第一章(三）

生物轉化(藥物代謝)

藥物代謝： 在酶的作用下，將藥物轉變成極性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排出體外。第Ⅰ相生物轉化（PhaseⅠ）第Ⅱ相生物轉化（PhaseⅡ）總結果： 使藥物或代謝物從極性小的物質變?yōu)闃O性大的物質，從水溶性小的物質變?yōu)樗苄源蟮奈镔|而易于排泄。藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)藥物代謝的酶

（Enzymefordrugmetabolism）細胞色素P450酶系（CYP450）還原酶系過氧化物酶和其他的單加氧酶水解酶藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)第Ⅰ相生物轉化

（PhaseⅠBiotransformation）氧化反應：失去電子、氧化和脫氫反應還原反應脫鹵素反應：氧化脫鹵素和還原脫鹵素水解反應藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)第Ⅱ相生物轉化

（PhaseⅡBiotransformation）葡萄糖醛酸的軛合反應硫酸酯化軛合反應氨基酸軛合反應谷胱甘肽軛合反應乙?；椇戏磻谆椇戏磻幬锘瘜W第一章(三）生物轉化(藥物代謝)藥物代謝在藥物研究中的作用

（RoleofDrugMetabolisminDrugResearch）對新藥分子合理設計研究的指導作用利用藥物代謝知識設計更有效的藥物利用藥物代謝知識進行先導化合物的優(yōu)化藥物的潛伏化（Druglantentation）軟藥（Softdrug）設計對新藥研究的指導作用在藥物研究中的意義藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)第Ⅰ相生物轉化（PhaseⅠ）官能團化反應：在藥物分子中引入或暴露出極性基團氧化還原水解第Ⅱ相生物轉化（PhaseⅡ）軛合反應： 藥物或代謝物與內(nèi)源性物質的結合反應葡萄糖醛酸硫酸甘氨酸谷胱甘肽藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)細胞色素P450酶系（CYP450）一組由鐵原卟啉偶聯(lián)單加氧酶組成，氧化過程需NADPH和分子氧參與；主要存在于肝臟和內(nèi)質網(wǎng)；實質：通過活化分子氧，使其中一個氧原子和有機藥物分子相結合，從而在藥物分子中引入氧；催化的反應類型：烷烴和芳香烴的氧化、烯烴和多核芳烴的環(huán)氧化、胺類的脫烷基、脫胺反應、鹵代烴脫鹵反應。藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)還原酶系組成：細胞色素P450酶系（CYP450）、醛-酮還原酶、谷胱甘肽還原酶、醌還原酶催化的反應類型：羰基化合物的還原、含氮化合物的還原藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)過氧化物酶和其他的單加氧酶以H2O2

為O2的來源進行電子轉移組成：前列腺素內(nèi)過氧化物合成酶、過氧化氫酶和髓過氧化物酶；細胞色素P450酶系（CYP450）、黃素單加氧酶（FMO）和多巴胺β-羥化酶藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)氧化反應芳環(huán)及不飽和碳原子的氧化飽和碳原子的氧化含N化合物的氧化：N-脫烷基化和脫胺反應；N-氧化反應含O化合物的氧化：O-脫烷基化含S化合物的氧化：S-脫烷基化；氧化脫S；S-氧化反應醇和醛的氧化藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)芳環(huán)及不飽和碳原子的氧化芳環(huán)的氧化不飽和碳原子的氧化藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)芳環(huán)的氧化—主要由CYP450催化

環(huán)氧化合物

酚或二羥基化合物；

環(huán)氧化合物與谷胱甘肽生成硫醚；環(huán)氧化合物與DNA、RNA共價結合毒性藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)不飽和碳原子的氧化（含烯烴和炔烴藥物的代謝）

藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)

藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)飽和碳原子的氧化烷烴的氧化藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)和sp2碳原子相鄰碳原子的氧化其他碳原子的氧化 與雜原子相連的碳原子易氧化，先生成羥基化合物，再氧化成羰基藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)含N化合物的氧化藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)N-脫烷基化和脫胺反應藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)N-氧化反應一般來講，叔胺和含氮芳雜環(huán)（吡啶）較易代謝成穩(wěn)定的N-氧化物。藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)含O化合物的氧化藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)含S化合物的氧化S-脫烷基化藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)氧化脫S藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)S-氧化反應藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)醇和醛的氧化藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)還原反應偶氮基的還原→氫化偶氮化合物→氨基化合物硝基的還原→亞硝基、羥胺→芳香氨基

羰基的還原 S－構型藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)葡萄糖醛酸的軛合反應藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)硫酸酯化軛合反應

3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸（PAPS）藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)谷胱甘肽軛合反應藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)乙酰化軛合反應對象：伯胺、氨基酸、磺酰胺和肼結果：去活化藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)利用藥物代謝設計更有效的藥物藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)藥物的潛伏化

（Druglantentaton）定義：將有活性的藥物轉變成非活性的化合物，后者在體內(nèi)經(jīng)酶或化學作用，生成原藥發(fā)揮藥理作用。包括前藥和生物前體。前藥：體外沒有活性，到體內(nèi)后經(jīng)酶或化學作用后發(fā)揮藥效的藥物藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)軟藥（Softdrug）設計定義：本身有治療效用或生物活性的化學實體，在體內(nèi)起作用，經(jīng)預料的和可控制的代謝作用，轉變?yōu)闊o活性和無毒性的化合物目的：希望藥物在發(fā)揮作用后迅速代謝排泄以減少副作用藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)

對新藥研究的指導作用對一個新藥應盡早研究其體內(nèi)可能發(fā)生的反應和代謝的部位，對代謝過程中出現(xiàn)的中間體，應研究其藥理和毒理性質，得到藥動學數(shù)據(jù)，為大規(guī)模臨床研究做準備。若為手性藥物，應研究異構體體內(nèi)代謝的差異。藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)藥物代謝在藥物研究中的意義提高生物利用度指導設計適當?shù)膭┬徒忉屗幬镒饔脵C理尋找和發(fā)現(xiàn)新藥藥物化學第一章(三）生物轉化(藥物代謝)思考題1.試