腫瘤生物治療醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院周生余03－12－22腫瘤生物治療腫瘤生物治療

理由腫瘤發(fā)病機(jī)制上－－免疫監(jiān)視、腫瘤逃逸學(xué)說(shuō)腫瘤病因－－病毒學(xué)說(shuō)、分子病因（癌基因與抑癌基因）、免疫抑制或低下（HIV）等等流行病學(xué)上－－特定地區(qū)、特定人群臨床觀察－－腫瘤自我消退現(xiàn)象臨床治療－－取得可喜成果03－12－22腫瘤生物治療03－12－22腫瘤生物治療：采用一種物質(zhì)或方法（生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，BRMs），調(diào)整宿主對(duì)腫瘤的反應(yīng)，使二者之間的相互作用朝向于有利于治療腫瘤的方向發(fā)展。BRMs：既包括一大類天然產(chǎn)生的生物物質(zhì)，又包括能改變體內(nèi)宿主和腫瘤平衡狀態(tài)的方法與手段；主要機(jī)制為調(diào)節(jié)強(qiáng)化抗腫瘤免疫、直接殺傷或誘導(dǎo)腫瘤凋亡、促腫瘤分化、抗腫瘤血管生成。

概念腫瘤生物治療BRMs種類（一）天然或基因重組細(xì)胞因子：interleukin、IFN、TNF、CSF抗腫瘤的各類體細(xì)胞：LAK、TIL、TAK造血干細(xì)胞抗體基因治療腫瘤疫苗抗血管生成劑03－12－22腫瘤生物治療BRMs種類（二）細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑酶制劑或酶誘導(dǎo)劑某些菌類及其有效成分：BCG、CP、OK432等植物藥物包括中藥的有效成分：香菇多糖、云芝多糖、黃芪多糖等有機(jī)酸或小分子合成劑：左旋咪唑03－12－22腫瘤生物治療腫瘤免疫治療過(guò)繼免疫治療(adoptiveimmunotherapy)：LAK,TIL,CIK

腫瘤疫苗

基于抗體的免疫治療

細(xì)胞因子治療

其他生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑：BCG、OK432、香菇多糖、中草藥

配體導(dǎo)向治療：IL-2/IL-2R、EGF/EGFR

03－12－22腫瘤生物治療細(xì)胞因子－IFN（1)1957年發(fā)現(xiàn)，第一個(gè)用于臨床的細(xì)胞因子1981年開(kāi)始臨床試用1986年FDA批準(zhǔn)糖蛋白（分子量15000-26000，165-166AA）分為IFN-a（白細(xì)胞）、IFN-B（纖維母細(xì)胞）、IFN-r（淋巴樣細(xì)胞）商品名：惠福仁（IFNa）、羅擾素（IFNa-2a)、干擾能（IFNa-2b)03－12－22腫瘤生物治療細(xì)胞因子－IFN（2)直接抗病毒作用增強(qiáng)MHC和TAA的表達(dá)增強(qiáng)NK細(xì)胞毒作用增強(qiáng)ADCC效應(yīng)直接的抗細(xì)胞增殖作用抗血管生成作用03－12－22腫瘤生物治療細(xì)胞因子－IL-2（1)糖蛋白，分子量15000，133AA作用經(jīng)T、B、NK、巨嗜細(xì)胞表面受體主要由Th1細(xì)胞產(chǎn)生1985年12月，由NCI的StephenRosenberg首次報(bào)道HD-IL-2+LAK細(xì)胞治療惡黑和腎癌，RR44%，轟動(dòng)世界先后被FDA、加拿大及歐洲批準(zhǔn)用于臨床與IFN有協(xié)同作用03－12－22腫瘤生物治療細(xì)胞因子－IL-2（2)生物學(xué)功能：誘導(dǎo)抗原刺激的T細(xì)胞增生，增強(qiáng)MHC限制性抗原特異性T細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，誘導(dǎo)大顆粒細(xì)胞、Nk、MHC非限制性LAK活性，誘導(dǎo)IFN等細(xì)胞因子多個(gè)臨床II期研究證實(shí)IL-2/LAK對(duì)惡黑及腎癌的療效為15-20%近年來(lái)強(qiáng)調(diào)與IFN和化療聯(lián)合應(yīng)用（生物化學(xué)治療），有效率45-60%03－12－22腫瘤生物治療03－12－22腫瘤方案和劑量有效率％（均值）毛細(xì)胞白血病3MU/d70-90（80）慢粒白血病5MU/m2.d45-85(58)低度惡性淋巴瘤3-50Mum2.d或每周3次27-85(48)多發(fā)性骨髓瘤5-12MU/m2.d或每周3次3-18(15)惡性黑色素瘤5-20MU/m2.d或每周3次7-19(18)腎癌5-20MU/m2.d或每周3次8-23(15)Kaposi’s肉瘤3-50MU/m2.d或每周3次3-67(30)內(nèi)分泌性胰腺腫瘤3-5MU/m2.d或每周3次33-77(50)類癌12-24MU/m2.d或每周3次20-40(20)IFN-a的劑量和有效病種

腫瘤生物治療細(xì)胞因子－NHL（1)03－12－22化療聯(lián)合干擾素治療惰性淋巴瘤方案例數(shù)5年DFS（%）5年OS（%）

COPA1471979COPA+IFN1443487P值0.0013NS

AndersonJW，NEnglJMed1993；329：1821腫瘤生物治療細(xì)胞因子－NHL（2)化療聯(lián)合干擾素治療濾泡性NHL

方案例數(shù)無(wú)進(jìn)展生存（月）總生存（月）CHVP11918.661.1CHVP+IFN12334.183.1P值＜0.0010.009

Solal-CelignyP，NEnglJMed。1993；329：1608

03－12－22腫瘤生物治療細(xì)胞因子－腎癌（1)03－12－22腫瘤生物治療細(xì)胞因子－腎癌（2)03－12－22腫瘤生物治療細(xì)胞因子－腎癌（3)03－12－22腫瘤生物治療細(xì)胞因子－惡黑IFN：總結(jié)14篇報(bào)道，共439例，CR5%，PR10%，RR15%IL-2：?jiǎn)斡茂熜У停cLAK合用提高療效，療效15-20%左右IL2+IFN：Jost等總結(jié)9位作者，共138例，CR4例、PR25例，RR21%IL2+IFN+化療：療效提高，生存期延長(zhǎng)，RR33-65%，MST12-17個(gè)月03－12－22腫瘤生物治療細(xì)胞因子－IFN及IL-2總結(jié)對(duì)有效病種療效肯定，怎樣擴(kuò)大適應(yīng)證？中小劑量毒性偏小，患者易耐受，療效未降低，需繼續(xù)研究對(duì)惡黑、腎癌術(shù)后鞏固療效還不肯定－－病例少，隨機(jī)對(duì)照少？！病例選擇－－個(gè)體化治療？強(qiáng)調(diào)生物化學(xué)治療聯(lián)合－－療效提高，甚至減少劑量，有優(yōu)勢(shì)03－12－22腫瘤生物治療造血細(xì)胞集落刺激因子（1）－CSFS生物學(xué)功能

及藥理作用造血系統(tǒng)中細(xì)胞成熟、分化的重要調(diào)控因子作用于造血細(xì)胞的糖蛋白，與特殊的細(xì)胞表面受體結(jié)合，刺激細(xì)胞增殖、促進(jìn)其分化終未細(xì)胞功能活化G-CSF、GM-CSF用于腫瘤化療中預(yù)防和治療中性粒細(xì)胞的減少、造血干細(xì)胞的動(dòng)員和采集血小扳生長(zhǎng)因子（TPO、IL-1/3/6/11、SCF、GM-CSF）用于腫瘤化療中預(yù)防和治療血小板的減少EPO用于治療貧血03－12－22腫瘤生物治療PEG化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（Pegylatedrecombinant

humangranulocyte-colonystimulatingfactor,PEG-rhG-CSF）

PEG-rhG-CSF是由一個(gè)20KDa的聚乙二醇（Polyethyleneglycol，PEG）分子選擇性地與rhG-CSF蛋白質(zhì)N末端定點(diǎn)交聯(lián)而成。PEG為大分子，本身毒性很低，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)PEG用于人體局部、胃腸道和靜脈給藥，且已批準(zhǔn)PEG修飾的蛋白質(zhì)類藥物用于臨床，如PEG-Asparaginase（聚乙二醇化天門冬酰酶）。通常PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)具如下作用：（1）延長(zhǎng)血漿半衰期（降低腎小球?yàn)V過(guò)率、降低細(xì)胞清除率和降低蛋白酶解作用）；（2）降低蛋白質(zhì)的免疫原性和抗原性；（3）增加蛋白質(zhì)的溶解性；（4）增加重組蛋白類藥物的制劑穩(wěn)定性。故PEG-rhG-CSF與rhG-CSF相比，具有如下優(yōu)點(diǎn)：（1）血漿半衰期延長(zhǎng)；（2）體內(nèi)活性增強(qiáng)；（3）生物利用度提高；（4）具有長(zhǎng)效型制劑的應(yīng)用潛力。腫瘤生物治療造血細(xì)胞集落刺激因子（2）－臨床研究熱點(diǎn)以腫瘤療效(RR、ST、TTP、QOL)及毒性和醫(yī)療費(fèi)用為目的。惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤的相關(guān)研究。GM-CSF調(diào)節(jié)免疫功能、抗微生物、抗腫瘤、抗炎、促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的相關(guān)研究。03－12－22腫瘤生物治療過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療（1)NK、LAK、TIL之間的區(qū)別

NKLAKTIL來(lái)源外周血，脾外周血，脾腫瘤區(qū)域抗原致敏

+產(chǎn)生條件自然存在IL-2IL-2、Ag、抗CD3選擇性殺瘤能力++++++抗瘤譜窄廣窄MHC限制

+體內(nèi)增殖能力差弱強(qiáng)聚集腫瘤部位差差強(qiáng)免疫記憶

+LGL特征++

CD3

/++03－12－22腫瘤生物治療過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療（2)沒(méi)有證據(jù)表明其療效好于IL-2+IFN或免疫化學(xué)治療治療費(fèi)用高，操作煩瑣，可致嚴(yán)重后果各家報(bào)道結(jié)果不一，可重復(fù)性不高TILs的特異性高，但體外培養(yǎng)要求高，也面臨上述問(wèn)題免疫原性強(qiáng)的腫瘤，其療效并不佳，有待進(jìn)一步研究03－12－22腫瘤生物治療腫瘤疫苗使用減毒的全細(xì)胞、細(xì)胞壁、特異性抗原或非致病性的活微生物來(lái)刺激患者的免疫系統(tǒng)為主動(dòng)免疫，其目的：克服腫瘤產(chǎn)物造成的免疫抑制狀態(tài)，刺激特異性免疫來(lái)攻擊腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)腫瘤相關(guān)抗原（TAA)的免疫原性

腫瘤生物治療03－12－22腫瘤生物治療抗體－－機(jī)制激活效應(yīng)細(xì)胞（抗CD3Ab

CIK，TIL，抗4-1BB

T）

idiotype-抗抗體瘤苗－特異性免疫抗腫瘤相關(guān)抗原抗體，體內(nèi)應(yīng)用直接產(chǎn)生抗瘤作用－ADCC、補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒（CDC)、凋亡

抗體導(dǎo)向治療－連接細(xì)胞毒藥物、毒素或放射性核苷酸

03－12－22腫瘤生物治療抗血管生成劑03－12－22LigandReceptor

Interaction

AngiogenicFactorsTumorCellsVenuleorCapillaryInvasionandMigrationProliferation腫瘤生物治療抗血管生成劑

Fourstrategies(todesignanti-angiogenesisagents)

（1)Blocktheabilityoftheendothelialcellstobreakdownthesurroundingmatrix.(2)Inhibitnormalendothelialcellsdirectly.

(3)Blockfactorsthatstimulateangiogenesis.(4)Blocktheactionofintegrin,amoleculeontheendothelialcellsurface.03－12－22腫瘤生物治療PotentialTargetsforInhibitingAngiogenesisAngiogenicFunctionMolecularTargetProliferationKDRHGFVEGFHGFRFGFR-1VEGIAngiogeninInvasionHeparanaseAdhesionV3IntegrinV5IntegrinTubeFormationVE-CadherinAnastomosisEphrinB2EphrinRMaturationFlt1Tie2Angiopoietin03－12－22腫瘤生物治療抗血管生成劑Angiostatin血管抑素：1994年O’Reily研究轉(zhuǎn)移癌抑制機(jī)制時(shí)從Lewis肺癌鼠血清和尿中提取38Kda蛋白，親肝素和賴氨酸，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)協(xié)和新的血管形成。是纖溶酶原的酶解產(chǎn)物。Endostandin內(nèi)皮抑素：1997年從血管內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)上清中發(fā)現(xiàn)，20kDa，膠原XVIII的酶解產(chǎn)物，原核表達(dá)無(wú)天然折疊，可溶性差，體外無(wú)活性?？鼓[瘤作用：腫瘤生長(zhǎng)嚴(yán)格依賴血管形成。腫瘤長(zhǎng)至1-2mm3無(wú)新血管行成供應(yīng)營(yíng)養(yǎng)，則不能生長(zhǎng)。通過(guò)抑制血管形成對(duì)各種實(shí)體瘤均有效。血管內(nèi)皮細(xì)胞為新生血管前體，很少發(fā)生變異，治療效果穩(wěn)定不易產(chǎn)生耐藥性。對(duì)正常靜止的血管內(nèi)皮細(xì)胞無(wú)抑制作用。

腫瘤生物治療SelectiveBindingofVEGFFamilyofLigandsandReceptors03－12－22EndothelialCellVEGFVEGF-BPlGFVEGF-CVEGF-DFlt-4(VEGFR-3)Flk-1/KDR(VEGFR-2)Flt-1(VEGFR-1)腫瘤生物治療VEGFR-2PathwayandFunctionEndothelialCellFlk-1/KDR

(VEGFR-2)Growth,Migration,

Permeability,Anti-apoptosisVEGFKinaseActivationCascadePPPLCVEGF-CVEGF-D腫瘤生物治療AgentsTargetingVEGFR-2SignalinginDevelopmentAgentClassTargetAvastin?(bevacizumab)RecombinanthumanizedmonoclonalantibodyVEGF-AZD6474SmallmoleculeVEGFR-2SU-6668SmallmoleculeVEGFR-1,VEGFR-2,FGFR-1,andPDGFR-?PTK787SmallmoleculeVEGFR-1andVEGFR-2IMC-2C6FullyhumanmonoclonalantibodyVEGFR-2腫瘤生物治療基因治療腫瘤生物治療基因治療腫瘤生物治療基因治療腫瘤生物治療基因治療腫瘤生物治療腫瘤靶向治療與臨床腫瘤生物治療抗體－美羅華（Mabthera）03－12－22腫瘤生物治療抗體－美羅華（Mabthera）第一個(gè)獲準(zhǔn)用于治療人類腫瘤的單抗1997年11月美國(guó)FDA批準(zhǔn)人鼠嵌合的抗CD20抗體：由人IgG1kappa恒定區(qū)與鼠抗CD20抗體可變區(qū)結(jié)合CD20表達(dá)于前B細(xì)胞到活化的B細(xì)胞階段，但干細(xì)胞和漿細(xì)胞階段并無(wú)表達(dá)90%的B細(xì)胞NHL均有CD20表達(dá)廣泛應(yīng)用于B細(xì)胞NHL，特別是低度惡性濾泡性NHL03－12－22腫瘤生物治療抗體－美羅華（Mabthera）抗體依賴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用補(bǔ)體依賴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用CD20細(xì)胞中間介質(zhì)溶解誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡增加耐藥B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系對(duì)某些化療藥細(xì)胞毒作用的敏感性03－12－22腫瘤生物治療抗體－美羅華（Mabthera）Mabthera在FL的療效

作者病例數(shù)RR(%)CR(%)緩解期(月)Maloney，19973256910.2Mclaughlin，199811860613.0Davis，19992255ND8.0Foran，20007046311.0Hainsworth，200025525NDColombat，2001507320ND全部50050~605~1012.003－12－22腫瘤生物治療抗體－美羅華（Mabthera）Mabthera＋CHOP治療低度惡性FL（N=40）

CRPRRRMRTMTTP

（中位隨診36月）ITT22（55%）16（40%）38（95%）未到未到可評(píng)價(jià)病例38（100%）（n=38）

8例療前血液、骨髓PCR檢測(cè)bcl-2陽(yáng)性者療后為陰性J.M.Vose，etal.JournalofclinicalOncology，vol19，No2（January15），2001：P389~397

03－12－22腫瘤生物治療抗體－美羅華（Mabthera）Mabthera＋FCM與FCM治療復(fù)發(fā)、難治FL、MCL療效隨機(jī)入組147例80例可評(píng)價(jià)療效：FL43例，MCL37例全部有效率（CR+PR）

Mabthera＋FCM（%）FCM（%）全部病人89（36+53）53（15+38）FL9568MCL7727W.Hiddenmann，200103－12－22腫瘤生物治療抗體－赫賽?。℉erceptin)腫瘤生物治療抗體－赫賽?。℉erceptin)腫瘤生物治療抗體－赫賽?。℉erceptin)第一個(gè)用于治療實(shí)體瘤的單抗1998年9月FDA批準(zhǔn)機(jī)制：與HER2/neu受體連接，造成受體內(nèi)吞降解；抑制EGF與受體結(jié)合，從而干擾磷酸化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，阻礙細(xì)胞增殖；誘導(dǎo)ADCC主要用于HER2中高度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者腫瘤生物治療HerceptinasSingleAgenttoAdvancedBreastCancer

Intent-to-treat22246114#CR8 1 7#PR26 4 23ORR15% 11% 26%

MedianResponse9.1 6.6 18.8Duration(mo)MedianSurvival(mo)13 14 24.4

H0649gH0551gH0650g(Pivotal)(PhaseII)(Pivotal)腫瘤生物治療PhaseIIITrialofHerceptininCombinationwithChemotherapy:First-LineTherapy腫瘤生物治療PhaseIIITrialofHerceptininCombinationwithChemotherapy:First-LineTherapy腫瘤生物治療EGFR及其抑制劑腫瘤生物治療EGFR及其抑制劑腫瘤生物治療EGFR及其抑制劑腫瘤生物治療分子靶向治療－Gleevec腫瘤生物治療分子靶向治療－Gleevec由9號(hào)和22號(hào)染色體易位形成的Ph染色體是CML的遺傳學(xué)特征

t(9;22)易位后形成BCR-ABL融合基因，編碼分子量為210kd的BCR-ABL融合蛋白，這導(dǎo)致了ABL的酪氨酸激酶活性的去調(diào)節(jié)，引起相關(guān)信