表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)是一種廣泛分布于人體各組織細胞膜上的多功能糖蛋白，是HER/ErbB家族組員之一。該家族包括EGFR、HER2、HER3和HER4。2025/1/2712025/1/272EGFR的蛋白構(gòu)造由三部分構(gòu)成：1.胞外區(qū)：伸出膜外與配體結(jié)合的氨基酸區(qū)域，由621個氨基酸殘基構(gòu)成。

2.跨膜區(qū)：錨定在細胞膜上由23個氨基酸殘基構(gòu)成螺旋狀構(gòu)造的中間跨膜區(qū)域。3.胞內(nèi)區(qū)：具有蛋白激酶構(gòu)造域的細胞質(zhì)內(nèi)羧基端區(qū)域，包括542個氨基酸殘基。2025/1/273

EGFR的配體包括表皮生長因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子TGFα

、amphiregulin、肝素結(jié)合表皮生長因子、betacellulin等。其中EGF和轉(zhuǎn)化生長因子TGFα是EGFR最重要的兩個配體。2025/1/274EGFR與其配體結(jié)合后在細胞表面形成二聚體。這種二聚體包括與其自身形成的同源二聚體和與erbB家族其他組員形成的異源二聚體。2025/1/275

表皮生長因子受體(EGFR)在腫瘤生長和分化中起重要作用,其構(gòu)造如圖a,當(dāng)其被配體EGF活化時,通過二聚化使胞內(nèi)酪氨酸激酶構(gòu)造域被激活,從而受體被活化(圖b、c)。2025/1/276受體二聚體化后，內(nèi)在的蛋白激酶活化，TK磷酸化從而激活其下游的3條重要信號通路：Ras2/Raf2/MAPK通路、磷脂酰三磷酸肌醇(PI3K)和絲蘇氨酸蛋白激酶(AKT)通路、JAK和STAT通路。3條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路最終介導(dǎo)細胞分化、生存、遷移、侵襲、黏附和細胞損傷修復(fù)等一系列過程。2025/1/2772025/1/278表皮生長因子受體(EGFR)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在調(diào)整腫瘤細胞的生長、損傷修復(fù)和生存、新生血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移中具有重要的作用，同步在相稱一部分的人類腫瘤中均有體現(xiàn)。

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表皮細胞生長因子受體（EGFR）廣泛存在于多種表皮來源的惡性腫瘤細胞當(dāng)中：非小細胞肺癌乳腺癌結(jié)直腸癌胃癌前列腺癌卵巢癌頭頸部腫瘤

2025/1/2710以EGFR為靶點的藥物重要有:1.作用于受體胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶克制劑(TKI)吉非替尼、erlotinib、EKB-569、PKI-166、GW-及CI-10332.作用于受體胞外區(qū)的單克隆抗體(MAb)西妥昔單抗(cetuximab)、ABX-EGF及EMD

7等。

3.其他類：如免疫導(dǎo)向治療、基因治療等。2025/1/2711酪氨酸激酶克制劑(TKI)2025/1/2712酪氨酸激酶（TK）克制劑是一種靶向作用于細胞內(nèi)酪氨酸信號通路的小分子物質(zhì)。酪氨酸激酶（TK）克制劑能競爭性地與ATP結(jié)合位點結(jié)合從而阻斷配體激活表皮生長因子受體（EGFR）。他們的小分子構(gòu)造使其能輕松地進入腫瘤并且能通過口服用藥。2025/1/2713多種酪氨酸激酶克制劑在開發(fā)中，其中最常用的為：1.喹唑啉類2.pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶類2025/1/2714喹唑啉

喹唑啉類分子能高選擇性地與EGFR結(jié)合，并且是強效的酪氨酸激酶克制劑。臨床前的研究顯示此類藥物能使細胞停留在G1期。2025/1/2715Gefitinib（ZD1839，Iressa）--一種選擇性，可逆性的EGFR酪氨酸激酶克制劑。Erlotinib（OSI-774，Tarceva）--可以高度特異性和可逆性的與細胞EGFR的TK結(jié)合，在我國目前已被同意用于NSCLC、胰腺癌。Lapatinib(GW57)是一口服吸取酪氨酸激酶克制劑，可同步作用于EGFR和Her2的TK部分的兩個靶點，重要不良反應(yīng)有腹瀉、皮疹、胃痛、肝功異常。。2025/1/2716Gefitinib于年5月被美國FDA同意，用于治療化療失敗的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)，并已于年3月在中國獲準上市。2025/1/2717Gefitinib（ZD1839，Iressa）能克制多種人類腫瘤異種移植物的生長，包括非小細胞肺癌（NSCLC）、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和外陰癌。Gefitinib可競爭性結(jié)合于細胞表面的表面生長因子受體-酪氨酸激酶（EGFR-TK ）催化區(qū)域Mg-ATP結(jié)合位點上，截斷EGFR生成信號傳到至細胞內(nèi)，從而起到抗腫瘤作用。2025/1/2718在與不一樣作用方式的化療藥物聯(lián)合應(yīng)用克制腫瘤細胞時，Gefitinib體現(xiàn)出劑量依賴性的協(xié)同作用。同樣的，Gefitinib在與放射治療同步應(yīng)用時，也具有累加和協(xié)同作用。2025/1/2719pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶

此類化合物對EGFR酪氨酸激酶也具有高度的選擇性。2025/1/2720CI-1033—一種不可逆的EGFR酪氨酸激酶克制劑。PKI166--在體內(nèi)試驗中，口服應(yīng)用并能克制腫瘤異種移植物的生長，與EGFR酪氨酸激酶具有很高的親和力。PD158780--吡啶并嘧啶的一種衍生物，能有效地對抗EGFR家族的所有組員。

2025/1/2721單克隆抗體(MAb)2025/1/2722

與天然的配體相比，抗表皮生長因子受體（EGFR）的單克隆抗體與EGFR結(jié)合時，具有更高的親和力，因此阻斷EGFR介導(dǎo)的細胞通路是一種具有極高特異性的作用方式。2025/1/2723體現(xiàn)EGFR的健康細胞具有較低的更新率，單克隆抗體在此類正常細胞上的作用是很小的。

單克隆抗體能與配體競爭性結(jié)合EGFR，克制配體激活EGFR的酪氨酸激酶活性，并增進EGFR的內(nèi)吞和降解，從而起到抗腫瘤效應(yīng)。2025/1/2724EGFR靶向抗體：C225(又名Cetuximab,Erbitux)為目前唯一獲準上市的新型人-鼠單克隆嵌合抗EGFR抗體

2025/1/2725體外研究資料表明，C225能阻斷EGF誘導(dǎo)的EGFR磷酸化，并增進EGFR的內(nèi)吞降解，進而減弱下游信號通路的傳遞。同步它還可以通過下調(diào)VEGF等有關(guān)因子間接克制血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移。

C225與其他化療藥物尚有相加或協(xié)同作用。2025/1/2726I期臨床試驗顯示，C225能到達與EGFR完全結(jié)合的效應(yīng)。II期臨床試驗顯示，C225單藥或與放化療聯(lián)合治療EGFR高體現(xiàn)腫瘤如腎細胞癌、頭頸癌、胰腺癌、結(jié)腸癌具有明顯療效。2025/1/2727其他尚在研究的EGFR靶向抗體包括：ABX-EGF、MDX447、EMD7（Matuzumab）、Mab425及MINT5等。2025/1/2728其他1.免疫導(dǎo)向療法配體-毒素和免疫毒素聯(lián)結(jié)物2.基因治療反義核苷酸方略2025/1/2729配體-毒素和免疫毒素聯(lián)結(jié)物2025/1/2730配體-毒素和免疫毒素聯(lián)結(jié)物分別由抗表皮生長因子受體（EGFR）的抗體或EGFR配體與強效的細胞毒素（例如：假單胞菌外毒素A或蓖麻毒素）通過聯(lián)結(jié)反應(yīng)而生成。這些聯(lián)結(jié)物與EGFR結(jié)合后進入細胞內(nèi)克制蛋白合成并誘導(dǎo)細胞死亡。

2025/1/2731能直接作用于EGFR的配體-毒素聯(lián)結(jié)物包括heregulin/neu分化因子、EGF或轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-α與多種毒素而通過結(jié)合反應(yīng)而生成的產(chǎn)物。這些合成物在體外試驗、裸鼠和人類惡性腫瘤異種移植物試驗中都體現(xiàn)出克制腫瘤的作用。

2025/1/2732深入的引起關(guān)注的發(fā)展是一種融合蛋白的開發(fā)，這種蛋白是一種EGFR配體與酪氨酸激酶（TK）克制劑的合成物。例如，人類表皮生長因子（EGF）與genestein的合成物，genestein是一種天然的酪氨酸激酶克制劑，它能在低濃度的條件下迅速地發(fā)動細胞凋亡。2025/1/2733反義核苷酸方略2025/1/2734反義寡聚核苷酸是人工合成的小片段單鏈DNA或RNA，它具有與某些mRNA互補的序列并與之結(jié)合從而克制其翻譯成對應(yīng)的蛋白質(zhì)，例如：表皮生長因子（EGFR）或它的某一種配體。這種措施具有很高的敏感性并有也許用于疾病的治療，包括抗癌治療。2025/1/2735EGFR靶向的反義寡聚核苷酸與細胞毒性藥物同步應(yīng)用于人類結(jié)腸細胞株時，可以克制細胞增生，誘導(dǎo)凋亡。同樣在體外試驗中，抗EGFR寡聚核苷酸也能克制乳腺癌和胃癌細胞株的生長，同步在體內(nèi)試驗中EGFR反義RNA能克制人類頭頸部的鱗狀細胞癌（SCCHN）。2025/1/2736轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-α，雙調(diào)蛋白和表皮生長因子有關(guān)肽（cripto）寡核苷酸能在體外試驗中克制某些人類腫瘤細胞株的增生，包括卵巢癌、結(jié)腸癌和頭頸部鱗癌。在應(yīng)用化療藥物處理卵巢癌細胞株后，使細胞繼續(xù)暴露在反義核苷酸中，可以得到累加的細胞克制作用。2025/1/2737當(dāng)EGF樣生長因子靶向的反義核苷酸和EGFR