糖尿病治療的理念與挑戰(zhàn)全球糖尿病患病人數(shù)已達3.82億國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）于2013年11月14日發(fā)布了第六版“糖尿病地圖”，根據(jù)IDF的最新統(tǒng)計，2013年全球20歲~79歲成年人的糖尿病患病率為8.3%，患者人數(shù)已達3.82億。IDFDiabetesAtlas(Sixthedition).2013.IDFDiabetesAtlas(Sixthedition).2013中國已成為全球糖尿病患者人數(shù)最多的國家根據(jù)IDF的最新數(shù)據(jù)，在對各個國家和地區(qū)的發(fā)病率和發(fā)病趨勢的估計中，中國患病人數(shù)居全球首位。2013年JAMA:中國糖尿病患病率11.6%2013年發(fā)表于JAMA的關(guān)于中國成年人糖尿病患病率的調(diào)查研究顯示，中國成年人群的糖尿病總體患病率估計為11.6%，糖尿病前期患病率已高達50.1%（ADA診斷標(biāo)準(zhǔn)）；糖尿病患者中只有25.8%接受了治療，而接受治療的患者中只有39.7%的人的血糖得到了適當(dāng)?shù)目刂?。JAMA.2013;310(9):948-958.中國糖尿病治療達標(biāo)率并不理想中國糖尿病患者總體血糖達標(biāo)率31.78%，只用口服藥的患者達標(biāo)率為34.63%，而使用口服藥+胰島素的患者達標(biāo)率僅為26.21%JiLN,etal.BMCPublicHealth.2013Jun21;13:602.一項多中心、橫斷面研究，共涉及中國606家醫(yī)院238639名門診糖尿病患者，評估中國糖尿病患者血糖控制情況。

（HbA1c<7.0%為達標(biāo)）31.78%34.63%26.21%5045403530

252015100545無并發(fā)癥46.7人均直接醫(yī)療成本的均數(shù)(千元)伴小血管并發(fā)癥伴大血管并發(fā)癥伴大小血管并發(fā)癥22.313.317.74035302520151050患者(％)直接醫(yī)療成本(RMB)患者比例(%)3.72611.84215.37338.580

2.18*

3.13*

9.35**與無并發(fā)癥相比，成本上升的倍數(shù)TangLetal.ChinaDiabeticJournal2003;11:238–41.2002年5月～2003年1月期間，對我國11個城市的2型糖尿病及其14種主要的大、小血管并發(fā)癥的年治療費用調(diào)查分析顯示：糖尿病并發(fā)癥帶來的經(jīng)濟負擔(dān)日益沉重肥胖與全因死亡風(fēng)險的增加相關(guān)風(fēng)險比BMI(kg/m2)基于19個前瞻性研究的數(shù)據(jù)1.46M白種成年人，年齡19-84歲0.51.01.52.02.53.03.5男女0.015.017.520.022.525.527.532.535.037.540.042.545.030.0最低風(fēng)險BerringtondeGonzalezetal.NEnglJMed2010;363:2211–9非酒精性脂肪肝脂肪變性脂肪性肝炎肝硬化婦科異常月經(jīng)紊亂不育多囊卵巢綜合征骨關(guān)節(jié)炎皮膚膽囊疾病癌癥乳腺，子宮，宮頸，結(jié)腸，食管，胰腺，腎臟，前列腺靜脈炎靜脈血栓痛風(fēng)肥胖引發(fā)全身多器官多種并發(fā)癥突發(fā)顱內(nèi)高壓白內(nèi)障嚴(yán)重的胰腺炎冠心病糖尿病高血壓血脂紊亂肺部疾病功能異常阻塞型睡眠呼吸暫停肺換氣不足綜合征中風(fēng)國內(nèi)外指南相繼更新：

肥胖作為一種疾病已獲共識，并強調(diào)應(yīng)加強臨床管理美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會/內(nèi)分泌協(xié)會：

2014AACE/ACE肥胖立場聲明1.AACE/ACEPositionStatement,EndocrPract.2014;20(No.9);2.JClinEndocrinolMetab.2015.doi:10.1210/jc.2014-3415;3.DiabetesCare.2013Jan;36Suppl1:S11-66.doi:10.2337/dc13-S011;4.EuropeanHeartJournal(2013)34,3035–3087;AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm.EndocrPract.2013;19:327-36;5.NIH,USNationalInstitutesofHealth:Obesitytreatmentguidelines./guidelines/obesity/prctgd_c.pdf歐洲糖尿病研究協(xié)會：2013糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南美國國家健康衛(wèi)生學(xué)院：肥胖治療臨床實踐指南內(nèi)分泌學(xué)會臨床實踐指南：2015肥胖的藥物管理美國心臟學(xué)會/美國心臟病學(xué)會/美國肥胖學(xué)會：2013成人超重和肥胖管理指南肥胖治療模式的變化以前，臨床醫(yī)生一直致力于針對每一種肥胖合并癥治療，如高血壓或血脂異常。直到最近才逐漸認識到肥胖才是這些健康問題的根源。

新的治療策略首先采用生活方式干預(yù)和藥物治療肥胖，然后對那些減重后仍存在的合并癥進行治療。

-2015美國內(nèi)分泌學(xué)會臨床實踐指南：肥胖癥的藥物管理BMI一直也是評估臨床疾病風(fēng)險的重要指標(biāo)1.SchienkiewitzA,etal.AmJClinNutr.

2006;84(2):427-4332.MurphyNF,etal.EurHeartJ,2006,27:96-1063.MokdadAH,etal.DiabetesCare.2000;23(9):1278-1283肥胖者(BMI≥30kg/m2)與體重正常者相比，冠心病風(fēng)險增加60%Framingham研究對75,282人隨訪14年的觀察顯示:BMI每增加1kg/m2，房顫發(fā)生率增加4%歐洲EPIC研究：25-40歲男性和女性BMI每增加1Kg/m2，糖尿病發(fā)病風(fēng)險分別升高25%和24%糖尿病房顫冠心病中國肥胖及超重管理指南的發(fā)展參考WHO及其它國際指南中國成人超重和肥胖癥預(yù)防與控制指南

-衛(wèi)生部疾病控制司中國肥胖問題工作組中國成人肥胖癥專家共識-中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)會肥胖學(xué)組中國肥胖病外科治療指南

-中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會200320072011ChinaTaskforceonObesity.ChinaGuidelineforAdultOverweightandObesity(modelversion),2003,3;2.ChineseSocietyofSurgery.ChinaGuidelineforSurgicalTreatmentofObesity,ChineseJournalofPracticalSurgery,2007,27:763-765;3.Obesitysub-groupofChineseSocietyofEndocrinology.ChinaExpertsConsensusonAdultObesity,ChineseJournalofEndocrinologyandMetabolism,2011,27(9):711-717.高血壓糖尿病2項及以上危險因素*超重BMI≥24kg/m23-4倍2-3倍3-4倍肥胖BMI≥28kg/m290%以上患有上述疾病或有危險因素聚集中心性/內(nèi)臟型肥胖腰圍男性≥85cm女性≥80cm3.5倍2.5倍4倍*主要的5個危險因素包括血壓高、血糖高、血清總膽固醇高、血清甘油三酯高和血清高密度脂蛋白膽固醇降低基于13項大型流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)匯總分析結(jié)果：中國肥胖問題工作組數(shù)據(jù)匯總分析協(xié)作組：我國成人體重指數(shù)和腰圍對相關(guān)疾病危險因素異常的預(yù)測價值：適宜體重指數(shù)和腰圍切點的研究。中華流行病學(xué)雜志，2002;23(1):5-10中國人肥胖和超重的BMI界值低于歐美人Obesitysub-groupofChineseSocietyofEndocrinology.ChinaExpertsConsensusonAdultObesity,ChineseJournalofEndocrinologyandMetabolism,2011,27(9):711-717;ChineseSubjectsConstitutionMonitoringReportin2010.GeneralAdministrationofSportofChina.中國肥胖及超重的流行趨勢逐年增加采用中國肥胖及超重的BMI定義標(biāo)準(zhǔn)患病率(%)DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.胰島α細胞脂解作用增強葡萄糖重吸收增加胰高血糖素分泌增多

肝糖生成增多神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙葡萄糖攝取減少胰島β細胞腸促胰素反應(yīng)減低高血糖胰島素分泌受損2型糖尿病高血糖的病理生理機制

八重奏迫切需要新型降糖藥物以實現(xiàn)更加個體化的治療糖尿病治療藥物的不斷進步1922年第一個人胰島素合成并應(yīng)用于臨床1955年第一個磺脲類藥物——磺胺丁脲應(yīng)用于臨床1990s第一個α-糖苷酶抑制劑上市2005年第一個GLP-1類似物上市1926年研制出第一個口服降糖藥物——癸烷雙胍1959年第一個雙胍類藥物——苯乙雙胍應(yīng)用于臨床1997年第一個格列酮類藥物——曲格列酮上市2007年第一個DPPIV抑制劑上市二十世紀(jì)二十一世紀(jì)RBTattersall,etal.TextbookofDiabetes,FourthEdition,2010;Chapter1.NauckMA,etal.DiabetesCare.2009November;32(Supplement_2):S223–S231.腸促胰素為基礎(chǔ)的治療藥物GLP-1類似物/受體激動劑DPP-IV抑制劑新型胰島素類似物抑制腎小管對葡萄糖的重吸收SGLT-2抑制劑糖尿病藥物治療新進展20001960GLP-1被發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)

exendin-41930198019701990發(fā)展為治療2型糖尿病的藥物定義腸促胰素確定促胰島素分泌的效應(yīng)命名‘腸－胰素軸’腸促胰素及腸－胰素軸進一步被定義腸促胰素治療臨床藥物獲批*200919872012GLP-1發(fā)現(xiàn)25周年基于腸促胰素治療的發(fā)展經(jīng)歷了80多年時間已在我國上市的DPP-4抑制劑西格列汀—MSD維格列汀—Novartis沙格列汀—BMS/AZ利拉列汀—BI/EliLilly阿格列汀—Sanofi/Takeda2013年AACE糖尿病疾病管理

常見T2DM藥物的臨床評價GarberAJ,etal.EndocrPract.2013;19(2):327-36.“Safetyandefficacyshouldbegivenhigherpriorities”α-葡萄糖苷酶抑制劑中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中度中度中度胃腸道不良反應(yīng)慢性心力衰竭心血管疾病中度獲益中度骨質(zhì)流失骨骼禁用于3B,4,5期患者可能有必要調(diào)整劑量(利拉利汀除外)艾塞那肽禁用于CrCl<30的患者可能加重液體潴留腎臟疾病輕微減輕減輕增加體重低血糖事件中性二甲雙胍DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑噻唑烷二酮中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中度/重度輕微?骨質(zhì)流失更高低血糖風(fēng)險更高低血糖&液體潴留風(fēng)險感染增加增加減輕中度至重度磺脲類格列奈類胰島素鈉-葡萄糖2型轉(zhuǎn)運體抑制劑FewadverseeventsorpossiblebenefitsUsewithcautionLikelihoodofadverseeffects安全性——糖尿病治療面對的主要挑戰(zhàn)低血糖體重增加心血管風(fēng)險新型胰島素類似物已上市的短效胰島素類似物賴脯胰島素門冬胰島素谷賴胰島素甘精胰島素地特胰島素已上市的長效胰島素類似物將在未來上市的超長效胰島素類似物德谷胰島素humalog-PEGGLP-1受體激動劑(GLP-1RA)

基于人GLP-1結(jié)構(gòu)基于Exendin-4結(jié)構(gòu)

ExenatideLixisenatideWeekly/monthlyQd/BidTaspoglutideWeeklyOnce-dailyDulaglutideConjuChem:CJC-1134-PC

launchedinEU、USandChina

launchedinUSandEU

inphaseIII

inphaseIICJC-1131SemaglutidePhaseBio:GlymeraAlbiglutideLiraglutideExenatideweeklysuspensionExenatidemonthlysuspensionBydureon基于人GLP-1結(jié)構(gòu)的GLP-1RANativehumanGLP-1Liraglutide(Victoza?)DulaglutideDPP-4resistantModifiedIgG4Fcdomainlinkerpeptide基于Exendin-4結(jié)構(gòu)的GLP-1RALixisenatide:a44aminoacidpeptidebasedonExendin-4withadeletionofaprolineresidueandadditionofsixlysineresiduesC-terminallyBydureon?：Basicsofpoly-(d,l-lactide-co-glycolide)microspheresExenatide(Byetta?)rH-AlbuminCJC-1134-PC:a

modifiedExendin-4analogueconjugatedtorecombinanthumanalbumin糖尿病藥物治療新靶點：SGLT2DeFronzoRA,etal.DiabetesObesMetab.2012Jan;14(1):5-14.鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)是最近新發(fā)現(xiàn)的糖尿病治療新靶點，其作用機制是特異性地抑制腎臟對葡萄糖的再吸收，且不依賴于β細胞的功能異?；蛞葝u素抵抗的程度。研發(fā)中的SGLT2抑制劑新型復(fù)合降糖藥物已上市的口服降糖復(fù)合藥物二甲雙胍/瑞格列奈復(fù)合制劑二甲雙胍/磺脲類復(fù)合制劑二甲雙胍/DPP-4復(fù)合制劑二甲雙胍/糖苷酶抑制劑復(fù)合制劑將在未來上市的注射制劑復(fù)合藥物利拉魯肽/德谷胰島素甘精胰島素/Lixisenat