ICS11.020CCSC05中 國 防 癆 協 會T/CHATA031—2023兒童及青少年耐藥結核病的化學治療Chemotherapyamongchildrenandadolescentswithdrug-resistanttuberculosis2023-06-12發(fā)布 2023-06-12實施中國防癆協會發(fā)布T/CHATA031—2023T/CHATA031—2023PAGE\*ROMANPAGE\*ROMANII目 次前言 Ⅱ范圍 1規(guī)范性引用文件 1術語和定義 1縮略語 2兒童及青少年耐藥結核病化學治療對象 3兒童及青少年耐藥結核病化學治療藥物 3兒童及青少年耐藥結核病化學治療方案 3兒童及青少年抗結核藥物不良反應的監(jiān)測與處理 6附錄A（資料性附錄）耐藥結核病定義 11附錄B（規(guī)范性附錄）兒童及青少年耐藥結核病抗結核治療藥物及用藥劑量 12附錄C（資料性附錄）耐藥結核病治療轉歸 14參考文獻 15前言本文件按照GB/T1.1-2020《標準化工作導則第1部分：標準化文件的結構和起草規(guī)則》的規(guī)定起草。（沈陽市胸科醫(yī)院本文件由中國防癆協會歸口（沈陽市胸科醫(yī)院本團體標準為首次發(fā)布。T/CHATA031—2023T/CHATA031—2023PAGEPAGE10兒童及青少年耐藥結核病的化學治療范圍本文件適用于各級兒童醫(yī)院、綜合醫(yī)院兒科和結核病定點醫(yī)療機構。規(guī)范性引用文件（包括所有的修改單）適用于本標準。WS196-2017結核病分類中國結核病預防工作控制技術規(guī)范（2020）中國結核病防治工作技術指南（2021年版）術語和定義下列術語和定義適用于本文件。兒童10歲以下人群。青少年10-18歲的人群（包含10歲和18歲）。兒童及青少年耐藥結核病兒童及青少年結核患者感染的結核分枝桿菌(Mycobacteriatuberculosis,MTB）經體外藥（drugsusceptibilitytesting（異煙肼單耐藥結核病、多耐藥結核?。┖屠Ｆ侥退幗Y核（兒童及青少年重癥結核病兒童及青少年重癥肺結核兒童及15歲以下青少年重癥肺結核指胸部影像學表現為空洞或雙側廣泛肺實質病變，15歲以上青少年指胸部影像學表現為雙側空洞或雙側廣泛肺實質病變。兒童及青少年重癥肺外結核兒童及15（外周淋巴結核或無壓迫的孤立胸內淋巴結結核）以外的肺外結核，15歲以上青少年指血行播散性肺結核或結核性腦膜炎?？s略語MTB 結核分枝桿菌DST 藥物敏感試驗Hr-TB 異煙肼單耐藥結核病PDR-TB 多耐藥結核病RR-TB 利福平耐藥結核MDR-TB 耐多藥結核病Pre-XDR-TB 準廣泛耐藥結核病XDR-TB 廣泛耐藥結核病DOT 直接面視下督導治療aDSM 抗結核藥物安全性監(jiān)測和管理R 利福平E 乙胺丁Z 吡嗪酰Lfx 左氧氟沙FLQ 氟喹諾酮Mfx 莫西沙星Bdq 貝達喹啉Lzd 利奈唑胺Cfz 氯法齊明Cs 環(huán)絲氨酸Trd 特立齊酮Dlm 德拉馬尼Ipm-Cln亞胺培南-西司他汀Mpm 美羅培南Am 阿米卡星Eto 乙硫異煙Pto 丙硫異煙胺PAS 對氨基水楊酸兒童及青少年耐藥結核病化學治療對象細菌學確診病例：送檢標本通過分子或培養(yǎng)的方法鑒定為結核分枝桿菌，且至少具有基因型或表型DST證實為Hr-TB，PDR-TB，RR-TB，MDR-TB，pre-XDR-TB或XDR-TB的病例。細菌學確診病例需根據臨床分離株證實的藥敏結果立即開啟耐藥方案治療。臨床診斷病例：（無細菌學證據（無細菌學證據兒童及青少年耐藥結核病化學治療藥物根據2020年WHO耐藥結核病指南的推薦意見以及藥物的有效性、安全性和可及性，將耐藥結核病治療藥物分為A、B、C3組，其藥物名稱及用藥劑量（見附錄B）。兒童及青少年耐藥結核病化學治療方案治療原則RR-TBMDR-TBpre-XDR-TB需根據不同年齡組[＜336歲（3）、6-18（618）]及氟喹諾酮類(fluoroquinoloneFLQ）藥物是否耐藥制定治療方案。DSTMDR/RR-TBDST(directlyobservedDOT具有相同效力的督導模式。對所有納入耐藥結核病治療的患者，進行抗結核藥物安全性監(jiān)測和管理（activeTBdrugsafetymonitoringandmanagement，aDSM），及時發(fā)現并處理抗結核藥物的不良反應。利福平敏感耐藥結核病的化學治療方案異煙肼單耐藥結核病推薦~9fampcn,Rhambuo,raznamde,Z）、左氧氟沙星（LevofloxacinLfx）方案治療（6~9R-Z-E-Lfx）。多耐藥結核病43種可能有效9~12個月。重癥多耐藥結核病其療程可延長18個月或根據患者治療恢復情況酌定療程。利福平耐藥結核?。≧R-TB、MDR-TBpre-XDR-TB、XDR-TB）的化學治療方案MDR/RR-TB化學治療方案45種藥物以獲得良A3種藥物[左氧氟沙星或莫西沙星oxfloacn,fxnezod,zdedaqune,dq]B1（Cycloserine,（Terizidone,任意一種，（Clofazimine,12A2B組藥物。ABC組藥物完成方案。MDR/RR-TB18~20個月。強612~1415~17個月。治療方案：根據不同年齡組[＜3歲、36歲（3歲）、6-18歲（618歲）]設計治療方案。例如＜3歲年齡組方案：6Lfx/Mfx-Lzd-Cfz-Cs±（Dlm、PAS、Pto）/12-14Lfx/Mfx-Cfz-Cs±（PAS、Pto）（注：Lfx/Mfx-Lzd-Cfz-Cs為核心藥物；括號內Dlm、PAS、Pto為可添加藥物，可根據疾病嚴重程度、核心藥物使用數量，擇情按順序補充可添加藥物組成方案；數字代表時間：月；下同），其他年齡組治療方案詳見表1.1。表1.1 MDR/RR-TB的化療方案年齡分組治療方案＜3歲PAS±（PAS、Pto）3-6歲（包含3歲）6Lfx/Mfx-Lzd-Cfz-Cs±（Dlm、PAS）/12-14Lfx/Mfx-Cfz-Cs±PAS6-18歲（包含6歲和18歲）6Bdq-Lfx/Mfx-Lzd-Cfz±（Cs、Dlm、PAS）/12-14Lfx/Mfx-Cfz±（Cs、PAS）注：左氧氟沙星與莫西沙星為同一類藥物，組成方案時只能選擇一種。pre-XDR-TB化學治療方案MDR/RR-TB治療療程。治療方案：根據不同年齡組[＜3歲、36歲（3歲）、6-18歲（618歲）]設計治療方案。例如＜3歲年齡組方案：6Lzd-Cfz-Cs±（Dlm、PAS、Pto）/12-14Cfz-Cs±（PAS、Pto）（注：Lzd-Cfz-CsDlm、PAS、Pto為可添加藥物，可根據疾病嚴重程度、核心藥物使用數量，擇情按順序補充可添加藥物；數字代表時間：月；下同）1.2。表1.2 pre-XDR-TB的化療方案年齡分組治療方案＜3歲Pto）3-6歲（包含3歲）6Lzd-Cfz-Cs-Dlm±（PAS、Pto）/12-14Cfz-Cs±（PAS、Pto）6-18歲（包含6歲和18歲）6Bdq-Lzd-Cfz-Cs±（Dlm、PAS）/12-14Cfz-Cs±PASXDR-TB化學治療方案根據患者或源病例的DST檢測結果，采取個體化長程全口服治療方案，原則上強化期至少包括4種有效或可能有效的藥品，總療程為30個月。兒童及青少年利福平耐藥結核病治療的注意事項Bdq6歲以上兒童及青少年利福平耐藥結核病的治療。Bdq如FLQLzd，Bdq24Dlm36DlmLzd在兒童及青少年中的最佳劑量和療程尚未明確，耐受性良好的情況下，強化6量或停用，盡可能足量使用2個月以上。MfxBdq、Dlm、CfzQ-Tc間期延長的風險，方案中盡量使LfxMfx。PtoPAS3周內達到足量。PAS口服劑型可采用胃腸道反應較小的顆粒劑型。（6）Z和E證實藥物敏感，按照以上選藥原則仍不能組成利福平耐藥結核病治療方案時，可以作為可添加藥物補充納入方案。E僅用于3歲以上可正確表達癥狀的兒童。Am根據臨床實際情況，在充分考慮其聽力永久性喪失的風險和耐受性較差的問題，并確認敏感的情況下酌情使用。Ipm-ClnMpm應與阿莫西林-克拉維酸聯合使用，視為同一種藥物。C兒童及青少年抗結核藥物不良反應的監(jiān)測與處理不良反應的監(jiān)測內容和方法表2 抗結核藥物不良反應監(jiān)測表抗結核藥物不良反應監(jiān)測表監(jiān)測項目監(jiān)測頻率血常規(guī)a1Lzd1次,2周檢測1次、每月監(jiān)測1次或根據癥狀調整檢測頻率。肝功能aZ（或2~41次；HIV21Bdq2~41毒性肝炎者，第1個月每1~2周檢測1次，以后每1~4周檢測1次。血肌酐與血清鉀a1~2HIV其他高?；颊呙?~3周檢測1次。血清鎂和鈣離子岀現低鉀血癥時，應注意同時檢測血清鎂和鈣離子水平；如果使用Bdq建議2~41（Q-T間期延長血糖a使用FLQ治療者，治療前快速檢測血糖，以后每月檢測1~2次。促甲狀腺激素PtoEtoPAS316個月檢1次；對于臨床上有甲狀腺功能減退癥狀和（或）1次。脂肪酶使用Lzd、Bdq而出現腹痛者，為排除胰腺炎時應該進行檢測；使用Bdq者治療前進行檢測。乳酸使用Lzd或并發(fā)艾滋病行抗逆轉錄病毒藥物治療（ART）者出現乳酸性酸中毒癥狀時應進行檢測。聽力測定a接受注射類抗結核藥物者，治療前及開始治療后每月檢測1次；每次訪視注意詢問患者有無聽力改變，判斷他們是否能夠完成正常對話。心電圖aBdq24812周分別進1次復查；并發(fā)心臟功能、甲狀腺功能減退或發(fā)生電解質紊亂者，應增加檢測頻率。心理咨詢a治療前即可進行，治療中需要按照患者病情隨時進行；必要時可向心理醫(yī)師咨詢。注a：建議治療前進行常規(guī)檢測，以了解患者的本底情況不良反應可能相關的抗結核藥物及處理表3不良反應可能相關的抗結核藥物及處理系統分類不良反應名稱可疑抗結核藥物處理視覺系統視神經炎視物模糊視力下降LzdPtoH、E②視神經炎，立即停用Lzd，且方案中不再重新納入Lzd。肝膽系統肝酶升高高膽紅素血癥肝衰竭ZHRPto、PASCfz、FLQ、Bdq①見中國防癆協會團體標準《抗結核藥物導致不同級別肝損傷的藥物治療指南》血液淋巴系統貧血血小板減少白細胞減少粒細胞減少Lzd、Lfx（少見）≤2.0×109/L，血紅蛋白≤7.9g/dL，血小板≤49×109/L，中性粒細胞≤1.0×109/LLzd，同時考慮輸血或應用促紅素?！?.0×109/L，血紅蛋白≥9.5g/dL，血小板≥1.5×109/LLzd。神經系統周圍神經病變Lzd、Cs、FLQHPto、E、①首先除外抗結核藥物以外的其它原因(如維生素缺乏、HIV、甲狀腺機能減退和糖尿病等)。HLzd③如果癥狀改善，且停藥后難以組成有效的抗結核治療方案，考慮重新開始納入Cs，不再重新納入Lzd。癲癇發(fā)作PtoCsFLQ、H持續(xù)狀態(tài)，應立即停用可疑藥物，同時除外中樞神經系統200mg/d）控制癲癇發(fā)作。②病情穩(wěn)定后，如果方案中可疑藥物不可缺少，可嘗試以較低劑量重新引入。③抗癲癇（驚厥）藥物通常持續(xù)應用到抗結核治療療程結束或停用可疑藥物時。PtoCsFLQH時發(fā)作的風險增加，正在接受抗癲癇（驚厥）治療且控制良好的患者不妨礙上述抗結核藥物的應用。有癲癇史的患者在接受治療時發(fā)生癲癇（驚厥）的危險性增大。頭痛Cs、Bdq、FLQ、LzdB6Cs250mgCs對應給予50mg維生素B6口服。B③嚴重頭痛難以忍受者則需停用可疑藥物。精神系統抑郁焦慮精神癥狀自殺傾向企圖自殺Pto、Cs、H、FLQ（少見）①根據患者既往精神疾病史進行篩查量表評估。（選5-HT降低可Cs。念和企圖自殺行為，立即停用相關抗結核藥物，尋求心理科或精神科醫(yī)生的幫助，進行危機干預和?？浦委?。周），直Cs，其次為高劑H；中、重度癥狀持續(xù)存在，應請精神科會診，予抗精神病治療；患者有危及到他人的行為時，應收入精神病房并降低可疑藥物的用量或停用可疑藥物，增加口服維生素B6200mg/d?；颊呒韧癫∈凡⒉环恋K完成治療后或停用上述可疑藥物時，精神癥狀往往可以逆轉。對新出現精神錯亂的患者檢測血肌酐值，除外腎功能下降引起的血液中Cs水平升高，導致的精神錯亂。內分泌系統甲狀腺功能減退Pto（日歲：10~15μg/kg/（日最大劑1~21次甲狀腺功能以調整劑量。②Pto停藥后甲狀腺功能減退是可逆的。治療結束后如甲狀腺功能恢復正常，甲狀腺激素替代治療可停止。心血管系統QTc間期延長CfzMfxLfxBdqDlm① QTc（440msQT間期延長，有發(fā)生心律失常的風險；QTc500ms時發(fā)生惡性心律失常的風險大大增加。② QT間期延長＞500ms或有發(fā)生尖端扭轉性室性心動過速風險者及時停用可疑藥物并檢查電解質和甲狀腺功能。③ 一旦穩(wěn)定（QTc450ms且電解質正常），可以重新添加延長QT的抗結核藥物。骨骼肌肉系統關節(jié)痛關節(jié)炎肌痛肌腱病變Z、FLQ、Bdq/③FLQ也可引起關節(jié)、肌腱疼痛，影響生活質量者需減少用藥劑量或停用氟喹諾酮類藥物。肌腱斷裂者，需制動、減輕關節(jié)負荷，同時減量或停用氟喹諾酮類藥物。④考慮在動物實驗中喹諾酮類藥物可以使軟骨發(fā)育延遲，治療收益大于風險時推薦應用，但<5<10kg皮膚黏膜系統色素沉著或減退Cfz2周后出現皮膚和黏膜紅染，呈粉紅色、棕色，甚至黑色，著色程度與劑量、療程成正比。21~2Cfz過程中應減少光照，做好防曬措施。耳及迷路系統聽力損害Am①每月對聽力和平衡覺進行評估，有聽力障礙者，停止注射或根據病情將給藥頻率降低到每周兩次至三次。②如出現中度或重度眩暈、耳鳴或前庭障礙，需降低給藥頻率或停止注射劑。消化系統惡心嘔吐ZLzdPto、Mfx、Bdq、Cfz、H30min（甲氧氯普胺或昂丹司瓊）或加用中樞性止吐藥（格拉司瓊、阿瑞匹坦，甚至奧氮平），調整可疑藥品劑量或停藥。持續(xù)惡心嘔吐至電解質紊亂者需停用所有抗結核藥物。③疑似胃炎、潰瘍或嘔血時，立即停藥，給予抑酸藥雷尼替丁或奧美拉唑對癥治療，抗酸藥應用時間需考慮對抗結核藥物療效影響。腹瀉ZLzdPto、FLQ②中重度腹瀉需就診，合并發(fā)熱或血便者需除外合并消化道出泌尿系統急性腎損傷Am、Z①當血肌酐升高超過26.5umol/L或為基線時1.5~2.0倍時，停用可疑藥物直到肌酐恢復至基線水平；恢復藥物治療時可降低給藥頻率或以非腎毒性藥物替代。營養(yǎng)與代謝障礙高尿酸血癥Z、E①無癥狀者可繼續(xù)抗結核治療，監(jiān)測血尿酸水平變化，減少高嘌呤食物攝入，必要時口服別嘌呤醇、苯溴馬隆。②有關節(jié)癥狀者，多出現關節(jié)嚴重腫脹、皮膚變紅及皮溫升高應先除外關節(jié)感染、自身免疫性疾病等?？紤]為Z引起急性痛風發(fā)作，立即停用Z。免疫系統過敏反應各種抗結核藥品均可能引起不同程度的變態(tài)反應（僅表現局限性皮疹療（撲爾敏口服液，苯海拉明肌注等），避免食用易引起過敏的食品（如：水產品等），注意觀察病情變化。②重癥過敏反應，如過敏性休克、皰性皮炎（剝脫性皮炎）、血小板嚴重減少、藥物熱等，立即停用所有藥品，住院搶救治療、建立靜脈通道、補液促進藥品排泄、采用糖皮質激素以及抗組胺藥物抗過敏治療。③患者從嚴重過敏狀態(tài)完全恢復正常后，逐一試用治療藥物，從最不易引起過敏反應的藥物開始，對高度可疑的過敏藥物原則上不推薦再次使用。附錄A（資料性附錄）耐藥結核病定義異煙肼單耐藥結核病isoniazid-monoresistanttuberculosis，Hr-TB經體外DST證實結核分枝桿菌對利福平敏感、異煙肼耐藥。多耐藥結核病poly-resistancetuberculosis，PDR-TB經體外DST證實結核分枝桿菌對一種以上的一線抗結核藥物耐藥，但不包括對異煙肼、利福平同時耐藥利福平耐藥結核病rifampicinresistancetuberculosis，RR-TB經體外DST證實結核分枝桿菌對利福平耐藥，無論對其他抗結核藥物是否耐藥。耐多藥結核病multidrug-resistancetuberculosis，MDR-TB經體外DST證實結核分枝桿菌對包括異煙肼、利福平同時耐藥在內的至少二種以上的一線抗結核藥物耐藥。準廣泛耐藥結核病pre-extensivedrugresistancetuberculosis，Pre-XDR-TB符合MDR/RR-TB定義，同時對任意氟喹諾酮類藥品（包括左氧氟沙星、莫西沙星）耐藥的MTB菌株引起的結核病。廣泛耐藥結核病extensivelydrug-resistancetuberculosis，XDR-TB符合MDR/RR-TB的定義，同時對任意氟喹諾酮類藥品及至少一種其他的A組藥品(貝達喹啉、利奈唑胺)耐藥的MTB菌株引起的結核病。附錄B（規(guī)范性附錄）兒童及青少年耐藥結核病抗結核治療藥物及用藥劑量藥物名稱每日用藥劑量每日最大劑量(mg)備注A組左氧氟沙星15~20mg/kg1000(Levofloxacin,Lfx)莫西沙星10~15mg/kg400＜6個月的患兒使用(Moxifloxacin,Mfx)10mg/kg貝達喹啉15~29kg2周-僅用于＞5歲的兒童(Bedaquiline,Bdq)200mg口服，每日1次；之后3續(xù)22周＞29kg2400mg口服，每日1次；之后改為每次200mg，每周3次，持續(xù)22周利奈唑胺＜15kg的兒童：15mg/kg600建議＜15kg者分次口服(Linezolid,Lzd)≥15kg的兒童：10~12mg/kg（每8小時1次）B組氯法齊明(Clofazimine,Cfz)2~5mg/kg100囊打開環(huán)絲氨酸(Cycloserine,Cs)特利齊酮(Terizidone,Trd)＜30kg的兒童：15~20mg/kg≥30kg的兒童：10~15mg/kg1000每日量分2～3次服用C組乙胺丁醇(Ethambutol,E)15~20mg/kg-德拉馬尼(Delamanid,Dlm)3~5歲：25mg，每日2次6~11歲：50mg，每日2次12~17歲：100mg，每日2次-僅用于＞2歲的兒童吡嗪酰胺(Pyrazinamide,Z)30~40mg/kg-亞胺培南-西司他汀(Imipenem-cilastatin,Ipm-Cln)美羅培南(Meropenem,Mpm)-8小時1次-Ipm-Cln僅限＞15歲的青少年使用阿米卡星(Amikacin,Am)15~20mg/kg800乙硫異煙胺(Ethionamide,Eto)丙硫異煙胺(Prothionamide,Pto)15~20mg/kg1000對氨基水楊酸(P-aminosalicylicacid,PAS)200~300mg/kg，分2次使用12000如果耐受，可以一次給足劑量注：用藥劑量除特殊注明外，其他均為每日劑量。附錄C（資料性附錄）良性結局治愈：基線細菌學檢查陽性的患者，按規(guī)定完成治療，有細菌學療效，無治療失敗的證據。完成治療：按照規(guī)定完成治療且不歸屬于治愈和治療失敗。治療成功包括治愈和完成治療。穩(wěn)定治愈：治療成功者，停藥后6月和12月仍存活，無復發(fā)。不良結局如果符合以下條件，受試者將被視為不良結局：治療失?。阂蛞韵氯我辉蛐枰兄够蛴谰酶鼡Q抗結核治療方案（更換≥2種藥物）：缺乏臨床療效和/或細菌學療效；不良反應；對方案組成藥物獲得新的耐藥證據。死亡：診斷為結核后，在開始治療前或治療期間因任何原因死亡。失訪：開始治療前丟失或治療連續(xù)中斷≥2月。注：細菌學療效：是指痰菌陰轉且無陽轉。痰菌陰轉：基線細菌學陽性的患者，連續(xù)兩次痰培養(yǎng)陰性，采樣間隔≥7d。痰菌陽轉：痰菌陰轉后，或無基線細菌學陽性結果的結核患者，連續(xù)兩次痰培養(yǎng)陽性，采樣間隔≥7d。參考文獻中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會.結核病分類(WS196—2017)[J].2018.中國結核病預防控制工作技術規(guī)范（2020版）.（[2020279號）.T/CHATA015—202,兒童結核分枝桿菌潛伏感染檢測和預防性治療[S].WHOconsolidatedguidelinesontuberculosis:Module4:Treatment-Drug-resistanttuberculosistreatment[Internet].Geneva:WorldHealthOrganization;2020.WHOconsolidatedguidelinesondrug-resistanttuberculosistreatment.Geneva:WorldHealthOrganization;2019.SchaafHS.DiagnosisandManagementofMultidrug-ResistantTuberculosisinChild