項(xiàng)目7

氯化鈉注射液制備工藝任務(wù)7.1

工藝規(guī)程學(xué)習(xí)（氯化鈉注射液生產(chǎn)）【項(xiàng)目描述】

小容量注射劑的生產(chǎn)工藝通常包括容器（安瓿）的清洗、干燥、滅菌，藥液的配液、過(guò)濾、灌裝、封口、滅菌、檢漏、質(zhì)量檢查、印字包裝儲(chǔ)存。遵循《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）要求，規(guī)范生產(chǎn)崗位操作，確保藥品質(zhì)量。

本項(xiàng)目以氯化鈉注射液的生產(chǎn)為例，基于普通崗位操作人員身份，按照生產(chǎn)崗位順序，介紹實(shí)際崗位生產(chǎn)、關(guān)鍵制藥設(shè)備使用、崗位清場(chǎng)操作要點(diǎn)，使學(xué)員掌握氯化鈉注射液生產(chǎn)中人員凈化、設(shè)備清潔、稱(chēng)量配制、過(guò)濾、灌裝熔封、滅菌檢漏、質(zhì)量檢查等崗位技能?！緦W(xué)習(xí)目標(biāo)】

知識(shí)目標(biāo)1.掌握小容量注射劑生產(chǎn)關(guān)鍵崗位操作與制藥設(shè)備使用方法；2.掌握小容量注射劑單元操作安全技術(shù)、安全防護(hù)要求；3.熟悉小容量注射劑關(guān)鍵設(shè)備維護(hù)、管理要求；4.了解清場(chǎng)有效期驗(yàn)證程序與要求?！緦W(xué)習(xí)目標(biāo)】

能力目標(biāo)1.能進(jìn)行B、C、D級(jí)潔凈區(qū)更衣洗手操作；2.能進(jìn)行注射劑生產(chǎn)原輔料、安瓿、工用具領(lǐng)料、退料、交接等操作；3.能進(jìn)行注射劑生產(chǎn)關(guān)鍵設(shè)備生產(chǎn)前檢查、生產(chǎn)操作與清潔；4.能進(jìn)行注射劑生產(chǎn)前檢查及準(zhǔn)備、生產(chǎn)操作、崗位清場(chǎng)與批生產(chǎn)記錄填寫(xiě)；5.能解決注射劑生產(chǎn)中的常見(jiàn)問(wèn)題?！緦W(xué)習(xí)導(dǎo)圖】【知識(shí)準(zhǔn)備】7.1.1產(chǎn)品概述與工作任務(wù)1.小容量注射劑的概述小容量注射劑指裝量小于50ml的注射劑，系指原料藥物或與適宜的輔料制成的供注入體內(nèi)的無(wú)菌制劑。劑量準(zhǔn)確，藥效迅速，作用可靠，臨床應(yīng)用非常廣泛，對(duì)于急救處理、局部給藥、不適合吞咽的患者和藥物都適宜。但是，注射給藥方式不方便，有疼痛感，屬于高風(fēng)險(xiǎn)給藥，質(zhì)量要求遠(yuǎn)比其他劑型嚴(yán)格，制備工藝過(guò)程復(fù)雜，生產(chǎn)成本與價(jià)格較高?！局R(shí)準(zhǔn)備】7.1.1產(chǎn)品概述與工作任務(wù)1.小容量注射劑的概述注射劑可分為溶液型注射劑、乳劑型注射劑、混懸型注射劑、注射用無(wú)菌粉末。溶液型注射液要求澄清透明。對(duì)于易溶于水且在水溶液中穩(wěn)定的藥物，則制成水溶液型注射劑，如氯化鈉注射液。本書(shū)小容量注射劑選則以制備氯化鈉注射液為例，規(guī)格為2ml:18mg，玻璃安瓿灌裝?！局R(shí)準(zhǔn)備】7.1.1產(chǎn)品概述與工作任務(wù)2.產(chǎn)品概述《中國(guó)藥典》2020年版規(guī)定：氯化鈉注射液為氯化鈉的等滲滅菌水溶液，無(wú)色澄明，pH值為4.5~7.0，含氯化鈉（NaC1)應(yīng)為0.850%~0.950%(g/ml)。鑒別要顯通則0301鈉鹽與氯化物鑒別（1）的反應(yīng)。滲透壓摩爾濃度應(yīng)為260~320mOsmol/kg，細(xì)菌內(nèi)毒素檢查,每1ml中含內(nèi)毒素的量應(yīng)小于0.50EU。含量測(cè)定為精密量取本品10ml，加水40ml、2%糊精溶液5ml、2.5%砌砂溶液2ml與熒光黃指示液5~8滴，用硝酸銀滴定液（0.1mol/L)滴定。每1ml

硝酸銀滴定液（0.1mol/L)相當(dāng)于5.844mg的NaCl?！局R(shí)準(zhǔn)備】7.1.1產(chǎn)品概述與工作任務(wù)2.產(chǎn)品概述

注射劑的其他各項(xiàng)質(zhì)量檢查，應(yīng)符合《中國(guó)藥典》2020年版注射劑項(xiàng)下的各項(xiàng)規(guī)定，包括裝量、可見(jiàn)異物、無(wú)菌檢查等，各項(xiàng)目檢查合格后，才是合格產(chǎn)品。

氯化鈉注射液藥典收載品種規(guī)格有多種，本任務(wù)為2ml:18mg，玻璃安瓿灌裝。【知識(shí)準(zhǔn)備】7.1.1產(chǎn)品概述與工作任務(wù)3.工作任務(wù)本任務(wù)為氯化鈉注射液，規(guī)格為2ml:18mg，玻璃安瓿灌裝的生產(chǎn)示例，以普通注射劑崗位操作人員身份，按照氯化鈉注射液生產(chǎn)工藝流程，進(jìn)行氯化鈉注射液生產(chǎn)中人員凈化、稱(chēng)量配制、藥液過(guò)濾、灌裝熔封、滅菌檢漏、質(zhì)量檢查等崗位操作，制備質(zhì)量合格的氯化鈉注射液。全過(guò)程符合生產(chǎn)要求。【知識(shí)準(zhǔn)備】7.1.1產(chǎn)品概述與工作任務(wù)4.生產(chǎn)指令

【知識(shí)準(zhǔn)備】7.1.1產(chǎn)品概述與工作任務(wù)4.生產(chǎn)指令

【知識(shí)準(zhǔn)備】7.1.2生產(chǎn)工藝流程小容量注射劑為無(wú)菌制劑，不僅要按照生產(chǎn)工藝流程進(jìn)行生產(chǎn)，還要嚴(yán)格按照GMP進(jìn)行生產(chǎn)管理，以保證注射劑的質(zhì)量和用藥安全。圖7-1小容量注射劑一般生產(chǎn)工藝流程【知識(shí)準(zhǔn)備】7.1.2生產(chǎn)工藝流程1.安瓿的處理（1)理瓶、洗瓶目前采用超聲波與汽-水噴射相結(jié)合的方法對(duì)空安瓿進(jìn)行清洗。超聲波洗滌是使水在發(fā)生器作用下，稱(chēng)為清洗介質(zhì)，通過(guò)液面震動(dòng)，使浸沒(méi)其中的安瓿內(nèi)外表面的污垢受沖擊脫落，將安瓿清洗干凈。清洗潔凈度高、速度快。加壓汽水噴射洗滌由供水系統(tǒng)、壓縮空氣及其過(guò)濾系統(tǒng)、洗瓶機(jī)等三大部分組成。利用已經(jīng)濾過(guò)的純化水和已濾過(guò)的壓縮空氣由針頭噴入安瓿瓶?jī)?nèi)交替噴射洗滌，其中最后一次應(yīng)用經(jīng)過(guò)微孔濾膜精濾的注射用水，沖洗順序?yàn)椋簹?水-氣-水-氣?！局R(shí)準(zhǔn)備】7.1.2生產(chǎn)工藝流程（2）干燥滅菌安瓿清洗干凈后，還需通過(guò)干燥滅菌去除活的微生物，達(dá)到無(wú)菌要求。干燥滅菌可選用烘箱加熱120～140℃干燥，若是無(wú)菌操作或低溫滅菌的安瓿以180℃干熱滅菌1.5h?；蜻x用連續(xù)式的干熱滅菌設(shè)備，即隧道式烘箱。隧道加熱分預(yù)熱段、中間段及降溫段三段，其特點(diǎn)是整個(gè)輸送隧道在密封系統(tǒng)內(nèi)，有層流凈化空氣保護(hù)不被污染。目前洗、烘、灌、封聯(lián)動(dòng)一體設(shè)備選擇的是隧道式烘箱，方便聯(lián)動(dòng)。安瓿在干燥滅菌過(guò)程中的滅菌按照D級(jí)要求。最終滅菌注射劑滅菌后的安瓿在C級(jí)潔凈度下于密閉容器保存，非最終滅菌注射劑滅菌后的安瓿在B級(jí)潔凈度下于密閉容器保存，安瓿存放時(shí)間不超過(guò)24h?！局R(shí)準(zhǔn)備】7.1.2生產(chǎn)工藝流程2.配液（1）原材料的準(zhǔn)備注射用規(guī)格原料，輔料盡可能滿(mǎn)足注射用規(guī)格。（2）配制用具的選擇與處理配制容器選擇不銹鋼配液罐，分為濃配罐和稀配罐。使用前，配制用具在要用硫酸清潔液或其他洗滌劑洗凈，并用新鮮注射用水蕩洗或滅菌后備用。（3）配制方法分為濃配法和稀配法兩種。濃配法是將全部藥物加入部分溶劑配成藥物的濃溶液，過(guò)濾，然后稀釋至所需濃度?？蔀V除溶解度小的雜質(zhì)。稀配法是指將全部藥物加入全部溶劑中，一次配成所需濃度，再過(guò)濾后灌裝。稀配法對(duì)原料要求更高?！局R(shí)準(zhǔn)備】3.過(guò)濾溶液型注射劑要求澄清透明，需經(jīng)過(guò)濾過(guò)除去可見(jiàn)異物。注射劑過(guò)濾一般采用二級(jí)過(guò)濾，先粗濾，再精濾。粗濾常用鈦濾器為濾器，精濾常用微孔濾膜（孔徑0.22～0.45μm）為濾器。藥液經(jīng)含量、pH值檢測(cè)合格后方可精濾。為確保過(guò)濾質(zhì)量，藥液灌裝前再進(jìn)行終端過(guò)濾，常用微孔濾膜（孔徑0.22μm）為濾器。鈦濾器耐高溫，耐酸堿，耐高壓，效率高，易再生。微孔濾膜過(guò)濾器效率高，吸附少，但耐酸耐堿能力差，所有先用鈦濾器，后用微孔濾膜過(guò)濾器。7.1.2生產(chǎn)工藝流程【知識(shí)準(zhǔn)備】4.灌封灌封包括藥液的灌裝和安瓿的熔封，屬于注射劑生產(chǎn)中的關(guān)鍵操作，在A(yíng)級(jí)潔凈級(jí)別下進(jìn)行。生產(chǎn)上主要采用拉絲灌封機(jī)，絞龍傳送安瓿，藥液由管道經(jīng)定量灌注器，由針頭灌入安瓿，灌注藥液后立即進(jìn)行熔封，在同一臺(tái)機(jī)器上完成。安瓿熔封方法分為拉封和頂封兩種，拉封封口嚴(yán)密，不易出現(xiàn)毛細(xì)孔，對(duì)藥液的影響小。所以目前規(guī)定必須用拉封方式封口，即拉絲封口。注射劑灌裝時(shí)按《中國(guó)藥典》2020年版通則有關(guān)要求適當(dāng)增加裝量，以保證注射用量不少于標(biāo)示裝量，如2ml標(biāo)示裝量，增加裝量，易流動(dòng)液為0.15ml，黏稠液為0.25ml。7.1.2生產(chǎn)工藝流程【知識(shí)準(zhǔn)備】5.滅菌與檢漏（1）滅菌灌封結(jié)束后，注射劑要盡快進(jìn)行滅菌檢漏，以保證產(chǎn)品的無(wú)菌，應(yīng)在4h內(nèi)滅菌。目前主要采用濕熱滅菌法。常用的滅菌條件為121℃、30min，按滅菌效果F0大于8進(jìn)行驗(yàn)證。1～5ml安瓿采用流通蒸汽滅菌法的滅菌條件為100℃、30min。對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物可以適當(dāng)縮短滅菌時(shí)間；以油為溶劑的注射劑，通常用干熱滅菌。（2）檢漏滅菌后的安瓿進(jìn)一步進(jìn)行漏氣檢查，采用抽真空色水法進(jìn)行檢漏，安瓿封口不嚴(yán)時(shí)，藥液會(huì)變色，從而方便進(jìn)行剔除。7.1.2生產(chǎn)工藝流程【知識(shí)準(zhǔn)備】6.質(zhì)量檢查注射劑應(yīng)符合《中國(guó)藥典》2020年版注射劑項(xiàng)下的各項(xiàng)規(guī)定，包括裝量、可見(jiàn)異物、無(wú)菌檢查、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查、滲透壓等，經(jīng)各項(xiàng)目檢查合格后，才得到合格產(chǎn)品。7.1.2生產(chǎn)工藝流程【任務(wù)實(shí)施】7.1.3氯化鈉注射液生產(chǎn)工藝流程學(xué)習(xí)1.氯化鈉注射液

【制劑處方】氯化鈉 1.8kg活性碳 0.4kg稀鹽酸

適量注射用水

加至200L【含量規(guī)格】2ml:18mg【包裝規(guī)格】10支/盒×100盒/箱【產(chǎn)量】每批10萬(wàn)支【任務(wù)實(shí)施】7.1.3氯化鈉注射液生產(chǎn)工藝流程學(xué)習(xí)2.氯化鈉注射液生產(chǎn)工藝流程以氯化鈉注射液為例，采用洗、灌、封一體技術(shù)進(jìn)行生產(chǎn)，工藝流程如圖7-1-2。圖7-1-2氯化鈉注射液生產(chǎn)工藝流程圖【知識(shí)總結(jié)】1.氯化鈉注射液是電解質(zhì)補(bǔ)充藥，或用于溶解稀釋其他藥物，無(wú)色透明溶液型注射液，含氯化鈉應(yīng)為標(biāo)示量的0.850%~0.950%(g/ml)。2.小容量注射劑裝量小于50ml，有安瓿灌裝、塑料瓶灌裝、西林瓶灌裝，國(guó)內(nèi)以安瓿灌裝為主，經(jīng)洗、烘、灌、封一體設(shè)備制備。3.安瓿灌裝的小容量注射劑生產(chǎn)過(guò)程主要包括：安瓿清洗