紅細(xì)胞葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥的診治進(jìn)展紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphatedehydrogenase,G-6-PD）缺乏癥是一種紅細(xì)胞酶缺陷病據(jù)統(tǒng)計(jì)全球約有2-4億人有G-6-PD缺陷。我國(guó)華南及西南各省等地為高發(fā)區(qū)。廣州地區(qū)根據(jù)11437例新生兒G-6-P缺乏篩查，男性G-6-PD缺乏檢出率為5.41％。

本病屬伴性連鎖不完全性遺傳病。男性半合子和女性純合子均表現(xiàn)為G-6-PD顯著缺乏。女性雜合子發(fā)病與否，取決于其G-6-PD缺乏的細(xì)胞數(shù)量在細(xì)胞群中所占的比例，在臨床上有不同的表現(xiàn)度，故稱不完全顯性。男性G-6-PD缺陷癥僅存在活性顯著缺陷的半合子。雜合子的女性表現(xiàn)度范圍很廣，許多表現(xiàn)為G-6-PD活性接近正?；蛘！Ｒ?、病因研究進(jìn)展G6PD缺陷是由于調(diào)控G-6-PD的基因突變所致。其基因定位于X染色體長(zhǎng)臂2區(qū)8帶（Xq28），全長(zhǎng)18.5kb，含13個(gè)外顯子，12個(gè)內(nèi)含子，G6PD的蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)由531個(gè)氨基酸組成。目前有370種以上的G6PD變異型和78種基因突變型，突變類型多為點(diǎn)突變，單個(gè)氨基酸替換。一種基因突變可產(chǎn)生不同的酶變異型，因此G6PD缺陷具有遺傳異質(zhì)性和臨床表現(xiàn)的多態(tài)性。根據(jù)溶血類型可分為3類：①急性間歇性溶血性貧血最常見(jiàn)，某些突變株呈現(xiàn)地方性。其突變位點(diǎn)分散在整個(gè)G6PD基因中。②慢性溶血性貧血較少見(jiàn)，其突變位點(diǎn)集中在G6PD基因的NADP，結(jié)合區(qū)嚴(yán)重影響酶活性和功能。③無(wú)明顯溶血其突變位點(diǎn)分散在整個(gè)G6PD基因。二、發(fā)病機(jī)制G6PD是紅細(xì)胞糖代謝戊糖磷酸途徑中的一種重要酶類，功能是生成潛在抗氧化劑NADPH（還原型輔酶II），后者為維持GSH（還原型谷光甘肽）還原狀態(tài)所必需。G6PD缺乏的溶血機(jī)制較為復(fù)雜，隨著研究的不斷深入，新的發(fā)現(xiàn)逐漸修正對(duì)原發(fā)疾病的認(rèn)識(shí)。G6PD缺乏NADP（輔酶II）不能轉(zhuǎn)變成NADPHGSH及過(guò)氧化氫酶(CAT)不足導(dǎo)致紅細(xì)胞膜的過(guò)氧化損傷、同時(shí)血紅蛋白氧化損傷高鐵血紅素生成、高鐵血紅蛋白增加紅細(xì)胞內(nèi)不可溶性變性珠蛋白小體（Heinz小體）增多紅細(xì)胞膜變硬通過(guò)脾臟破壞溶血。上述變化使紅細(xì)胞膜通透性增高，紅細(xì)胞變形性降低，并誘發(fā)膜帶3蛋白酪氨酸磷酸化，形成衰老抗原，為自身抗體所識(shí)別，最終易被單核-巨噬細(xì)胞所吞噬。由于G6PD缺乏紅細(xì)胞本身對(duì)氧化性損傷的抵御潛力，故在任何氧化性刺激下均可造成溶血。G6PD缺乏新生兒的溶血機(jī)制：1、G6PD缺乏使紅細(xì)胞受過(guò)氧化損傷2、新生兒紅細(xì)胞具有氧化易感性1）新生兒紅細(xì)胞壽命縮短。2）新生兒紅細(xì)胞耗氧量大，平均紅細(xì)胞血紅蛋白量高，易自動(dòng)氧化，產(chǎn)生過(guò)多的過(guò)氧化氫。3）新生兒的CAT、GSH過(guò)氧化物酶(GSH-Px)活性較低，維生素E相對(duì)缺乏，使其對(duì)過(guò)氧化氫的解毒能力明顯減弱.4）新生兒紅細(xì)胞丙二醛(MDA)含量明顯增高，易于氧化。蛋白質(zhì)、熱量攝入不足及鐵、銅、硒等元素缺乏均可使氧化易感性增加。3、感染感染是一種氧化性刺激，感染時(shí)中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生活性氧，可釋放出蛋白酶而影響紅細(xì)胞膜。另外，紅細(xì)胞表面有C3b受體，使微生物及抗體在紅細(xì)胞表面形成免疫復(fù)合物，吸引更多的中性粒細(xì)胞趨向紅細(xì)胞周圍，釋放活性氧破壞紅細(xì)胞而溶血。

G6PD缺乏新生兒的溶血機(jī)制：蠶豆病發(fā)病機(jī)制蠶豆富含蠶豆苷和伴蠶豆苷，在β-糖苷酶作用下分別生成蠶豆嘧啶和異脲脒，兩者均具有氧化劑性質(zhì)，可造成紅細(xì)胞膜的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷而致溶血。但也可能有其他因素參與蠶豆病的發(fā)病，例如與遺傳有關(guān)的對(duì)蠶豆的“易感性”，或者機(jī)體對(duì)蠶豆“毒物”的代謝異常。三、臨床表現(xiàn)急性血管內(nèi)溶血：黃疸、貧血、血紅蛋白尿。新生兒G6PD缺乏1、感染、缺氧、給新生兒哺乳的母親服用氧化劑藥物等均可誘發(fā)有G-6-PD缺乏的新生兒出現(xiàn)溶血；2、生后48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)黃疽，且進(jìn)展迅速，4-7天達(dá)高峰；3、肝脾僅輕度腫大或不腫大；4、貧血可有可無(wú)，其輕重程度與黃疸不平行；5、嚴(yán)重者病情迅速惡化，可出現(xiàn)嗜睡、拒乳、尖叫、抽搐等核黃疸癥狀，甚至死亡。四、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)（一）實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)展G6PD缺乏的篩選試驗(yàn)有高鐵血紅蛋白還原試驗(yàn)、熒光斑點(diǎn)試驗(yàn)及變性珠蛋白小體(Heinz)試驗(yàn)等，有一定的臨床價(jià)值。但確診應(yīng)行紅細(xì)胞G6PD活性定量測(cè)定，一般通過(guò)快速熒光檢測(cè)或定量分光光度計(jì)分析來(lái)進(jìn)行，常見(jiàn)的3種方法其正常值如下：①WHO推薦的Zinkham法(12.10±2.09)U/g(37℃)。②國(guó)際血液標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(ICSH)推薦的Glock與Mclean法(8.34±1.59)U/g(37℃)。③四唑氮藍(lán)(NBT)試驗(yàn)定量法13.1～30.0NBT單位。（二）紅細(xì)胞G-6-PD缺乏的篩查試驗(yàn)

1、熒光斑點(diǎn)法輕度G-6-PD缺乏患者紅細(xì)胞在10-30分鐘出現(xiàn)熒光，顯著缺乏者30分鐘仍不出現(xiàn)熒光。此方法可在常溫下進(jìn)行，標(biāo)本可存放后復(fù)檢，適用于篩查。目前國(guó)內(nèi)G-6-PD缺乏的新生兒篩查是與CH及PKU篩查項(xiàng)目一起進(jìn)行，標(biāo)本用同一張血濾紙片。熒光斑點(diǎn)試驗(yàn)的敏感性和特異性均較高，對(duì)男性半合子及女性純合子的檢出率高達(dá)100％。2、高鐵血紅蛋白還原試驗(yàn)

正常還原率>0.75；輕型者為0.74-0.31；顯著缺乏者<0.3。此試驗(yàn)有較高的假陽(yáng)性（33%），但假陰性率較低（1.9%），因此，在不能進(jìn)行熒光斑點(diǎn)法篩查時(shí)此試驗(yàn)可作為本病的篩查方法。3、硝基四唑氮藍(lán)紙片法

正常濾紙片呈紫藍(lán)色、輕型呈淡藍(lán)色、顯著缺乏者呈紅色。（三）紅細(xì)胞G-6PD活性測(cè)定

特異性直接診斷方法，正常值隨測(cè)定方法而不同。1、Zinkham法（目前為WHO推薦）：12.1±2.09IU/gHb。2、四唑氮藍(lán)定量測(cè)定法（NBT法）：13.1-30.0BNT單位。3、G-6-PD/6-PGD比值測(cè)定：對(duì)熒光斑點(diǎn)法篩查可疑陽(yáng)性者，同步測(cè)定G-6-PD和6-PGD活性來(lái)計(jì)算G-6-PD/6-PGD比值（正常新生兒:≧1.09)更能反映G-6-PD的活性，若比值降低即反映G-6-PD活性降低。輕度G6PD缺乏癥患者中可出現(xiàn)假陰性。急性溶血時(shí)，溶血過(guò)程清除了低活力G6PD的紅細(xì)胞群，使年輕紅細(xì)胞占多數(shù)，而這類細(xì)胞有很高的G6PD活性，對(duì)其溶解后立即進(jìn)行酶活力檢測(cè)易出現(xiàn)假陰性；因此強(qiáng)調(diào)急性溶血后2～3個(gè)月復(fù)查G6PD活性，以獲得真實(shí)的數(shù)據(jù)。對(duì)于女性G6PD缺乏癥的雜合子往往通過(guò)酶檢測(cè)，但仍難以診斷。目前已建立許多G6PD缺乏癥同功酶的核苷酸置換檢測(cè)方法來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。而分子診斷技術(shù)也能用于診斷常見(jiàn)變異型的女性雜合子。五、診斷（一）新生兒G-6-PD缺乏癥1、有可疑或陽(yáng)性G-6-PD缺陷病的家族史。2、高膽紅素血癥新生兒出生后血清膽紅素明顯超過(guò)同齡新生兒膽紅素正常值者；或3天后血清膽紅素足月兒>220μmol/L。3、新生兒期出現(xiàn)急性溶血表現(xiàn)者（黃疸、貧血、血紅蛋白尿）。4、G-6-PD活性降低。

（二）蠶豆病1、可發(fā)生在任何年齡，9歲以下兒童多見(jiàn)。2、家族史或過(guò)去史3、大多發(fā)生在蠶豆成熟季節(jié)，但蠶豆病的發(fā)病尚與其他原因有關(guān)，故也可發(fā)生在其他時(shí)間。4、發(fā)病輕重與進(jìn)食蠶豆量無(wú)關(guān)5、進(jìn)食蠶豆及蠶豆制品后數(shù)小時(shí)或數(shù)天后（1-2天）發(fā)生急性溶血，潛伏期越短，癥狀越重。6、急性血管內(nèi)溶血：黃疸、貧血、血紅蛋白尿。表現(xiàn)為畏寒、發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹痛、腰痛、醬油色或茶色及血尿、貧血、黃疸、神志不清、休克、腎功衰等。6、血常規(guī)：紅細(xì)胞數(shù)和血紅蛋白下降、周圍血中可見(jiàn)有核紅細(xì)胞及破碎紅細(xì)胞，網(wǎng)織紅細(xì)胞增加等。7、G-6-PD活性降低、Heinz小體陽(yáng)性、高鐵血紅蛋白還原試驗(yàn)陽(yáng)性等。藥物禁忌退熱止痛藥：乙酰水楊酸乙酰苯肼非那西丁安替匹林匹拉米洞抗瘧藥：伯氨喹啉撲瘧喹阿的平奎寧磺胺類：氯本磺胺N-醋酰磺胺磺胺乙酰柳氮磺胺吡啶磺胺異惡唑磺胺吡啶呋喃類呋喃呾啶呋喃唑酮呋喃西林其他二硫基丙醇亞甲藍(lán)萘（樟腦丸）水溶性維生素K氯霉素苯肼羧苯磺胺丙磺舒奎尼丁氯喹甲苯磺丁脲維生素C(大劑量)蠶豆痢特靈熊膽川連

六、治療與預(yù)防方法研究的進(jìn)展蠶豆病1、本病無(wú)特殊療法，對(duì)癥治療。2、應(yīng)避免使用可能引起溶血的藥物及化學(xué)品，避免食用蠶豆。3、如由藥物誘發(fā)者，立即停用可疑藥物。積極控制感染。4、急性溶血的處理：堿化尿液，防止發(fā)生急性腎功能衰竭。5、嚴(yán)重貧血時(shí)可適當(dāng)輸血，避免輸親屬血。由于溶血多為自限性，輸血1～2次即可。對(duì)慢性溶血患者應(yīng)補(bǔ)充葉酸。

新生兒G-6-PD缺乏癥1、高膽紅素血癥時(shí)應(yīng)及早合理處理，必要時(shí)采取換血療法，以防發(fā)生膽紅素腦病。2、藍(lán)光療法？可能繼發(fā)紅細(xì)胞GSH缺乏而加重G6PD缺乏者的溶血。1）光療引起核黃素分解，進(jìn)而引起NADPH脫氧酶生成減少，導(dǎo)致G-6PD及GSH活性進(jìn)一步減低加重溶血。2）藍(lán)光照射激活了氧自由基的生成，使紅細(xì)胞受損，或紅細(xì)胞膜發(fā)生光敏感損傷等。也可能是由于這些患兒細(xì)胞抗氧化能力差，對(duì)藍(lán)光刺激更敏感。新生兒G-6-PD缺乏癥

膽紅素有預(yù)防脂質(zhì)過(guò)氧化的作用，膽紅素升高在一定程度上可能對(duì)機(jī)體有保護(hù)作用。光療在降低膽紅素水平的同時(shí)，也削弱了膽紅素對(duì)機(jī)體的保護(hù)作用，從而可能加重G-6PD缺陷患兒的溶血。因此光療可能會(huì)加重G-6PD缺陷患兒溶血的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)這類患兒應(yīng)從嚴(yán)掌握光療指征，特別是對(duì)G-6PD重度缺陷患兒。光療期間適當(dāng)補(bǔ)充維生素B、維生素E等抗氧化劑，可能有助于保護(hù)G-6PD缺陷患兒紅細(xì)胞膜并降低溶血風(fēng)險(xiǎn)。光療開(kāi)始0、24、48h肌肉注射VitE50mg及光療開(kāi)始每日予口服VitB25mgtid。

3、G-6-PD缺乏癥多發(fā)地區(qū)，應(yīng)對(duì)入院新生兒黃疸者常規(guī)做G-6-PD活性測(cè)定，有條件的地區(qū)可進(jìn)行新生兒臍血篩查，早期診斷，早期干預(yù)，有效降低溶血程度和避免核黃疸發(fā)生。新生兒G-6-PD缺乏癥七、目前存在問(wèn)題和研究熱點(diǎn)

G-6-PD缺乏癥新生兒病例常產(chǎn)生高膽紅素血癥，且易引起核黃疸而危及生命。但藍(lán)光療法可能繼發(fā)紅細(xì)胞GSH缺乏而加重G6PD缺乏者的溶血。很多臨床醫(yī)生仍對(duì)確診為G-6-PD缺乏癥的患兒積極給予藍(lán)光照射，應(yīng)予與注意。

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