第66章怎樣看待他汀類藥物增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險問題

近30年來我國冠心病發(fā)病率和病死率逐步上升，缺血性腦卒中發(fā)病率也明顯上升，

以動脈粥樣硬化為基礎(chǔ)的心腦血管疾病已成為我國城市和鄉(xiāng)村人群的第一位死亡原因

我國的隊列研究也表明，血清總膽固醇(totalcholesterol,TC)或低密度脂蛋白膽固醇(low

densitylipoprotein-cholesterol,LDL-C)升高是冠心病和缺血性腦卒中的獨立危險因素之

一。他汀類(statins)藥物作用于膽固醇生物合成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，抑制其限速酶3-羥基-3-甲基

戊二酰輔酶A還原酶(3-hydroxy3-methylglutarylcoenzymeAreductase.CoAHMG)活性，繼

而上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體，加速血漿LDL的分解代謝，具有降低TC、LDL-C、載脂蛋白

B(apolipoproteinB,apoB)、甘油三酯(triglyceride,TG)和輕度升高高密度脂蛋白膽固醇

(highdensitylipoprotein-cholesterol,HDL-C)作用，是世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用的有效調(diào)脂藥

物。

自從1987年洛伐他汀率先被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，相繼有辛伐他汀(1988年)、普伐他汀

(1991年)、氟伐他汀(1994年)、阿托伐他汀(1997年)、瑞舒伐他汀(2003年)等6種

他汀類藥物被廣泛應(yīng)用于世界各地⑶。隨著他汀類藥物的應(yīng)用，其降低心血管疾病死亡'

非致命性心肌梗死、腦卒中、再血管化的療效相繼被多個大規(guī)模、高質(zhì)量的隨機對照臨

床試驗所證實印。同時發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物降低LDL-C的幅度與其降低心腦血管疾病風(fēng)險的

程度正相關(guān)。隨著他汀類藥物與心腦血管疾病關(guān)系研究的進展，特別是對其抗炎、血管

內(nèi)皮保護功能認(rèn)識的深入，他汀類藥物的應(yīng)用范圍也隨之?dāng)U大，現(xiàn)已擴展至平均血脂水

平不高但有其他心血管危險因素的人群⑶，強力降脂也在不斷探索中"一、

隨著他汀類藥物在世界范圍內(nèi)的廣泛應(yīng)用，其耐受性和安全性也受到了廣泛的關(guān)注。

絕大多數(shù)人對他汀類藥物的耐受性良好，副作用通常較輕且短暫，包括頭痛、失眠、抑

郁和消化不良、腹瀉、腹痛、惡心等消化道癥狀。有0.5%?2.0%的病例發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)胺酶

如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alaninetransaminase,ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate

transaminase,AST)升高，且呈劑量依賴性比。山他汀類藥物引起的肝功能衰竭的情況罕

見。除對肝酶的影響外，他汀類藥物另一個公認(rèn)的副作用是肌肉毒性包包括肌病和橫紋

肌溶解。肌病表現(xiàn)為肌肉疼痛或肌無力，并伴CK升高超過正常值上限的10倍⑵。橫紋肌

溶解是指有肌肉癥狀，伴CK顯著升高超過正常值上限的40倍上常有褐色渾濁尿和肌紅

蛋白尿。這是他汀類藥物最危險的不良反應(yīng)，有急性腎衰竭或腎功能惡化的風(fēng)險，嚴(yán)重

者可以引起死亡。在安慰劑對照試驗中，不同他汀類藥物的肌病發(fā)生率不同，大多與高

劑量他汀類藥物相關(guān)，標(biāo)準(zhǔn)劑量一般在0.01%左右館。

盡管有一些研究提示他汀類藥物可能有增加玻璃體混濁e、睡眠障礙me、情緒障礙

癡呆⑼、周圍神經(jīng)病變E」"、腫瘤皿、出血性腦卒中的風(fēng)險.，但都沒有在大規(guī)

模隨機對照試驗及薈萃分析中得到驗證'3"~期。

2001年Freeman等的WOSCOPS研究認(rèn)為，普伐他汀可能有減少新發(fā)糖尿病作用""；

與之相反，2008年Ridker等的JUPITER研究提示瑞舒伐他汀可能有增加新發(fā)糖尿病風(fēng)

險他汀類藥物對新發(fā)糖尿病風(fēng)險到底如何？對有心血管風(fēng)險或已有心血管疾病的人

群中是否繼續(xù)使用他汀類藥物？這些問題引起了人們的關(guān)注和期待。2010年2月Sattar

等的薈萃分析給出了很好的答案。

薈萃分析納入了13個大規(guī)模的以安慰劑和標(biāo)準(zhǔn)治療為對照的隨機對照試驗，納入了

目前所有的可以得到的已出版和未出版的有關(guān)他汀類藥物與新發(fā)糖尿病關(guān)系的數(shù)據(jù)，包

括WOSCOPS研究、^JUPITER研究等著名的研究㈤。該薈萃分析共納入了91140名參

與者，平均觀察時間為4年，其間共有4278例新發(fā)糖尿病患者，其中2226例發(fā)生于他

汀類藥物治療組，2052例發(fā)生于對照治療組。統(tǒng)計分析表明，與對照組相比，他汀類藥

物治療可能使新發(fā)糖尿病風(fēng)險增加9%(0R1.09,95%CI1.02-1.17).從表面上看他汀類

藥物似乎對患者有害，但真正的效益是否真的如此呢？

納入的13個研究中，有以阿托伐他汀進行的ASC0T-LLA研究，有以辛伐他汀進行的

HPS、4s研究，有以瑞舒伐他汀進行的JUPITER、CORONA、GISSIHF研究，有以普伐他汀

進行的WOSCOPS、LIPID,PROSPER,MEGA、ALLHAT-LLT.GISSIPREVENZIONE研究,有以

洛伐他汀進行的AFCAPS/TexCAPS研究國。其中，JUPITER研究和PROSPER研究發(fā)現(xiàn)他汀

類藥物新增糖尿病風(fēng)險最嚴(yán)重，WOSCOPS研究和GISSIPREV研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物減少

新發(fā)糖尿病風(fēng)險最明顯。綜合分析13個研究的數(shù)據(jù)，他汀類藥物治療組共納入45521

例參與者,隨訪4年間有2226例新發(fā)糖尿病患者;安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)治療對照組共納入45619

例參與者，隨訪4年間有2052例新發(fā)糖尿病患者。也就是說，在這個大樣本人群中，他

汀類藥物治療組較對照組多174例新發(fā)糖尿患者，絕對風(fēng)險可以表示為每255例(95%CI

150?852)接受他汀類藥物治療4年的患者中將增加1例新發(fā)糖尿病患者(他汀類藥物治

療組：12.23例/1000人年；對照治療組：11.25例/1000人年)。單獨分析以安慰劑為對

照的研究也發(fā)現(xiàn)他汀類藥物治療增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(OR1.10,95%CI1.01~l.20；n=75

507)。單獨分析以空腹血糖為診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物治療僅有增高新發(fā)糖尿病

風(fēng)險的傾向(OR1.07,95%CI0.97-1.17；n=75033).單獨分析不同種類的他汀，并未

發(fā)現(xiàn)任何一種有增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(阿托伐他汀OR1.14,95%Cl0.89-1.46,n=7773；

辛伐他汀OR1.11,95%CI0.97-1.26,n=18815；瑞舒伐他汀OR1.18,95%CI1.04-

1.33,n=24714；普伐他汀OR1.03,95%CI0.90-l.19,n=33627；洛伐他汀OR0.98,95%

CI0.70~l.30,n=6211)o但綜合分析所有他汀類藥物的數(shù)據(jù)則發(fā)現(xiàn)他汀類藥有輕度增加

新發(fā)糖尿病風(fēng)險(0R1.09,95%CI1.02-1.17).進一步的回歸分析發(fā)現(xiàn),新增糖尿病風(fēng)

險主要存在于老年人群中，基線體重指數(shù)和他汀類藥物降脂幅度與新發(fā)糖尿病風(fēng)險無關(guān)。

至于他汀類藥物為什么會增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險，以及他汀類藥物通過何種分子機制

增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險，目前尚無定論。一些在動物或人群中進行的短觀察期研究發(fā)現(xiàn)他

汀類藥物可能對胰島素抵抗有改善作用，但另一些研究卻發(fā)現(xiàn)他汀類藥物對胰島素抵抗

沒有改善作用甚至可能有損害作用閩。這些研究提示，他汀類藥物增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險

不排除為偶然現(xiàn)象。Nakata等研究發(fā)現(xiàn)很多他汀類藥物可作用于葡萄糖轉(zhuǎn)運受體-4,但

只有阿托伐他汀通過此途徑影響糖代謝而產(chǎn)生有害作用嶼加。另一種可能的解釋是其他

尚未排除的混雜因素，比如他汀類藥物改善生存率、體重減輕等生活方式改變伴隨的糖

尿病風(fēng)險下降等等。心血管事件后所進行的生活方式改變在安慰劑對照組比他汀類藥物

治療組更加明顯。但是，他汀類藥物治療組和安慰劑對照組總的生存率很相似(絕對差

別約1.4%),提示生存率偏倚可能不是他汀類藥物增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險的主要原因㈤。

值得一提的是在不同的研究中糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)并不一致，導(dǎo)致各個研究間新發(fā)糖

尿病的發(fā)病率有很大差異。例如在WOSCOPS研究中，普伐他汀40mg治療組新發(fā)糖尿病的

發(fā)病率為2.5%,安慰劑對照組為3.1%,而在GISSIHF研究中瑞舒伐他汀10mg治療組新

發(fā)糖尿病的發(fā)病率為13.6%,安慰劑對照組為12.5%(2S1?在CORONA和HPS研究中僅

采用醫(yī)生報告的新發(fā)糖尿病而沒不是依據(jù)體檢和生化指標(biāo)。若排除這兩個研究，僅分析

剩下的II個有生化記錄的研究，盡管OR值與將13個研究一起分析時相似，但差別沒

有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.10)。另外，在JUPITER研究中，也是采用醫(yī)生報告的新發(fā)糖尿病數(shù)據(jù)。

在JUPITER研究中，瑞舒伐他汀20mg治療組和安慰劑對照組空腹血糖沒有統(tǒng)計學(xué)差異，

而在瑞舒伐他汀治療組醫(yī)生報告的新發(fā)糖尿病的發(fā)病率較安慰劑對照組高。兩組間糖化

血紅蛋白均值差別雖然很小但具有統(tǒng)計學(xué)意義(瑞舒伐他汀治療組均5.9%,安慰劑對照

組均值5.8%；片0.001),兩個組間空腹血糖和尿糖沒有差異。

盡管他汀類藥物治療組較對照組多174例新發(fā)糖尿病患者，但放入這樣一個大樣本

量中，他汀類藥物治療新增糖尿病的絕對風(fēng)險很小。和他汀類藥物的心血管保護作用相

比，新增糖尿病風(fēng)險的意義更小。盡管使用他汀類藥物與不用他類藥物相比，4年中每

255例將增加1例新發(fā)糖尿病患者；但與不使用他汀類藥物相比，同樣是每255例4年，

使用他汀類藥降低LDL-CImmol/L不僅將減少5.4例死亡或心肌梗死，還將減少大約相

同數(shù)量的腦卒中和冠脈再血管化⑥切。由此可以看出，他汀類藥物對心血管疾病的總體

益處與風(fēng)險之比是9:1,他汀類藥物對心血管疾病的保護作用遠(yuǎn)大其新增糖尿病風(fēng)險。

綜上所述，使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的他汀類藥物時耐受性和安全均良好。山于在老年人群中

他汀類藥物增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險比在年輕人群中高，特別是使用對血糖代謝可能有潛

在影響的高劑量或強效他汀類藥物時⑶刈，需要注意監(jiān)測血糖變化。以他汀類藥物進行

的研究也可以把新發(fā)糖尿病作為次要終點。由于他汀類藥物對心血管系統(tǒng)有毋庸置疑的

保護作用，而其新增糖尿病的絕對風(fēng)險又遠(yuǎn)低于其心血管保護作用，在適合使用他汀類

藥物治療的人群中需要繼續(xù)使用他汀類藥物，特別是對有中度到高度心血管風(fēng)險的人群

及有明確動脈粥樣硬化性心血管疾病的人群，他汀類藥物的應(yīng)用方案和地位無須更改。

(許如意葉平)

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第67章煙酸類藥物用于高脂血癥治療的評價

煙酸(niacin)就作為調(diào)脂藥物已在臨床應(yīng)用半個多世紀(jì)。臨床觀察已經(jīng)證實煙酸的

調(diào)脂療效確切而全面，既能有效地降低血漿甘油三酯(TG)和升高高密度脂蛋白-膽固醇

(HDL-C),也能降低總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C),而且還具有獨特

的降低脂蛋白(a)[Lp(a)]的作用。近年來，由于劑型的改進，尤其是緩釋劑型的問

世，使其不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯降低，因而人們重新開始關(guān)注煙酸類調(diào)脂藥物網(wǎng)。

一、藥理作用機制

煙酸在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成煙酰胺，后者是煙酰胺腺噂嗆二核甘酸(輔酶I,NADH)和煙酰

胺腺喋吟二核甘酸磷酸(輔酶U,NADP)的前體物質(zhì)，NADH和NADP是脂質(zhì)代謝尤

其是脂肪酸合成及？?氧化所必需的輔酶，從而影響機體的脂質(zhì)代謝。

通過抑制脂肪組織內(nèi)的甘油二酯酶活性而抑制脂肪組織的動員，減少脂肪組織中甘

油三酯庫游離脂肪酸的動員，降低血漿中游離脂肪酸含量，從而減少肝臟的TG合成和

VLDL的分泌。增強脂蛋白脂酶(LPL)的活性，促進血漿TG的水解，降低VLDL濃度。

減少載脂蛋白B(apoB)的合成，促進VLDL的分解代謝，從而降低VLDL和TG水平。

現(xiàn)有調(diào)脂藥物中，煙酸升高HDL-C的幅度最大。載脂蛋白A-I(apolipoproteinA-

I,apoA-1)是HDL的主要載脂蛋白，煙酸能阻斷肝臟攝取apoA-1,肝臟攝取的

apoA-I減少，僅HDL所含的膽固醇酯被攝取和代謝，提高了HDL的利用率。同時，

煙酸還可通過增加apoAI的合成來提高apoA-I的血漿含量，升高HDL-C。煙酸還

能改變HDL的亞型分布，提高HDLz/HDL、的比值。

煙酸還可降低血漿LDL-C和TC水平。此作用則可能是通過增強脂蛋白脂酶活性，

促進血漿TG水解，降低血漿VLDL水平，進而減少VLDL向LDL的轉(zhuǎn)化，從而降低血

漿LDL-C和TC水平。

Lp(a)也是心血管危險的重要危險因素。雖然作用機制仍未明確，但煙酸是目前唯一

觀察到能降低Lp(a)的調(diào)脂藥物，使其調(diào)脂功能更為獨特而重要。煙酸降低Lp(a)可能與

減少其合成有關(guān)。

二、調(diào)脂療效評價

煙酸的臨床應(yīng)用范圍較廣泛，可以單獨使用，也可與其他調(diào)脂藥物聯(lián)合應(yīng)用。在糖

尿病和冠心病人群中應(yīng)用，具有良好的臨床效果。

已有不少研究觀察了煙酸緩釋劑的調(diào)脂療效和安全性。Goldberg等⑵將131名高脂

血癥患者隨機分為煙酸緩釋劑(Niaspan)組和安慰劑組，煙酸從375mg/d開始，每4周

酌情增加劑量，直至最大劑量3000mg/d,共隨訪25周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)煙酸緩釋劑組LDL-C

和apoB分別下降21%和20%,TG和Lp（a）分別下降44%和26%,HDL上升達(dá)30%,與治療

前及安慰劑組比較均有統(tǒng)計學(xué)差異。試驗中最常見的不良反應(yīng)是潮紅和胃腸道反應(yīng)，但

病人均可以耐受。轉(zhuǎn)氨酶升高比例較小，且與安慰劑相比無顯著差異。

Guyton等⑶將173名患者隨機分為煙酸緩釋劑組（劑量從1000mg/d逐漸增至

2000mg/d）和吉非貝齊組（600mg,一天兩次），患者血脂入選標(biāo)準(zhǔn)為：IIDL-C^40mg/dl,

TG?400nig/dl,LDL-C<160mg/dl（無冠心病）或LDL-CV130mg/dl（有冠心?。Y(jié)果兩

組HDL-C、apoA-［分別升高了26%和13%、11%和4%,Lp（a）、TG、TC/HDL-C比值分別下

降了20%和0%、29%和40%、22%和12%。該試驗還發(fā)現(xiàn)煙酸緩釋劑組纖維蛋白原下降了6%,

而吉非貝齊組卻升高了5%,推測煙酸降低纖維蛋白原的作用可能與降低Lp（a）有關(guān)。

Birjmohun等陽對1966-2004年2月發(fā)表的53項（16802例）貝特類和30項（4749例）煙

酸治療升高HDL-C的隨機試驗進行了薈萃分析，結(jié)果表明貝特類和煙酸分別降低TC11%

和10%、TG36%和20%、LDL-C8%和14%,升高HDL-C10%和16%.從現(xiàn)有資料看，在升高

HDL-C、降低Lp（a）、TC/HDL-C比值和纖維蛋白原方面，煙酸可能要優(yōu)于貝特類藥物。

McKenney等日比較了煙酸和他汀的調(diào)脂療效，使用的是煙酸普通制劑（最大劑量

3000mg/d）和阿托伐他?。?0mg/d）,血脂入選標(biāo)準(zhǔn)為TC>200mg/dl,TG200~800mg/dl,

apoB>110mg/dl,隨訪12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他汀和煙酸均明顯降低VLDL和小而密的LDL顆粒，

他汀減少LDL顆粒數(shù)量的作用較強，而煙酸在增加LDL大顆粒濃度方面的作用較強。

Alrasadi等⑹對19例確診為家族性1IDL缺乏的男性患者進行了觀察，其中3例合并糖尿

病、7例合并高血壓、8例合并冠心病、4例被證實存在ABCA1基因突變。他們先后分配

至阿托伐他汀20mg/d、非諾貝特200mg/d或煙酸緩釋劑2g/d治療8周，各治療之間給

予4周的洗脫期。按目前指南需要用他汀治療的病人在整個研究期間持續(xù)服用阿托伐他

汀。基線時平均HDL-C0.63mmol/L±0.12mmol/L、TG2.01mmol/L±0.98mmol/L、LDL-C

2.29mmol/L±0.95mmol/L,用阿托伐他汀、非諾貝特和煙酸緩釋劑治療后平均HDL-C

分別變化-6%（-=NS）、+6%（戶=NS）和+22%（P<0.05）?提示對于家族性HDL缺乏的患

者煙酸是唯一升高HDI.-C有效的藥物。

三、煙酸與他汀類合用的療效及安全性

Kashyap^等觀察了814名血脂異?；颊唛L期使用煙酸緩釋劑/洛伐他汀聯(lián)合制劑的

療效和安全性，前4周使用煙酸緩釋劑500mg/洛伐他汀10mg/d,每4周分別增加500mg/d

和10mg/d直至最大劑量煙酸緩釋劑2000mg/洛伐他汀40mg/d,共隨訪52周，結(jié)果觀察

到16周時LDL-C和TG分別下降了47%和41%、HDI.-C升高了30%,這種效應(yīng)一直持續(xù)至

第52周。試驗中，病人耐受性好，主要不良反應(yīng)包括潮紅(約10%的病人因此退出試驗)，

胃腸反應(yīng)、皮疹、瘙癢、頭痛等，肝轉(zhuǎn)氨酶升高超過3倍正常上限的發(fā)生率為0.5機未

見嚴(yán)重不良反應(yīng)(包括肌病)發(fā)生。該研究認(rèn)為煙酸緩釋劑/洛伐他汀聯(lián)合制劑安全有效，

是治療血脂異常的新選擇。

OCEANS研究⑻是一項為期52周的開放性評估煙酸緩釋劑和辛伐他汀聯(lián)用在血脂異常

病人中的療效和安全性研究，該研究共納入520例混合性血脂異常的患者，先給予飲食

控制和辛伐他汀40mg/d治療4周后，將患者隨機分配至8周或12周煙酸逐步加量治療

方案直至最大劑量為煙酸/他汀2000/40mg/do結(jié)果兩種方案的耐受性、安全性和有效性

相似，兩藥合用能良好耐受；煙酸/他汀2000/40mg/d降低非HDL-C、LDL-C和TG將近

50%,升高HDL-C約25%,65%病人的LDL-C、HDL-C和TG三項均達(dá)到目標(biāo)值，提示煙酸與

他汀合用較他汀單用能得到更為全面的血脂改善。COMPELL研究⑼是一項為期12周的開

放性多中心研究,共入選292例具有冠心病風(fēng)險的需用藥物治療的患者，其中50%為女性，

患者被隨機分為4組：阿托伐他汀加煙酸緩釋劑、瑞舒伐他汀加煙酸緩釋劑、辛伐他汀

加依折麥布或單用瑞舒伐他汀。基線時LDL-C197mg/dl(5.1mmol/L)、HDL-C49mg/dl

(1.3mmol/L)sTG168mg/dl(1.9mmol/L),治療后各組LDL-C水平的變化無明顯差異，

各組LDL-C均降低了50%左右(49%~57%),平均水平為82~98mg/dl(2.1~2.5mmol/L),

非HDL-C的變化從-46%~-55%與LDL-C的變化相似，各治療組間無明顯差異。與其他

方案相比，他汀加煙酸緩釋劑使HDL-C水平上升、TG和Lp(a)水平降低更為明顯。沒有

發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的肌病或肝毒性。上述研究提示他汀與煙酸緩釋劑聯(lián)合治療可更為全面

地控制與冠心病獨立相關(guān)的脂質(zhì)和脂蛋白。

多項大規(guī)模臨床試驗結(jié)果表明，積極他汀治療后，即使LDL-C水平已達(dá)標(biāo)的患者仍

有可能發(fā)生心血管事件，即還存在心血管危險.這種他汀治療后的剩余心血管危險，主

要與低HDL-C,高TG及非高密度脂蛋白膽固醇＜non-HDL-C)有關(guān)口叫觀察血脂異常患

者應(yīng)用復(fù)方煙酸辛伐他汀治療安全性和有效性(SEACOASTI)的研究表明，煙酸和他汀

類的聯(lián)合方案與單用他汀治療相比，前者對non-HDL-C,HDL-C,TG及Lp(a)水平的改善

作用明顯強于后者，且安全劑量下煙酸的用量越大，這種作用強。SEACOASTII結(jié)果

顯示，2g緩釋型煙酸與40mg辛伐他汀聯(lián)用較80mg辛伐他汀治療能進一步使non-HDL-C降

低7%,HDL-C升高21%,TG下降32%。最佳聯(lián)合用藥研究(OCEANS)也得出相似的結(jié)

論皿。

最近Guyton等1⑵評價了依折麥布/辛伐他汀與煙酸緩釋劑合用治療IIa或IIb型高脂

血癥患者的療效和安全性，1220例患者被隨機分為以下3組：依折麥布/辛伐他汀(10

/20mg/d)+煙酸緩釋劑(遞增至2g/d組)、煙酸緩釋劑(遞增至2g/d)組和依折麥布/辛伐

他汀(10/20mg/d)組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)依折麥布/辛伐他汀+煙酸緩釋劑組LDL-C、非HDL-C、TG、

apoB降低較其他兩組更為明顯，apoAI和HDL-C升高較依折麥布/辛伐他汀組明顯，高

敏C反應(yīng)蛋白水平降低較煙酸緩釋劑組明顯,停藥率(主要由于潮紅)煙酸緩釋劑組(25.0%)

和依折麥布/辛伐他汀+煙酸緩釋劑組(23.3%)高于依折麥布/辛伐他汀組(9.6%)o提示對

于Ha或Hb型高脂血癥患者依折麥布/辛伐他汀加煙酸緩釋劑聯(lián)合治療更為有效，而且

多數(shù)患者能夠耐受性好。

四、防治心血管疾病的地位

己發(fā)表的臨床試驗結(jié)果表明，煙酸能降低急性心肌梗死病人的復(fù)發(fā)率，抑制冠心病

的病情進展，減少冠脈缺血終點事件，并有可能降低冠心病死亡率。冠心病藥物治療方

案研究(CDP)"31是一項多中心安慰劑對照的冠心病二級預(yù)防研究，入選對象為心肌梗死

后的男性患者，隨訪6年后煙酸治療組(1119例)較安慰劑組(2789例)非致死性心肌

梗死的發(fā)病率降低27%,隨后進行的9年隨訪研究仍顯示煙酸可降低心肌梗死后患者的病

死率11%。在家族性動脈粥樣硬化治療研究(FATS)口4］中，隨訪2.5年后的結(jié)果表明，與

常規(guī)治療組相比煙酸+考來替泊組在降低LDL-C和升高HDL-C的同時，可防止冠脈病變

的進展，促使已有的冠脈病變逆轉(zhuǎn)，減少冠心病事件的發(fā)生率。

從現(xiàn)有資料看，在冠心病的防治中煙酸雖不能取代他汀類，但可作為他汀類的有益

補充。在高密度脂蛋白動脈粥樣硬化治療研究(HATS)【⑸中，煙酸與他汀類聯(lián)合治療可

顯著降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和血管重建術(shù)的比例。ARBITER2研究M證實

冠心病合并HDL-C降低的患者在使用他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上加用煙酸緩釋劑，可阻止

頸動脈內(nèi)膜中層厚度的增加，提示在他汀類治療的基礎(chǔ)上加用煙酸仃延緩冠心病患者動

脈粥樣硬化進展的作用。最近發(fā)表的ARBITER6研究結(jié)果表明【⑺，對于那些已接受長期

他汀治療的冠心病及其等癥患者，其LDL-C已達(dá)標(biāo)(<2.6mmol/L),所選擇的HDL-C臨界

值代表著美國人群的中位值，而非傳統(tǒng)的“低HDL?C”人群。結(jié)果為208例接受他汀類

藥物治療的患者，加用煙酸緩釋片2(X)0mg/d,治療14個月后，煙酸顯著降低LDL-C

和升高HDL?C18.4%,頸總動脈cIMT減少0.0142mm。煙酸組的臨床事件發(fā)生率也較低，

但總體事件數(shù)量少，統(tǒng)計學(xué)為臨界性差異。由于該項試驗提早終止，可能過高的估計藥

物的療效。此外，所采用的頸動脈內(nèi)中膜厚度作為冠心病的替代終點指標(biāo)尚存在較大的

爭議。因此，該研究結(jié)果更多的是引起人們的關(guān)注和爭議［網(wǎng)。

總之，煙酸具有全面而獨特的調(diào)脂功效，其緩釋劑型的問世提高了藥物的安全性和

耐受性，使這類具有悠久歷史的調(diào)脂藥物喚發(fā)出了新的生命力。相信隨著研究的不斷深

入，煙酸在調(diào)脂治療和動脈粥樣硬化疾病防治中的地位將得到進一步明確。

(趙水平)

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第68章牙周炎與冠心病

2005年全國口腔健康流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國80%?97%的成年人患有不同程度

的牙周疾病。而牙周炎為牙周病中最主要疾病，其主要癥狀為牙齦炎癥和出血、牙周袋形成、

牙槽骨吸收、牙齒松動和移位。近年的研究表明牙周炎的危害不僅限于口腔，還與心血管疾

病、呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病等有緊密聯(lián)系。

牙周炎與冠心病有多種共同危險因素，如吸煙、糖尿病、患者健康意識缺乏等Mattila

等⑶發(fā)現(xiàn)近期發(fā)生過急性心肌梗死的患者，牙齒健康狀況明顯較年齡和性別與之匹配的健康

對照者差，多元回歸分析證明牙周病是獨立于年齡、總膽固醇濃度、甘油三酯、高血壓、糖

尿病和吸煙之外的冠心病危險因素。其他?些研窕也得出相同的結(jié)論。隨后的流行病學(xué)研究

證實了二者的相關(guān)性，在矯正傳統(tǒng)冠心病危險因素后，牙周炎仍顯著增加心血管事件的發(fā)生

率，并隨牙周炎嚴(yán)重程度加重，心血管事件增多⑶。除此之外，?些試驗表明牙周病可顯著

增加與冠心病緊密相關(guān)疾病的發(fā)生，如頸動脈內(nèi)膜增厚，高脂血癥及糖尿病等科凡還有研

究顯示，冠心病患者的牙周炎患病率也較非冠心病者高。必須通過移植心臟才能挽救生命的

終末期冠心病患者普遍患有牙周炎⑹。并且冠心病患者中患高血壓病者比例較高，很多抗高

血壓藥物可引起口腔干燥，從而增加口腔黏膜的炎癥，使口腔健康狀況惡化。

隨著牙周炎與冠心病之間的相關(guān)性逐漸明確，近年來越來越多的研究轉(zhuǎn)而關(guān)注其中的機

制。目前認(rèn)為牙周炎是慢性、非特異性、感染性疾病，主要感染源為牙頸部及齦溝內(nèi)牙菌斑

中的微生物，致病菌主要有伴放線放線桿菌(Aa)、牙齦葉咻單胞菌(Pg)、福賽坦菌、中間普

菌等細(xì)菌。這些致病菌及其代謝產(chǎn)物可通過破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌、誘導(dǎo)血小板凝集、

促進血栓形成、影響血液中細(xì)胞因子、脂質(zhì)代謝、金屬蛋白酶等造成動脈粥樣硬化和斑塊破

裂，從而影響冠心病的發(fā)生與發(fā)展⑺。

一、致病菌直接侵入

冠狀動脈粥樣硬化病變的進展，特別是易損斑塊的破裂是急性冠心病事件的主要原因。

Chiu網(wǎng)用免疫染色法首次在人頸動脈粥樣斑塊中檢測到了血鏈球菌，這些細(xì)菌位于斑塊的不

穩(wěn)定部位，即富含巨噬細(xì)胞的肩部，并伴隨斑塊潰瘍形成和血栓形成，鄰近的血管壁細(xì)胞富

含凋亡小體，由此提示感染物質(zhì)可能影響粥樣斑塊的進展。隨后多項研究證實了牙周病的病

原微生物存在于動脈粥樣硬化斑塊中陰，并在冠狀動脈斑塊及冠脈內(nèi)皮細(xì)胞中也檢測到牙周

炎致病菌”叫試驗證實，Pg能依靠菌毛的黏附作用入侵冠狀動脈血管上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞，

并能躲避溶菌酶的作用，存在于內(nèi)皮細(xì)胞中，使冠狀動脈內(nèi)膜增厚，從而導(dǎo)致血管狹窄甚至

閉塞，出現(xiàn)心肌梗死。故目前研究認(rèn)為，牙周炎致病菌的侵入可直接促進冠心病的進展，并

為致病菌通過其他機制影響冠心病的發(fā)生發(fā)展提供條件。

二、炎癥與免疫機制

(一)炎癥因子

炎癥在冠心病的發(fā)病機制中占據(jù)重要地位，多種炎癥因子包括C反應(yīng)蛋白(CRP)、白

細(xì)胞介索?6(IL-6)、白細(xì)胞介素“8(IL-18)、纖維蛋白原、腫瘤壞死因子(TNF-a)等

都參與動脈粥樣硬化進程。

CRP是心血管疾病的一項危險因素，即使小幅度增高也可反映發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險

增加UL流行病學(xué)調(diào)查顯示牙周病患者CRP水平明顯高于無牙周病者”⑶一項近期包含10

個橫斷面研究的meta分析也得出同樣結(jié)論?網(wǎng)，并且牙周炎患者Pg的存在與CRP水平升高

相關(guān)【⑸。關(guān)于牙周炎治療的研究顯示，對牙周病患者進行齦下刮治和根面平整及氟比洛芬

治療后1年，CRP有下降趨勢I⑹。隨后D'Aiuto等1⑺對94名嚴(yán)重廣泛牙周炎患者進行非手

術(shù)治療，其CRP水平在2個月后較治療前無明顯變化，而在6個月后明顯下降。近期Eller

等?網(wǎng)的研究顯示嚴(yán)重牙周炎患者進行齦下刮治和根面平整，必要時行牙周翻瓣術(shù)，拔除無

法治療的牙齒等強化治療1個月后，血清CRP有下降趨勢但變化不顯著（尸=.123）。提示清

除牙周炎致病菌一定時間后，治療對CRP的作用才會逐漸顯現(xiàn)。近期一項多中心隨機對照

試驗（PAVE）也顯示，牙周治療可以將非肥胖牙周炎患者的CRP由高值降至中等水平1⑼。

以上研究顯示，牙周炎作為一種慢性炎癥性疾病可引起CRP增高，增加心血管病風(fēng)險，而

去除牙周致病菌的牙周治療可降低CRP水平，并可能因此降低冠心病風(fēng)險，此作用需要一

定時間才能顯現(xiàn)。

IL-6水平與全因及心血管疾病死亡率和發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險相關(guān)，IL-6水平升高是提

示不穩(wěn)定冠心病近期高死亡率的獨立危險因素123。冠心病患者動脈粥樣病變組織中可以檢

測到高濃度IL-612",其濃度在牙周炎患者齦溝液中也明顯升高，且與牙周袋深度和出血指

數(shù)等臨床檢查指標(biāo)有相關(guān)性31,提示1L-6參與兩種疾病的發(fā)生發(fā)展。進?步關(guān)于牙周炎患

者的研究顯示，接受規(guī)范治療后，IL-6水平較之前顯著下降31。故牙周炎治療可能通過降

低IL-6水平減少冠心病心血管事件的發(fā)生。

IL-18通過參與動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生、發(fā)展及破裂的整個過程，及其對血脂的影響在

動脈粥樣硬化的發(fā)展中起作用⑶其血漿水平可預(yù)測心血管病患者及健康者的死亡風(fēng)險磔］。

此作用部分依賴于干擾素（IFN-y）機制MJ。研究發(fā)現(xiàn)牙周炎患者血清及齦溝液中IL-18

水平較非牙周炎患者顯著升高mi,且與牙周炎嚴(yán)重程度相關(guān)。故牙周炎可能導(dǎo)致血IL-18升

高，進而增加患者患冠心病的風(fēng)險，而牙周治療可顯著降低血清中1L-18和IFN-Y水平1281,

可能減輕牙周炎對冠心病的影響。

（二）自身免疫機制

目前研究認(rèn)為動脈粥樣硬化的病因包括自身免疫反應(yīng)，熱休克蛋白（HSP）是其中最重

要的自身抗原之一因）。循環(huán)中出現(xiàn)抗HSP抗體和對HSP60高反應(yīng)的T淋巴細(xì)胞是早發(fā)血管

壁增厚和心血管事件的重要預(yù)測因子1刈。

一些細(xì)菌合成的HSP60氨基酸序列與人類的序列非常相似（70%）⑶故分子模擬機

制可破壞免疫系統(tǒng)對于自身HSP的免疫耐受mi,在其他來源（主要為感染）的HSP60激活

免疫系統(tǒng)后，已致敏的免疫系統(tǒng)可將內(nèi)皮細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下表達(dá)的HSP60作為攻擊目標(biāo)。

Toll樣受體（TLR）中的TLR4和TLR2亞型可以識別細(xì)菌及人類的HSP60,并通過核轉(zhuǎn)錄

因子KB（NF-KB）激活引發(fā)炎癥及自身免疫反應(yīng)的基因13引。此外，自身HSP抗體本身也具

有細(xì)胞毒性作用阿。試驗發(fā)現(xiàn)牙周病患者血液中存在抗HSP自身抗體網(wǎng)，F(xiàn)ord等的進一步

研究發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化病變部位存在宿主HSP60,在Pg免疫小鼠中，病變發(fā)展與抗GroEL

抗體水平相關(guān)，支持GroEL與hHSP60之間的分子模擬機制。

目前研究支持牙周致病菌合成的HSP可與宿主應(yīng)激內(nèi)皮細(xì)胞合成的HSP產(chǎn)生免疫交叉

反應(yīng)（分子模擬），從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化田J

三、促進泡沫細(xì)胞形成

可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（sICAM-1）在單核細(xì)胞黏附并移行至血管內(nèi)皮，并導(dǎo)致動脈

粥樣斑塊破裂過程中發(fā)揮重要作用。ICAM-1水平越高，冠心病患者發(fā)生冠脈事件風(fēng)險越大

,38,o牙周炎導(dǎo)致的脂多糖（LPS）及炎癥細(xì)胞因子水平升高使內(nèi)皮細(xì)胞分泌的白細(xì)胞黏附因

子表達(dá)增多網(wǎng)。近期Nakamura等的研究發(fā)現(xiàn)，Pg的LPS片段可顯著上調(diào)人類臍靜脈內(nèi)皮

細(xì)胞（HUVECs）中的ICAM-1和血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）,并輔助單核細(xì)胞黏附

于HUVECSo提示Pg感染可能增加單核細(xì)胞向血管內(nèi)皮細(xì)胞的募集并參與動脈粥樣硬化的

形成。

多種牙周炎病原菌已被證實存在于動脈粥樣斑塊中。一些病原體不僅可侵入宿主細(xì)胞，

還可在生長過程中向周圍環(huán)境釋放外膜囊泡（OMVs）。M.