妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥

陳志芳

流行病學(一)發(fā)病率為0.8％～12.0％，有明顯地域和種族差異。智利最高，約為12～22％，其中以印第安混血兒最高。玻利維亞為9％，瑞典為2％～3％。我國上海、成都、重慶等地的發(fā)病率也有差異，從2％～5％不等。一項研究說明：克拉瑪依地區(qū)少數(shù)民族的發(fā)病率〔14.3％〕明顯高于漢族〔5.81％〕#。#克拉瑪依地區(qū)妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥流行病學調(diào)查結(jié)果分析。中華圍產(chǎn)醫(yī)學雜志，2005，8〔3〕：165～167。

流行病學(二)孕婦年齡與ICP的關系20～25歲發(fā)病率為6.58％～30歲發(fā)病率為7.39％>30歲發(fā)病率為13.29％結(jié)論：>30歲的ICP發(fā)病率明顯增高〔P<0.01〕

流行病學(二)ICP發(fā)病率在33～36周明顯增高〔18.80％〕ICP的病因?qū)W〔一〕ICP的病因?qū)W〔二〕1.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的遺傳機理研究ICP發(fā)病有明顯的地域性、種族性和家族聚集性,說明ICP有一定的遺傳根底。目前已發(fā)表的少數(shù)家系調(diào)查說明[3,4],ICP呈現(xiàn)常染色體顯性或X連鎖顯性遺傳。ICP的病因?qū)W〔三〕妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的非遺傳病因?qū)W研究性激素在ICP的發(fā)病機制中具有重要作用。雌激素:現(xiàn)多認為ICP的發(fā)生是患者肝臟對雌激素及其代謝產(chǎn)物過度敏感和反響異常而導致膽汁淤積。孕激素:近年的研究說明,孕激素在ICP發(fā)病中似乎起著更重要的作用。ICP患者體內(nèi)孕激素的代謝正常妊娠者存在顯著的差異。免疫因素:最近研究說明ICP的發(fā)生與免疫功能改變有關。ICP的病因?qū)W〔四〕環(huán)境因素:ICP在不同國家地區(qū)發(fā)病率有很大的差異,提示ICP發(fā)生可能與地理環(huán)境因素有關。各地具有不同的地理環(huán)境,氣候特征,因而外源因素可以附加在遺傳易感性上并導致該病的明顯地域性

ICP的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果,而激素和遺傳可能是關鍵因素。。

膽汁酸的生物化學性質(zhì)〔一〕正常膽汁中UDCA僅占總膽汁酸的3%。因為膽汁酸的立體構(gòu)型同時具有親水面和疏水面,能降低脂、水兩相之間的外表張力,促進脂類形成混合微。因此膽汁酸對脂類物質(zhì)的消化吸收以及維持膽汁中膽固醇的溶解起重要作用。肝細胞損傷或分泌功能減退時,膽汁酸排泄不暢,導致血清膽汁酸增高,膽汁變稠,進入小腸的膽汁減少,膽流阻滯,發(fā)生膽汁淤積。膽汁酸的生物化學性質(zhì)〔二〕疏水性膽汁酸如石膽酸及其前體鵝脫氧膽酸有肝細胞毒性:可溶解細胞膜結(jié)合的脂質(zhì),導致細胞膜損害、細胞完整性破壞、細胞內(nèi)容物泄漏和細胞壞死。膽汁淤積也可通過免疫反響導致肝臟損害:膽淤型肝病的肝細胞外表異常表達Ⅰ類抗原,進而激活淋巴細胞介導的免疫反響.ICP對母兒的影響血清膽汁酸與皮膚瘙癢起始時間的關系【5】

。95例ICP患者均出現(xiàn)不同程度的皮膚瘙癢,且膽汁酸濃度越高瘙癢出現(xiàn)的時間越早。血清膽汁酸與肝功能的關系：血清膽汁酸越高,黃疸越明顯,ALT,AST,TBIL越高,詳見表1、2。血清膽汁酸與分娩結(jié)局的關系：血清膽汁酸越高,圍產(chǎn)兒預后越差,詳見表3。

【5】妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥血清膽汁酸檢測的臨床意義臨床軍醫(yī)雜志(ClinJMedOffic)2005年2月第33卷第1期三組轉(zhuǎn)氨酶值比較

A組〔10.4～20ummol/L〕B組〔21～40〕C組〔>40〕三組TBIL,DBTL值比較

三組分娩情況比較ICP和正常孕婦血液流變學結(jié)果比較分組例數(shù)全血比粘度〔mpa.s〕毛細血管血漿粘度血沉高切中切低切ICP組1563.42±0.433.86±0.555.71±1.101.35±0.0972.79±19.91正常妊娠663.27±0.213.72±0.275.47±0.551.27±0.0651.95±12.16ICP組高切、中切、低切、毛細血管血漿粘度和血沉顯著高于正常妊娠組〔P<0.005〕以上研究說明，ICP孕婦的血液流變學指標于正常孕婦相比較存在明顯的異常變化，高、中、低切、血沉及血漿粘度均顯著升高，提示紅細胞變形能力的下降和聚集能力的增加，全血粘滯度增高，從而導致母嬰微循環(huán)障礙及胎盤灌注能力下降，引起局部微循環(huán)障礙、胎盤功能減弱、胎兒缺氧缺血的主要原因之一。血流變異常ICP組、血流變正常ICP組和正常妊娠組凝血時間主要指標比較凝血時間分組例數(shù)PT(s)APTT(s)Fib(g/L)TT(S)血流變異常ICP4411.90±0.4633.17±2.695.69±0.8616.68±1.51血流變正常ICP11212..27±0.8033.32±2.684.95±1.0316.40±1.13正常妊娠組6612.41±0.7333.29±2.814.78±1.1516.32±1.18血流變異常ICP組與血流變正常ICP組及正常妊娠組相比PT顯著縮短，F(xiàn)ib顯著升高。*馮國芳。中國婦幼保健，2005，20〔8〕：991～993。ICP血流變異常組PT顯著縮短，F(xiàn)ib顯著升高，使孕婦血液呈現(xiàn)一種顯著高凝、易栓的狀態(tài)，形成微小血栓影響母嬰微循環(huán)障礙，血液灌注量和氧交換急劇減少，引起圍產(chǎn)不良結(jié)局。ICP的診斷

ICP的診斷參照1992年Rcycs[6]的標準:妊娠中晚期出現(xiàn)皮膚瘙癢,瘙癢只與妊娠有關,并排除內(nèi)科疾病及皮膚病者。血清膽酸(TBA)升高,可超過正常值的100倍(正常值為20umol/L);肝功能實驗顯示轉(zhuǎn)氨酶輕、中度升高(2～10倍);有黃疸者,血清總膽紅素(TBIL)及直接膽紅素(DBIL)升高,但TBIL波動在2021～810umoPL;無嘔吐、嚴重食欲不振乏力病癥者所有病癥、體征及生化異常在產(chǎn)后4～6周內(nèi)恢復正常。治療〔一〕治療〔二〕治療〔三〕地塞米松：可誘導酶活性，能通過胎盤減少胎兒腎上腺脫氫表雄酮的分泌，降低雌激素的產(chǎn)生減輕膽汁淤積；能促進胎肺成熟，防止早產(chǎn)兒發(fā)生呼吸窘迫綜合；可使瘙癢病癥緩解甚至消失。熊去氧膽酸〔UDCA〕：可保護膽管細胞,抑制疏水性膽酸的細胞毒性,保護肝細胞,抑制膽汁酸誘導的凋亡,包括抑制線粒體通透性的改變,刺激肝膽管的分泌作用,降低膽酸，改善胎兒環(huán)境，從而延長胎齡。治療〔四〕治療〔五〕治療〔六〕治療新進展〔一〕肝素治療重度ICP治療機制：目前發(fā)現(xiàn)肝素有２０余種功能，其治療機制還處在研究之中。據(jù)報道，肝素能與許多激素及細胞因子結(jié)合，起肝素池作用，大劑量應用肝素可能起調(diào)節(jié)內(nèi)分泌平衡的作用；妊娠期胎盤產(chǎn)生大量的肝素酶，使內(nèi)源性肝素降解過多，引起血液高凝狀態(tài)，影響臟器及組織的血液供給，使本來就處于相對缺血的肝臟血供更加減少，肝細胞缺血、缺氧、水腫，使毛細膽管腫脹、膽汁淤積。低劑量肝素治療即可補充缺乏，對輕、中度患者即可起有效的治療作用，但對重度患者要求在較短時間內(nèi)快速降低膽酸，防止早產(chǎn)和死胎，所以肝素量需適當增加。治療新進展〔二〕肝素治療方案未分級肝素６２５０U＋５％葡萄糖５００ml或未分級肝素１２５００U＋５％葡萄糖５００ml，靜脈滴注，４～６小時滴完，每日一次，夜間加低分子量肝素鈉４０００U，每晚皮下注射。補充鈣爾奇D片及維生素C片各１g。平均療程６±３d。

治療新進展〔三〕肝素治療的有效性研究說明：肝素平均劑量１２５００U/d，平均１周左右即可顯著將血清甘膽酸降至比較平安范圍，對防治醫(yī)源性和自發(fā)性早產(chǎn)有重要意義肝素治療的平安性１２５００U/d劑量不引起孕婦血清指標及血小板的明顯改變。未分級肝素是普通的鈉鹽，而肝素在體內(nèi)必須要與鈣離子鰲合后才起生物學活性，故與血小板競爭結(jié)合鈣離子，引起血小板功能障礙而出血，因補充了鈣劑和維生素C，防止了肝素治療過程中可能出現(xiàn)的出血副作用。肝素不通過胎盤，對胎兒平安。中華醫(yī)學雜志。２００５，８５〔６〕：４２０～４２１治療新進展〔四〕S－腺苷蛋氨酸改善妊娠結(jié)局治療機制：S－腺苷蛋氨酸和三磷酸腺苷在腺肝蛋氨酸酶的作用下產(chǎn)生的生物活性化合