項目7

氯化鈉注射液制備工藝任務7.1

工藝規(guī)程學習（氯化鈉注射液生產(chǎn)）【項目描述】

小容量注射劑的生產(chǎn)工藝通常包括容器（安瓿）的清洗、干燥、滅菌，藥液的配液、過濾、灌裝、封口、滅菌、檢漏、質(zhì)量檢查、印字包裝儲存。遵循《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）要求，規(guī)范生產(chǎn)崗位操作，確保藥品質(zhì)量。

本項目以氯化鈉注射液的生產(chǎn)為例，基于普通崗位操作人員身份，按照生產(chǎn)崗位順序，介紹實際崗位生產(chǎn)、關鍵制藥設備使用、崗位清場操作要點，使學員掌握氯化鈉注射液生產(chǎn)中人員凈化、設備清潔、稱量配制、過濾、灌裝熔封、滅菌檢漏、質(zhì)量檢查等崗位技能。【學習目標】

知識目標1.掌握小容量注射劑生產(chǎn)關鍵崗位操作與制藥設備使用方法；2.掌握小容量注射劑單元操作安全技術、安全防護要求；3.熟悉小容量注射劑關鍵設備維護、管理要求；4.了解清場有效期驗證程序與要求。【學習目標】

能力目標1.能進行B、C、D級潔凈區(qū)更衣洗手操作；2.能進行注射劑生產(chǎn)原輔料、安瓿、工用具領料、退料、交接等操作；3.能進行注射劑生產(chǎn)關鍵設備生產(chǎn)前檢查、生產(chǎn)操作與清潔；4.能進行注射劑生產(chǎn)前檢查及準備、生產(chǎn)操作、崗位清場與批生產(chǎn)記錄填寫；5.能解決注射劑生產(chǎn)中的常見問題。【學習導圖】【知識準備】7.1.1產(chǎn)品概述與工作任務1.小容量注射劑的概述小容量注射劑指裝量小于50ml的注射劑，系指原料藥物或與適宜的輔料制成的供注入體內(nèi)的無菌制劑。劑量準確，藥效迅速，作用可靠，臨床應用非常廣泛，對于急救處理、局部給藥、不適合吞咽的患者和藥物都適宜。但是，注射給藥方式不方便，有疼痛感，屬于高風險給藥，質(zhì)量要求遠比其他劑型嚴格，制備工藝過程復雜，生產(chǎn)成本與價格較高?！局R準備】7.1.1產(chǎn)品概述與工作任務1.小容量注射劑的概述注射劑可分為溶液型注射劑、乳劑型注射劑、混懸型注射劑、注射用無菌粉末。溶液型注射液要求澄清透明。對于易溶于水且在水溶液中穩(wěn)定的藥物，則制成水溶液型注射劑，如氯化鈉注射液。本書小容量注射劑選則以制備氯化鈉注射液為例，規(guī)格為2ml:18mg，玻璃安瓿灌裝。【知識準備】7.1.1產(chǎn)品概述與工作任務2.產(chǎn)品概述《中國藥典》2020年版規(guī)定：氯化鈉注射液為氯化鈉的等滲滅菌水溶液，無色澄明，pH值為4.5~7.0，含氯化鈉（NaC1)應為0.850%~0.950%(g/ml)。鑒別要顯通則0301鈉鹽與氯化物鑒別（1）的反應。滲透壓摩爾濃度應為260~320mOsmol/kg，細菌內(nèi)毒素檢查,每1ml中含內(nèi)毒素的量應小于0.50EU。含量測定為精密量取本品10ml，加水40ml、2%糊精溶液5ml、2.5%砌砂溶液2ml與熒光黃指示液5~8滴，用硝酸銀滴定液（0.1mol/L)滴定。每1ml

硝酸銀滴定液（0.1mol/L)相當于5.844mg的NaCl?！局R準備】7.1.1產(chǎn)品概述與工作任務2.產(chǎn)品概述

注射劑的其他各項質(zhì)量檢查，應符合《中國藥典》2020年版注射劑項下的各項規(guī)定，包括裝量、可見異物、無菌檢查等，各項目檢查合格后，才是合格產(chǎn)品。

氯化鈉注射液藥典收載品種規(guī)格有多種，本任務為2ml:18mg，玻璃安瓿灌裝。【知識準備】7.1.1產(chǎn)品概述與工作任務3.工作任務本任務為氯化鈉注射液，規(guī)格為2ml:18mg，玻璃安瓿灌裝的生產(chǎn)示例，以普通注射劑崗位操作人員身份，按照氯化鈉注射液生產(chǎn)工藝流程，進行氯化鈉注射液生產(chǎn)中人員凈化、稱量配制、藥液過濾、灌裝熔封、滅菌檢漏、質(zhì)量檢查等崗位操作，制備質(zhì)量合格的氯化鈉注射液。全過程符合生產(chǎn)要求?！局R準備】7.1.1產(chǎn)品概述與工作任務4.生產(chǎn)指令

【知識準備】7.1.1產(chǎn)品概述與工作任務4.生產(chǎn)指令

【知識準備】7.1.2生產(chǎn)工藝流程小容量注射劑為無菌制劑，不僅要按照生產(chǎn)工藝流程進行生產(chǎn)，還要嚴格按照GMP進行生產(chǎn)管理，以保證注射劑的質(zhì)量和用藥安全。圖7-1小容量注射劑一般生產(chǎn)工藝流程【知識準備】7.1.2生產(chǎn)工藝流程1.安瓿的處理（1)理瓶、洗瓶目前采用超聲波與汽-水噴射相結(jié)合的方法對空安瓿進行清洗。超聲波洗滌是使水在發(fā)生器作用下，稱為清洗介質(zhì)，通過液面震動，使浸沒其中的安瓿內(nèi)外表面的污垢受沖擊脫落，將安瓿清洗干凈。清洗潔凈度高、速度快。加壓汽水噴射洗滌由供水系統(tǒng)、壓縮空氣及其過濾系統(tǒng)、洗瓶機等三大部分組成。利用已經(jīng)濾過的純化水和已濾過的壓縮空氣由針頭噴入安瓿瓶內(nèi)交替噴射洗滌，其中最后一次應用經(jīng)過微孔濾膜精濾的注射用水，沖洗順序為：氣-水-氣-水-氣?！局R準備】7.1.2生產(chǎn)工藝流程（2）干燥滅菌安瓿清洗干凈后，還需通過干燥滅菌去除活的微生物，達到無菌要求。干燥滅菌可選用烘箱加熱120～140℃干燥，若是無菌操作或低溫滅菌的安瓿以180℃干熱滅菌1.5h?；蜻x用連續(xù)式的干熱滅菌設備，即隧道式烘箱。隧道加熱分預熱段、中間段及降溫段三段，其特點是整個輸送隧道在密封系統(tǒng)內(nèi)，有層流凈化空氣保護不被污染。目前洗、烘、灌、封聯(lián)動一體設備選擇的是隧道式烘箱，方便聯(lián)動。安瓿在干燥滅菌過程中的滅菌按照D級要求。最終滅菌注射劑滅菌后的安瓿在C級潔凈度下于密閉容器保存，非最終滅菌注射劑滅菌后的安瓿在B級潔凈度下于密閉容器保存，安瓿存放時間不超過24h?！局R準備】7.1.2生產(chǎn)工藝流程2.配液（1）原材料的準備注射用規(guī)格原料，輔料盡可能滿足注射用規(guī)格。（2）配制用具的選擇與處理配制容器選擇不銹鋼配液罐，分為濃配罐和稀配罐。使用前，配制用具在要用硫酸清潔液或其他洗滌劑洗凈，并用新鮮注射用水蕩洗或滅菌后備用。（3）配制方法分為濃配法和稀配法兩種。濃配法是將全部藥物加入部分溶劑配成藥物的濃溶液，過濾，然后稀釋至所需濃度。可濾除溶解度小的雜質(zhì)。稀配法是指將全部藥物加入全部溶劑中，一次配成所需濃度，再過濾后灌裝。稀配法對原料要求更高?！局R準備】3.過濾溶液型注射劑要求澄清透明，需經(jīng)過濾過除去可見異物。注射劑過濾一般采用二級過濾，先粗濾，再精濾。粗濾常用鈦濾器為濾器，精濾常用微孔濾膜（孔徑0.22～0.45μm）為濾器。藥液經(jīng)含量、pH值檢測合格后方可精濾。為確保過濾質(zhì)量，藥液灌裝前再進行終端過濾，常用微孔濾膜（孔徑0.22μm）為濾器。鈦濾器耐高溫，耐酸堿，耐高壓，效率高，易再生。微孔濾膜過濾器效率高，吸附少，但耐酸耐堿能力差，所有先用鈦濾器，后用微孔濾膜過濾器。7.1.2生產(chǎn)工藝流程【知識準備】4.灌封灌封包括藥液的灌裝和安瓿的熔封，屬于注射劑生產(chǎn)中的關鍵操作，在A級潔凈級別下進行。生產(chǎn)上主要采用拉絲灌封機，絞龍傳送安瓿，藥液由管道經(jīng)定量灌注器，由針頭灌入安瓿，灌注藥液后立即進行熔封，在同一臺機器上完成。安瓿熔封方法分為拉封和頂封兩種，拉封封口嚴密，不易出現(xiàn)毛細孔，對藥液的影響小。所以目前規(guī)定必須用拉封方式封口，即拉絲封口。注射劑灌裝時按《中國藥典》2020年版通則有關要求適當增加裝量，以保證注射用量不少于標示裝量，如2ml標示裝量，增加裝量，易流動液為0.15ml，黏稠液為0.25ml。7.1.2生產(chǎn)工藝流程【知識準備】5.滅菌與檢漏（1）滅菌灌封結(jié)束后，注射劑要盡快進行滅菌檢漏，以保證產(chǎn)品的無菌，應在4h內(nèi)滅菌。目前主要采用濕熱滅菌法。常用的滅菌條件為121℃、30min，按滅菌效果F0大于8進行驗證。1～5ml安瓿采用流通蒸汽滅菌法的滅菌條件為100℃、30min。對熱不穩(wěn)定的藥物可以適當縮短滅菌時間；以油為溶劑的注射劑，通常用干熱滅菌。（2）檢漏滅菌后的安瓿進一步進行漏氣檢查，采用抽真空色水法進行檢漏，安瓿封口不嚴時，藥液會變色，從而方便進行剔除。7.1.2生產(chǎn)工藝流程【知識準備】6.質(zhì)量檢查注射劑應符合《中國藥典》2020年版注射劑項下的各項規(guī)定，包括裝量、可見異物、無菌檢查、細菌內(nèi)毒素檢查、滲透壓等，經(jīng)各項目檢查合格后，才得到合格產(chǎn)品。7.1.2生產(chǎn)工藝流程【任務實施】7.1.3氯化鈉注射液生產(chǎn)工藝流程學習1.氯化鈉注射液

【制劑處方】氯化鈉 1.8kg活性碳 0.4kg稀鹽酸

適量注射用水

加至200L【含量規(guī)格】2ml:18mg【包裝規(guī)格】10支/盒×100盒/箱【產(chǎn)量】每批10萬支【任務實施】7.1.3氯化鈉注射液生產(chǎn)工藝流程學習2.氯化鈉注射液生產(chǎn)工藝流程以氯化鈉注射液為例，采用洗、灌、封一體技術進行生產(chǎn)，工藝流程如圖7-1-2。圖7-1-2氯化鈉注射液生產(chǎn)工藝流程圖【知識總結(jié)】1.氯化鈉注射液是電解質(zhì)補充藥，或用于溶解稀釋其他藥物，無色透明溶液型注射液，含氯化鈉應為標示量的0.850%~0.950%(g/ml)。2.小容量注射劑裝量小于50ml，有安瓿灌裝、塑料瓶灌裝、西林瓶灌裝，國內(nèi)以安瓿灌裝為主，經(jīng)洗、烘、灌、封一體設備制備。3.安瓿灌裝的小容量注射劑生產(chǎn)過程主要包括：安瓿清洗，干燥滅菌，冷卻備用，原輔料稱量后，加部分溶劑配液，加活性碳吸附，過濾，加溶劑至足量，調(diào)整pH、滲透壓，粗濾后，再精濾，最后經(jīng)終端過濾，灌裝潔凈安瓿中，拉絲熔封，最終滅菌產(chǎn)品經(jīng)滅菌檢漏，燈檢檢查有無可見異物，合格后貼標簽包裝，質(zhì)檢入庫。4.以氯化鈉注射液為例，采用玻璃安瓿灌裝，生產(chǎn)工藝流程包括洗瓶、干燥滅菌、配液、過濾、灌封、滅菌檢漏、燈檢、包裝、其他質(zhì)量檢查和入庫等主要操作過程。謝

謝任務7.2

關鍵控制點掌握（氯化鈉注射液生產(chǎn)）【知識準備】7.2.1小容量注射劑生產(chǎn)過程關鍵控制點表7-2-1最終滅菌小容量注射劑各工序質(zhì)量控制點工序質(zhì)量控制點質(zhì)量控制項目頻次凈化潔凈區(qū)懸浮粒子數(shù)1次/月沉降菌/浮游菌1次/月溫度、濕度定時/班制水純化水電導率1次/2小時《中國藥典》全項1次/周注射用水pH，氯化物，銨鹽1次/2小時《中國藥典》全項1次/周洗瓶隧道式滅菌器滅菌溫度定時/班洗凈后安瓿清潔度定時/班滅菌后安瓿干燥程度、可見異物、無菌檢查定時/班配液配料稱量品種、數(shù)量、異物每批藥液澄明度、色澤、pH、主藥含量等每批灌封灌裝量裝量差異隨時/班封口質(zhì)量外觀目檢隨時/班滅菌檢漏滅菌檢漏柜滅菌溫度、滅菌時間、滅菌壓力每鍋燈檢半成品外觀、可見異物等定時/班貼標簽瓶子外觀緊密度、清晰度隨時/班