士創(chuàng)業(yè)項目未知君深圳腸道微生物藥物Biotech名校博士創(chuàng)業(yè)項目智藥科技深圳小分子藥物為主CRO/軟件名校博士創(chuàng)業(yè)項目云深智藥深圳新藥研發(fā)技術(shù)平臺互聯(lián)網(wǎng)巨頭項目科輝智藥深圳小分子藥物Biotech創(chuàng)投基金孵化中以海德深圳乙肝藥物Biotech資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)雙運生物蘇州小分子藥物CRO高校/研究所背景醫(yī)圖生科蘇州藥物研發(fā)CRO高校/研究所背景Aureka蘇州大分子藥物Biotech高校/研究所背景阿爾脈生物蘇州小分子藥物CRO/Biotech高校/研究所背景朗睿生物蘇州小分子藥物Biotech資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)予路乾行蘇州技術(shù)平臺CRO資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)立妙達蘇州小分子藥物Biotech/CRO資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)科因生物蘇州小分子藥物Biotech創(chuàng)投基金孵化騰邁醫(yī)藥蘇州藥物研發(fā)CRO創(chuàng)投基金孵化睿健醫(yī)藥武漢多能干細胞Biotech資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)英矽智能香港小分子藥物Biotech資深醫(yī)藥專家創(chuàng)業(yè)AI+臨床前研發(fā)AI+臨床前研發(fā)3703第三章AI助力藥物臨床前研發(fā)概覽AI在藥物臨床前研發(fā)側(cè)重于非臨床藥理學(xué)、藥動學(xué)和毒理學(xué)研究。藥物的物理化學(xué)特性及其ADMET特性對于藥代動力學(xué)和毒理學(xué)研究至關(guān)重要。候選藥物的不良特性可能導(dǎo)致昂貴的藥物開發(fā)階段失敗。利用AI技術(shù)通過對候選藥物的相關(guān)特性進行早期評估，可以降低臨床研究的失敗率和損失。AI輔助藥物理化特性預(yù)測候選藥物的ADMET特性直接受其物理化學(xué)特性的影響，對于藥物成功上市至關(guān)重要。例如，藥物分子的溶解度會嚴重影響藥物的制劑方法，而藥物分子在不同pH條件下的ADMET特性則深受其電荷狀態(tài)的影響。盡管并非所有具有潛在藥物價值的苗頭化合物最終都能成功上市，但通過對苗頭化合物理化特性的研究，能夠提供大量實驗數(shù)據(jù)，完善AI預(yù)測模型，助力藥物晶型的設(shè)計與改良，制劑的設(shè)計與優(yōu)化，并為其他藥物的設(shè)計提供經(jīng)驗與靈感。最新技術(shù)舉例技術(shù)輔助藥物晶型預(yù)測多晶型現(xiàn)象是一種物質(zhì)可以存在多種不同晶體結(jié)構(gòu)中的現(xiàn)象，對于化學(xué)藥物分子，幾乎所有固體藥物都具有多態(tài)性。由于晶型的變化可以改變固體化學(xué)藥物的許多物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)。藥物發(fā)展史上，存在一些藥物由于晶型問題而導(dǎo)致上市失敗的情況。晶型預(yù)測（CSP）是指給定分子的二維結(jié)構(gòu)式通過計算模擬獲得它的所有可能的穩(wěn)定晶型。晶型預(yù)測在制藥工業(yè)中具有重要意義。使用AI有效地動態(tài)配置藥物晶型可以完全預(yù)測小分子藥物的所有可能的晶型，與傳統(tǒng)的藥物晶型研發(fā)相比，制藥公司不必擔心缺少重要的晶型。此外，晶型預(yù)測技術(shù)大大縮短了晶體的發(fā)展周期，更有效地選擇了合適的藥物晶型，縮短了開發(fā)周期并且降低成本?，F(xiàn)常見的方法或工具有CrystallineSpongeMethod、Dimorphite、ChemML等。時間研究機構(gòu)/公司相關(guān)論文/成果相關(guān)工作及發(fā)現(xiàn)2021年阿斯利康晶泰科技CurrentState-of-the-artIn-houseandCloud-BasedApplicationsofVirtualPolymorphScreeningofPharmaceuticalCompounds:AChallengingCaseofAZD1305AZD1305實驗中，發(fā)現(xiàn)常溫下物理穩(wěn)定性非常接近的兩種晶型，并借助晶泰科技的晶型預(yù)測和穩(wěn)定性評估技術(shù)對該多晶型現(xiàn)象進行系統(tǒng)評估，印證了實驗結(jié)果。對于晶型預(yù)測技術(shù)在輔助實驗解決復(fù)雜多晶型篩選問題，幫助研究者快速判斷是否篩選出了在多種條件下最穩(wěn)定的固體形態(tài)等方面提供了積極的建議。2023年默克晶泰科技EffectofPolymerAdditivesontheCrystalHabitofMetforminHCI晶泰科技通過分子動力學(xué)模擬考察了溶劑和添加劑與各個晶面間的相互作用，基于校正吸附能模型定量分析了不同添加劑品種對晶面生長的特異性影響，并成功預(yù)測出不同結(jié)晶環(huán)境中鹽酸二甲雙胍的晶體形態(tài)，預(yù)測結(jié)果與實驗結(jié)果高度匹配。技術(shù)輔助藥物熱力學(xué)溶解度預(yù)測技術(shù)利用AI技術(shù)能夠識別并預(yù)測新分子溶解度等理化性質(zhì)，在確定研發(fā)成本或臨床前終止研發(fā)至關(guān)重要。實驗中測量溶解度存在較大的不確定性，導(dǎo)致測得的溶解度可能被高估?；谖锢砟Ｐ偷牡谝恍栽碛嬎泐A(yù)測溶解度需要高額的計算成本，可行性較低。利用人工智能技術(shù)建立基于物理模型的熱力學(xué)溶解度預(yù)測流程，實現(xiàn)了輕量級晶型預(yù)測技術(shù)，這對于預(yù)測分子的熱力學(xué)溶解度具有重要意義。這些方法可以幫助提高溶解度預(yù)測的準確性，加速藥物開發(fā)過程，并為決策提供更可靠的依據(jù)。時間研究機構(gòu)/公司相關(guān)論文/成果相關(guān)工作及發(fā)現(xiàn)2023年AbbVie晶泰科技NovelPhysics-BasedEnsembleModelingApproachThatUtilizes3DMolecularConformationandPackingtoAccessAqueousThermodynamicSolubility:ACaseStudyofOrallyAvailableBromodomainandExtraterminalDomainInhibitorLeadOptimizationSeries晶泰科技通過分子動力學(xué)模擬考察了溶劑和添加劑與各個晶面間的相互作用，基于校正吸附能模型定量分析了不同添加劑品種對晶面生長的特異性影響，并成功預(yù)測出不同結(jié)晶環(huán)境中鹽酸二甲雙胍的晶體形態(tài)，預(yù)測結(jié)果與實驗結(jié)果高度匹配。技術(shù)輔助指導(dǎo)實驗制備新晶型時間研究機構(gòu)/公司相關(guān)論文/成果相關(guān)工作及發(fā)現(xiàn)2020年南安普敦大學(xué)MinimizingPolymorphicRiskthroughCooperativeComputationalandExperimentalExploration將最先進的計算晶體結(jié)構(gòu)預(yù)測（CSP）技術(shù)與廣泛的實驗結(jié)晶方法相結(jié)合，以了解和探索藥物的晶體結(jié)構(gòu)，并最大限度地降低后期出現(xiàn)意外多晶體的風(fēng)險。?AI輔助藥物劑型設(shè)計?最新技術(shù)舉例時間應(yīng)用相關(guān)論文/成果相關(guān)工作及算法2022年預(yù)測藥物釋放ImpactA