抗病毒藥物的副作用及其處理主要內(nèi)容近期的副作用脂肪營養(yǎng)不良綜合征核苷類似物的線粒體毒性副作用監(jiān)測指標(biāo)—實驗室指標(biāo)血常規(guī)肝功能腎功能血淀粉酶血脂血糖血乳酸水平副作用監(jiān)測指標(biāo)—臨床指標(biāo)消化道癥狀神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：周圍的和中樞的皮疹骨質(zhì)疏松/骨密度下降體型改變胃腸道副反應(yīng)幾乎所有抗病毒藥物—核苷類藥物、非核苷類藥物物、特別是蛋白酶抑制劑，最為普遍，尤其在治療早期腹部不適、厭食、腹瀉、惡心嘔吐。還可發(fā)生燒心、腹痛、腹脹、便秘影響日常的生活外，還造成脫水、營養(yǎng)不良、隨后體重下降，以及血藥濃度降低，出現(xiàn)耐藥毒株的危險。通常在治療4到6周后緩解胃腸道副反應(yīng)應(yīng)對與餐同服、對癥藥物應(yīng)用、惡心持續(xù)兩個月以上，應(yīng)該考慮更換治療方案燕麥麩片治療蛋白酶抑制劑相關(guān)腹瀉有效而廉價鈣可緩解蛋白酶抑制劑相關(guān)腹瀉肝毒性NNRTIs經(jīng)常在治療的前12周內(nèi)導(dǎo)致超敏反應(yīng)核苷類似物導(dǎo)致肝脂肪變性，通常出現(xiàn)在治療6個月以上PI類藥物在治療過程的任何階段都可發(fā)生肝毒性—伴慢性病毒性肝炎患者尤其危險抗病毒治療后出現(xiàn)肝功能異常

肝毒性分級1級（輕度）2級（中度）3級（重度）4級（潛在生命威脅）ALT或AST（正常值上限的倍數(shù)）1～2.52.5～55～10>10TBIL（正常值上限的倍數(shù)）1～1.51.5～2.52.5～5>5抗病毒治療后出現(xiàn)肝毒性的處理原則肝毒性1級或2級查找肝功能損害原因（如HAV、HBV、HCV、HEV、中醫(yī)、草藥，是否服用阿扎那韋（ATV）以及其他藥物相互作用）等，繼續(xù)抗病毒治療，保肝治療，臨床觀察肝毒性3級查找肝功能損害原因（如HAV、HBV、HCV、HEV、中醫(yī)、草藥，是否服用阿扎那韋（ATV）以及其他藥物相互作用），可以考慮停用抗病毒藥物，保肝治療肝毒性4級停用抗病毒藥物，并轉(zhuǎn)診到指定醫(yī)院進行處理抗病毒治療過程中肝臟毒性原因一是HBV的清除，3TC抗病毒治療的成功反應(yīng)，肝臟損傷得到改善；二是在治療過程中HBV復(fù)制活躍，出現(xiàn)耐藥，肝臟疾病進展；三是藥物的肝臟毒性，可以加速肝臟的疾病進展；四是其他原因如合并其他肝炎病毒、代謝失調(diào)、乳酸酸中毒等。往往在治療過程中首先想到的是藥物的肝臟毒性，如果沒有一個正確的判斷而盲目的換藥會給將來治療藥物的選擇帶來極大的麻煩。耐藥的發(fā)生混合感染應(yīng)用含有3TC的方案時，HBV出現(xiàn)耐藥的平均治療期17個月，在治療兩年時，50%的患者出現(xiàn)耐藥，其耐藥位點主要是M550V,M550I,而且耐藥發(fā)生后HBV變異株的復(fù)制水平緩慢增加，有時可以達到治療前的水平。但是在不包含3TC的方案里，盡管也使用其他的核苷類藥物，但是沒有發(fā)現(xiàn)對HBV的耐藥情況。一旦發(fā)生耐藥主要表現(xiàn)為HBVDNA的水平升高和中等程度的轉(zhuǎn)氨酶升高耐藥的處理目前能夠用于治療耐3TC的抗HBV的有阿的福韋（ADV），恩替卡韋(ETC)，TDF。TDF不論是對HBV的野毒株，還是耐藥株均有很強的活性，而且該藥物已經(jīng)批準(zhǔn)用于治療HIV，在小規(guī)模的HIV/HBV混合感染研究中，已經(jīng)顯示出了對HIV和HBV的活性HIV-NegativeControls

(n=17)目前還沒有可靠的方法來預(yù)測個體發(fā)生線粒體毒性的危險脂肪營養(yǎng)障礙：受累皮下組織可見線粒體超微結(jié)構(gòu)異常及mtDNA水平下降，尤其是應(yīng)用d4T治療的患者GallantJEetal.患者服藥11個月后CD4上升至146/μL膽汁酸（bileacid)線粒體毒性具組織特異性；2004;292:191-201.HIV感染患者乳酸升高的支持治療PI類藥物在治療過程的任何階段都可發(fā)生肝毒性—伴慢性病毒性肝炎患者尤其危險同樣建議不要合并應(yīng)用或近期使用腎毒性藥物，如氨基糖甙類、兩性霉素B、膦甲酸、更昔洛韋、噴他瞇、萬古霉素、西多福韋或白介素－2。5SD以上者為骨質(zhì)疏松D:A:DStudy:RiskofMIbyExposuretoNNRTIsandPIs463，HCO3ˉ21.線粒體毒性的發(fā)生有確定的原則：線粒體毒性是濃度依賴的，NRTI的高濃度致使更加顯著的mtDNA缺失；Mitocnol的食物補充劑的尿嘧啶核苷生物利用度超過常規(guī)尿嘧啶核苷的8倍以上

使用NVP注意事項：基線CD4+T淋巴細胞≥400/mm3的男性，基線CD4+T淋巴細胞計數(shù)≥250/mm3的女性，NVP會增加肝毒性的危險，并通常出現(xiàn)在開始治療后的16周以內(nèi)，因此對上述兩類患者應(yīng)避免使用；女性患者，如果即將使用NVP，建議推遲到CD4+T淋巴細胞下降至＜250/mm3再開始治療。對用利福平治療的艾滋病合并結(jié)核病患者應(yīng)避免同時使用NVP。對過去6個月使用過單劑量NVP進行母嬰阻斷的婦女，開始新的抗病毒治療時應(yīng)避免使用NVP。過敏反應(yīng)所有非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，及核苷類似物，阿巴卡韋和蛋白酶抑制劑，安潑那韋、阿扎那韋、替拉那韋和darunavir都可發(fā)生不推薦同時使用阿巴卡韋和NNRTIsSteven-Johnson綜合征

Steven-Johnson綜合征發(fā)生在對復(fù)方新諾明過敏的病人身上。這種病通常比多型紅斑嚴(yán)重。

ABC超敏反應(yīng)（5%）

皮疹發(fā)熱惡心，嘔吐，腹瀉或腹痛呼吸困難，咽痛或咳嗽嚴(yán)重疲勞感或全身不適感

ABC注意事項

對阿巴卡韋的高敏反應(yīng)是一個多臟器反應(yīng)。癥狀可出現(xiàn)于治療的任何時候，但通常發(fā)生在使用阿巴卡韋治療的早期。（出現(xiàn)高敏反應(yīng)的平均時限為治理的第11天，93%的高敏反應(yīng)出現(xiàn)于開始治療的前6個周內(nèi)）。如繼續(xù)治療癥狀將會惡化，甚至可能致命。其他表現(xiàn)淋巴結(jié)腫大Laboratoryabnormalitiesassociatedwithhypersensitivitytoabacavirinsomepatientsincludeelevatedliverfunctiontests,elevatedcreatinephosphokinase,elevatedcreatinine,andlymphopenia.theuseofabacavirwithintheprevious6monthswascorrelatedwithanincreasedriskofmyocardialinfarction(MI).腎臟問題替諾福韋：血清肌酐上升，近端腎小管酸中毒、血糖正常尿糖陽性、低磷血癥、血尿酸降低、低血鉀、全氨基酸尿和蛋白尿。發(fā)生在治療數(shù)月后，通常停藥后腎功異?？苫謴?fù)茚地那韋:腎結(jié)石阿扎那韋;腎結(jié)石TDF的腎毒性發(fā)生和表現(xiàn)動物實驗顯示腎毒性與劑量相關(guān)。嚴(yán)重的腎毒性發(fā)生極少，在一項研究中顯示，2.2％患者逐漸出現(xiàn)血清肌酐上升。急性腎衰竭、Fanconi’s綜合征伴近端腎小管病、腎源性尿崩癥以及罕見的低血磷性軟骨病都有報道。近端腎小管損害表現(xiàn)為近端腎小管酸中毒、血糖正常尿糖陽性、低磷血癥、血尿酸降低、低血鉀、全氨基酸尿和蛋白尿。腎毒性發(fā)生在治療數(shù)月后，極少出現(xiàn)在治療開始時。危險因素包括替諾福韋劑量較大、原有腎損害、低體重、高齡、同時使用腎毒性藥物如安潑那韋和去羥肌苷。此外，以前廣泛應(yīng)用核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑似乎是另一個危險因素。TDF的腎毒性發(fā)生和表現(xiàn)一些病例報告提示，替諾福韋與洛匹那韋/利托那韋、阿扎那韋和利托那韋聯(lián)用是發(fā)生腎功不全更高的危險因素，蛋白酶抑制劑影響腎臟對陰離子的轉(zhuǎn)運，導(dǎo)致替諾福韋在近端小管細胞內(nèi)蓄積。但是三項對接受洛匹那韋/利托那韋、阿扎那韋或利托那韋患者的研究中，都沒有發(fā)現(xiàn)替諾福韋相關(guān)腎功能不全發(fā)生增多(Gallant2005,Antoniou2005,Crane2007)。處理原則如有可能，對有腎功能不全，特別是低體重患者，應(yīng)盡量避免使用替諾福韋，或調(diào)整用藥間隔。醫(yī)藥公司推薦肌酐清除率在30－49ml/min的患者48小時用藥一次，在10－29ml/min之間的患者一周用藥兩次。并推薦對這些患者進行治療藥物監(jiān)測。開始替諾福韋治療前須檢測肌酐清除率。尿β2微球蛋白也許是替諾福韋導(dǎo)致腎小管損傷的一個更敏感指標(biāo)(Gatanaga2006)。應(yīng)每隔一周檢查腎功能，包括肌酐、尿素、肌酐清除率、尿蛋白、尿糖、血和尿中磷酸鹽。有基礎(chǔ)腎功能不全的患者不建議應(yīng)用替諾福韋。同樣建議不要合并應(yīng)用或近期使用腎毒性藥物，如氨基糖甙類、兩性霉素B、膦甲酸、更昔洛韋、噴他瞇、萬古霉素、西多福韋或白介素－2。通常停藥后腎功異?？苫謴?fù)多發(fā)性外周神經(jīng)病遠端對稱分布的感覺運動障礙，治療數(shù)月后逐漸出現(xiàn)其他危險因素有：維生素B12缺乏、酗酒、糖尿病、營養(yǎng)不良，或者應(yīng)用其他神經(jīng)毒性藥物對于嚴(yán)重的3-4級的外周神經(jīng)炎要停用引起神經(jīng)炎的藥物，并給予大量的維生素（B12）或神經(jīng)生長激素，有條件的可請神經(jīng)科醫(yī)生會診，協(xié)助診治。中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂頭暈、失眠、夢魘；甚至可出現(xiàn)情緒波動、抑郁、人格解體、妄想、思維混亂和自殺傾向，患者訴持續(xù)回憶夢境及晨起后不振治療開始最初幾天或幾周出現(xiàn)如果持續(xù)超過兩到四周，EFV劑量調(diào)整晚上400mg，早上200mg，這樣50％患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不適反應(yīng)減少，如分次服藥后甚至超過六周仍有癥狀，應(yīng)換掉依菲韋侖勞拉西泮可以減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)，氟哌啶醇可用于恐慌發(fā)作和夢魘，以上兩種藥物都禁用于重癥患者。血液系統(tǒng)改變HIV感染本身可導(dǎo)致血細胞減少抗病毒藥物（特別是齊多夫定）引起骨髓抑制，一般出現(xiàn)在治療的前三個月白細胞減少也可發(fā)生于應(yīng)用茚地那韋、阿巴卡韋或替諾福韋患者。AZT使用注意事項AZT僅用于血紅蛋白（Hb）高于90g/L的患者；對貧血患者（Hb≤90g/L），或者基線時中性粒細胞低于0.75×109/L時，可以選擇d4T代替，待上述情況好轉(zhuǎn)后，應(yīng)盡快換成AZT。骨髓抑制的處理在前3個月要密切監(jiān)測病人血象的變化，對于出現(xiàn)嚴(yán)重貧血（血紅蛋白〈75g/L，或比基礎(chǔ)值減少25%以上）、粒細胞細胞減少（粒細胞細胞計數(shù)〈0.75×109/L，或比基礎(chǔ)值減少50%以上）的病人，要考慮停藥。待血象恢復(fù)可考慮重復(fù)使用，如若在出現(xiàn)血象變化則需永久停藥。情況嚴(yán)重的病例，要給病人輸血、注射促紅素、補充葉酸鐵劑、注射集落細胞刺激因子。出血事件增加伴有血友病A或B的HIV患者應(yīng)用蛋白酶抑制劑治療后數(shù)周，其關(guān)節(jié)內(nèi)和軟組織自發(fā)出血情況增加骨量減少/骨質(zhì)疏松骨密度降低，介于-1到-2.5標(biāo)準(zhǔn)差（SD）值示骨量減少，-2.5SD以上者為骨質(zhì)疏松骨量減少和骨質(zhì)疏松常常沒有癥狀。骨質(zhì)疏松主要發(fā)生于椎骨，手臂和髖部次之。脂肪營養(yǎng)不良綜合征

代謝并發(fā)癥和脂肪重新分布代謝異常是進展為心血管疾病重要的潛在危險最顯著的臨床體征為面部（眶周和顳部）、四肢、臀部的皮下脂肪消失研究證明治療的前幾個月四肢脂肪先增加，隨后數(shù)年進行性減少，伴隨外周脂肪消失有內(nèi)臟脂肪積聚，內(nèi)臟肥胖是脂肪異常重新分布的特有現(xiàn)象脂肪萎縮Lipodystrophie10Lipoatrophy

脂肪堆積脂肪營養(yǎng)不良綜合征橫斷面研究，脂肪營養(yǎng)不良綜合征的患病率估計在30％至50％之間常見于聯(lián)用核苷類似物和蛋白酶抑制劑治療的患者，核苷類似物中與脂肪萎縮關(guān)系最為密切的是齊多夫定和司他夫定脂肪營養(yǎng)不良綜合征代謝的變化包括外周和肝臟的胰島素抵抗，糖耐量受損，2型糖尿病，高甘油三酯血癥，高膽固醇血癥，游離脂肪酸（FFA）升高，以及高密度脂蛋白降低胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良的患病率為20－50％脂肪營養(yǎng)不良綜合征高脂血癥：甘油三酯，極低密度脂蛋白（VLDL），低密度脂蛋白（LDL），蛋白酶抑制劑、依非韋侖、司他夫定903研究

空腹甘油三酯的均值變化(95%CI)

TDF+3TC+EFV: 234 200 184 183 177 175 170d4T+3TC+EFV: 250 211 194 182 179 170 162 周相對基準(zhǔn)線的變化(mg/dL)1341TDF+3TC+EFVd4T+3TC+EFV9081035周48,96,144,p<0.001-20020406080100120140160024487296120144GallantJEetal.JAMA.2004;292:191-201.903研究

144周后空腹高密度脂（HDL）和低密度脂（LDL）膽固醇的均值變化(95%CI)

0102030LDLHDL相對極基線的平均變化(mg/dL)

TDF+3TC+EFV

d4T+3TC+EFV*p<0.001**p=0.003***空腹總膽固醇

:TDF組和d4T組相對于基線的均值增加分別為+30mg/dL和+58mg/dL(p<0.001)GallantJEetal.JAMA.2004;292:191-201.903研究

體重相對于基線的均值變化TDF+3TC+EFV: 299 271 247 230 219

d4T+3TC+EFV: 301 277 257 231 207公斤周0*p=0.001TDF+3TC+EFVd4T+3TC+EFV0123452448961442.9*0.6GallantJEetal.JAMA.2004;292:191-201.48ACTG5142:LipoatrophyinLPV/rvs.EFVatWeeks48and96HaubrichRetal.AIDS,(23)1109-11280102030404896WeeksonStudy%Lipoatrophy(>20%Loss)EFVLPV/rLPV/r+EFVNRTIs:3TC+d4T,TDForZDV(investigator-selected)Pvaluesatweek96LPV/r+EFVvsLPV/r0.023LPV/r+EFVvsEFV<0.001LPV/rvsEFV0.00310%n=1917%n=19721%n=18817%n=1669%n=17332%n=17149ACTG5142:LipoatrophyinLPV/rvsEFV

atWeek96WithinNRTISubgroups

HaubrichRetal.AIDS,(23)1109-1128n=41n=43n=63n=73n=67n=50LogisticRegressionWeek96Lipoatrophy

FactorOR(95%CI)PValueEFVvsLPV/r2.7(1.5–4.6)<0.001d4TvsZDV1.9(1.1–3.5)0.029TDFvsZDV0.24(0.12–0.5)<0.001ModelincludesrandomizedarmandNRTI,forNRTI-containingregimensonlyNRTIs:3TC+d4T,TDForZDV(investigator-selected)PreferredRegimens

forTreatment-Na?vePatientsChange(mg/dL)TC+10+38*LipidChangesatWeek96STARTMRKLDL-CHDL-CTrigly-cerides+7+21*+3+10*-4+40*Raltegravir(n=281)Efavirenz(n=282)Change(mg/dL)+26%+35*ARTEMIS+17+15+5+18+66*Darunavir/r(n=343)Lopinavir/r(n=348)Change(mg/dL)+20+36?CASTLE+13+17+7+10+14+36?Atazanavir/r(n=441)Lopinavir/r(n=437)TCLDL-CHDL-CTrigly-ceridesTCLDL-CHDL-CTrigly-cerides+8?*P<0.001;?P=0.0102;and?P<0.0001.LennoxJ,etal.49thICAAC.SanFrancisco,.AbstractH-924b.MillsA,etal.AIDS.;23:1679-1688.MolinaJ,etal.JAIDS.;53:323-332.HIVDiseaseandLipidMetabolism

ParameterAIDS

(n=32)AsymptomaticHIVInfection

(n=8)HIV-NegativeControls

(n=17)TG,mg/dL(mmol/L)231±27

(2.61±0.31)166±36

(1.88±0.41)91±10

(1.03±0.11)TG,

n(%)16/32(50)4/8(50)1/17(6)Meancholesterol,mg/dL(mmol/L)157±11

(4.07±2.87)183±17

(4.74±0.44)190±16

(4.92±0.41)Wasting,%5000Lipidsmeasuredin32AIDSpatients,8asymptomaticHIVinfection,

17uninfectedcontrolsMeanTGandfrequencyofhypertriglyceridemiaweresignificantlyincreasedinpatientswithAIDSvscontrolsMeanTGofasymptomaticpatientswasintermediateNodifferencesincholesterollevelsamongthe3groupsGrunfeldC,etal.AmJMed.1989;86:27-31.MetabolicEffectsofPIsAgentLipidsGlucoseRTV(fulldose)

TC/TGinsulinresistanceLPV/RTV

TC/TGinsulinresistanceIDV/RTV

TC/TGinsulinresistanceNFV

LDL/TG,

HDL(?)No

insulinsensitivityAPV/RTVorFPV/RTV

TC/TGNo

insulinsensitivityTPV/RTV

TC/TG?SQV/RTVLittle

No

insulinsensitivityATVNo

No

insulinsensitivityATV/RTVLittle

No

insulinsensitivityDRV/RTV??RTVassociatedwithmorepronouncedeffectonlipidsthanotherPIsD:A:DStudy:RiskofMIbyExposuretoNNRTIsandPIsPIsNNRTIsAdjustedRelativeRiskExposure(Yrs)0.51.02.04.08.0>65-62-33-44-501-2<1Friis-M?ller,etal.NEnglJMed.2007;326:1723-1735.Copyright?[2007]MassachusettsMedicalSociety.Allrightsreserved.不論LDL-C水平如何，高HDL-C均降低CVD危險性Framingham心臟研究–

CHD事件的10年危險性1.GordonT,etal.

AmJMed1977;62:707–14;2.GordonDJ,etal.Circulation1989;79:8–15HDL-C每增加1mg/dL就降低CVD危險性達2%(男性）和3%（女性）2低HDL-C的定義:<40mg/dL（男性）;<50mg/dL（女性）2LDL-C,mg/dLHDL-C,mg/dLCHD危險性0.01.02.03.010016022085654525脂肪營養(yǎng)不良綜合征NRTI和脂肪營養(yǎng)障礙：外周脂肪消失，甘油三酯輕微上升，腹內(nèi)脂肪增加更多見于PI類藥治療蛋白酶抑制劑和脂肪營養(yǎng)障礙：總甘油三酯和富含甘油三酯的脂蛋白（VLDL）水平上升，伴隨LDL水平升高，停用PI或換成阿巴卡韋或奈韋拉平后本質(zhì)上得到改善。血脂升高常常伴有高胰島素血癥和/或胰島素抵抗。脂肪營養(yǎng)不良綜合征處理改變生活方式：飲食控制聯(lián)合降脂藥物；規(guī)律運動、戒煙特殊治療：換藥研究血脂雖然沒有正常，但是已經(jīng)證實很多患者血脂（總膽固醇、LDL膽固醇及甘油三酯）和/或胰島素抵抗得到確實的改善

停用蛋白酶抑制劑不能改善脂肪萎縮，但停用胸腺嘧啶核苷類似物司他夫定或齊多夫定通常出現(xiàn)緩慢的恢復(fù)（經(jīng)過數(shù)月或數(shù)年）高脂血癥的治療在HAART過程中可以小心使用阿伐他汀(Sortis.)、氟伐他汀(Lescol.)和帕伐他汀(Pravasin.)，但是洛伐他汀(Mevinacor.)和辛伐他汀(Zocor.)因他們對PIs可能有相互作用，故應(yīng)避免應(yīng)用纖維酸類似物例如吉非貝齊或非諾貝特對降低甘油三酯特別有效，可降低達到50％在嚴(yán)重高甘油三酯血癥患者(>1000mg/dl)應(yīng)考慮應(yīng)用。IDSAHIV/AIDS脂質(zhì)代謝異常的處理程序Ref:GuidelinesfordyslipidemiainHIV.CID2003:37(1Sep):63降脂藥物的選擇

他汀類：辛伐他?。╯imvastin）20~80mg，qn羅蘇伐他?。╮osuvastatin）10-20mg，qd普伐他?。╬ravastatin）20~40mg，qd氟伐他?。╢luvastatin）20~40mg，qd阿托伐他?。╝torvastatin）10~80mg，qd洛伐他汀(Lovastatin)20~80mg，qd

貝特類：非諾貝特（fenofibrate）200mg，qd吉非貝齊（gemfibrozil）600mg，bid安妥明（clofibrate）1g，bid

其他：膽汁酸（bileacid)煙酸（niacin）依替米貝(ezetimibe)魚油（fishoil）Ref:1.GuidelinesforDyslipidemiainHIV·CID2003:37(1September)·6192.EndocrinolMetabClinNAm38()207-222Ref:GuidelinesfordyslipidemiainHIV.CID2003:37(1Sep):621HIV感染病人抗病毒治療后血脂異常的

藥物治療選擇推薦降脂藥物和PIs:潛在的藥物間相互作用貝特苯氧乙酸類氟伐他丁普伐他丁*伊折麥布

魚肝油煙酸慎重使用

他汀類+貝特類

阿托伐他汀瑞舒伐他汀

洛伐他汀

辛伐他汀依替米貝/辛伐他汀

不推薦/禁忌低的潛在性相互作用1.FitchenbaumCJ,etal.AIDS.2002;16:569–77;2.HsyePH,etal.AAC.2001;45:3445–50.3.GerberJ,etal.2ndIAS2003,#870.4.CarrRA,etal.40thICAAC,Toronto,2000.#1644.5.TelzirPackageInsert2003.6.ReyatazPackageInsert2005.7.AptivusProductLabel20058.SekarVJetal;8thInt.PharmacologyWorkshop,Budapest2007,Abst#54.9.Dubeet.Al.,AntivirTher.2006;11(8):1081–1089.10.VytorinpackageinsertJune.*除外DRV+RTV降脂藥物與ARV藥物的相互影響Ref:EndocrinolMetabClinNAm38():207-222脂肪分布異常的治療二甲雙呱作為治療脂肪營養(yǎng)不良綜合征的藥物已被評估，可能減少腹內(nèi)脂肪，肌酐大于1.5mg/dl、轉(zhuǎn)氨酶升高或高乳酸血癥的患者應(yīng)避免應(yīng)用二甲雙呱應(yīng)用重組生長激素每天4－6mg皮下注射，療程8至12周以上，減少內(nèi)臟脂肪積聚，但同時也減少皮下脂肪。外科手術(shù)（吸脂）治療局部脂肪增多已成功進行核苷類似物的線粒體毒性

線粒體毒性的發(fā)生有確定的原則：線粒體毒性是濃度依賴的，NRTI的高濃度致使更加顯著的mtDNA缺失；線粒體毒性發(fā)生需要時間；核苷及核苷酸類似物對γ多聚酶的影響能力的相對功效存在顯著差別，ddC>ddI>d4T>3TC≥ABC≥TDF≥FTC；線粒體毒性具組織特異性；如果兩種或以上NRTIs聯(lián)合應(yīng)用，可有累積或協(xié)同線粒體毒性；mtDNA沒有變化，也可有線粒體轉(zhuǎn)錄受損

線粒體毒性在各個器官的表現(xiàn)臨床表現(xiàn)肝臟線粒體毒性與脂肪沉積增加相關(guān)，脂肪變性可伴隨肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高。甚至使用一種NRTI例如DDI即可觀察到這種脂肪性肝炎，并可進展到肝功能衰竭和乳酸酸中毒，這種并發(fā)癥可能致命，但幸好極少發(fā)生；肝臟mtDNA缺失的出現(xiàn)依賴NRTI暴露時間臨床表現(xiàn)線粒體毒性的典型并發(fā)癥是血乳酸增高線粒體肌?。汗趋兰o力，血清肌酸激酶（CK）常正?；騼H輕微上升。肌肉組織學(xué)檢查有助于HIV肌病與NRTI的毒性表現(xiàn)相鑒別，二者也可能同時發(fā)生。NRTIs的毒性顯示肌纖維中的細胞色素氧化酶C常常為陰性，并有線粒體超微結(jié)構(gòu)異常，而后者典型表現(xiàn)為肌纖維內(nèi)有CD8+淋巴細胞浸潤臨床表現(xiàn)HIV相關(guān)多發(fā)神經(jīng)病通常不會惡化，并且隨著抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療時間延長的確可能改善。脂肪營養(yǎng)障礙：受累皮下組織可見線粒體超微結(jié)構(gòu)異常及mtDNA水平下降，尤其是應(yīng)用d4T治療的患者長期應(yīng)用雙脫氧核苷與高尿酸血癥也有關(guān)聯(lián)法國的一個隊列研究發(fā)現(xiàn)嬰兒在圍產(chǎn)期暴露于NRTIs，線粒體肌病的發(fā)生率增加乳酸酸中毒大約15－35％應(yīng)用核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）患者會出現(xiàn)無癥狀的高乳酸血癥應(yīng)用司他夫定和去羥肌苷治療發(fā)生乳酸酸中毒最為常見，齊多夫定，阿巴卡韋和拉米夫定治療次之。危險因素有肥胖、女性、妊娠及聯(lián)用利巴韋林或羥基脲，肌酐清除率降低，以及低CD4+T細胞關(guān)于高乳酸血癥對于接受NRTIs治療的艾滋病患者，當(dāng)血乳酸介于2.0-5.0mmol/L時，通常無癥狀，稱為無癥狀性高乳酸血癥當(dāng)血乳酸

5mmol/l，臨床伴有相應(yīng)癥狀；或血乳酸

10mmol/l，不管臨床是否有癥狀，均診斷為乳酸酸中毒，同時還可能伴有PH

7.35若是血乳酸水平

10mmol/L，患者有生命危險乳酸酸中毒臨床癥狀有疲乏，惡心和嘔吐，腹痛，體重下降，腹瀉，這些癥狀并不特異，可能進展迅速，更多是逐漸進展。血乳酸水平上升，伴或不伴代謝性酸中毒CPK，LDH，脂肪酶，淀粉酶，肝酶和陰離子間隙（Na+-[HCO3-+Cl-]）升高；血漿碳酸氫根可降低。超聲或CT可見肝脂肪變性。乳酸水平在3至5mmol/l之間，推薦警惕地等待并規(guī)律監(jiān)測；乳酸水平大于5mmol/l，應(yīng)立即停用NRTI治療并開始支持治療乳酸水平大于10mmol/l患者死亡率接近80％乳酸酸中毒自NRTIs啟用到線粒體毒性發(fā)生平均時間為8個月A型由于缺氧引起，見于敗血癥、心源性休克、嚴(yán)重貧血等。B型見于長期服用二甲雙胍的糖尿病患者、肝臟損害、酒精中毒、核苷類似物應(yīng)用和惡性腫瘤患者等；艾滋病患者NRTIs所致乳酸酸中毒屬于B型診斷

目前還沒有可靠的方法來預(yù)測個體發(fā)生線粒體毒性的危險組織活檢的以下發(fā)現(xiàn)提示線粒體病因?qū)W：線粒體超微結(jié)構(gòu)異常，細胞色素氧化酶C組化活性降低，檢測到細胞內(nèi)及更特異的小囊狀脂肪變性，以及所謂的蓬毛樣紅纖維。治療以及預(yù)防藥物相互作用可促成線粒體毒性癥狀，ddI的線粒體毒性通過與利巴韋林、羥基脲及別嘌呤醇的相互作用而增加；線粒體代謝過程受損也可由布洛芬、丙戊酸及乙酰水楊酸引起；胺碘酮和他莫昔芬也抑制線粒體ATP合成；氨基糖苷類抗生素及氯霉素不僅抑制細菌蛋白合成，在特定情況下由于細菌樣內(nèi)共生體也損害線粒體的肽轉(zhuǎn)錄；阿德福韋和西多福韋同樣也是γ多聚酶抑制劑。酒精也有線粒體毒性。治療最重要的治療方法是停用引起線粒體毒性的NRTI(s)藥物尿嘧啶核苷至今為止，在不更換NRTI的情況下，治療線粒體毒性的唯一方法包括給予尿嘧啶核苷或其前體。尿嘧啶核苷消除mtDNA缺失在肝細胞的所有影響，并使乳酸生成、細胞增殖、細胞死亡率及細胞內(nèi)脂肪變性恢復(fù)正常尿嘧啶核苷也使暴露于d4T的脂肪細胞的脂肪萎縮的表型恢復(fù)正常Mitocnol的食物補充劑的尿嘧啶核苷生物利用度超過常規(guī)尿嘧啶核苷的8倍以上名字叫做NucleomaxX?，，在藥店和互連網(wǎng)上可以買到()HIV感染患者乳酸升高的支持治療乳酸在2-5mmol/L之間并伴有癥狀乳酸>5mmol/L或乳酸酸中毒停用線粒體毒性藥物考慮維生素及NucleomaxX(36gTID連續(xù)3天/月)停用NRTIs及所有線粒體毒性藥物加強監(jiān)護保持Hb>100g/L避免應(yīng)用縮血管藥物吸氧糾正低血糖碳酸氫根有爭議輔酶Q10(100mgTID)維生素C(1gTID)硫胺素(Vit.B1,100mgTID)核黃素(Vit.B2,100mgQD)左旋乙酰肉毒堿(1gTID)NucleomaxX(36gTID直到乳酸<5mmol/L)劉X，男性，26歲4個月前因為不適查體發(fā)現(xiàn)HIV抗體陽性CD4細胞：240個/ul治療方案：d4t+3tc+NVP治療14天后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達到40度，惡心，未吐。發(fā)熱第二天出現(xiàn)皮疹，并且迅速遍及全身查體：結(jié)膜充血明顯，淋巴結(jié)腫大，肝臟功能輕度異常，血常規(guī)白細胞低下，嗜酸細胞正常討論病因鑒別診斷處理原則NVP皮疹的發(fā)生特點男性，45歲，北京人發(fā)現(xiàn)抗HIV（+），CD422/μL開始服用d4T+3TC+NVP患者服藥11個月后CD4上升至146/μL：出現(xiàn)惡心、嘔吐，伴間斷低熱37.5°C，輕度上腹痛，周身麻木和疼痛1周，體重下降10kg治療經(jīng)過腹部壓痛（+），動脈血氣示PH7.50，HCO3ˉ21.3mmol/l，PO211.1kpa,PCO23.6kpa,血糖正常，腎功能正常入院后第3天，患者嘔吐更加頻繁，T37.4°C，伴周身酸痛，腹痛、頭痛，時有心慌，心率尚正常。此時測血乳酸7.7mmol/l，乳酸與丙酮酸比值

20/1。第4天，患者病情惡化，腹壓痛（+），反跳痛（+），肝肋下2cm治療經(jīng)過第5天，病人出現(xiàn)神志恍惚，煩躁不安，呼吸困難，R30次/分，SO298%，HR增快至130-150次/分，BP100/60mmHg肝大，輕度脂肪肝第6天，死亡持續(xù)血液凈化三天和其他治療化驗結(jié)果病例時間性別年齡HAART用藥時間PHAGHCO3ˉmmol/l血乳酸mmol/l血乳酸/丙酮酸轉(zhuǎn)歸例16.4男45歲d4T+3TC+NVP16個月7.50016.821.37.720/16.77.39822.49.46.97.08923.59.8死亡女性，33歲，西安，護士2年前發(fā)現(xiàn)抗HIV（+），CD4<200/μL，診為艾滋病d4T+3TC+NVP治療1.5年入院前半個月以來,患者感乏力、惡心、上腹不適伴周身肌肉酸痛，以上腹疼痛明顯。近2個月體重下降5kg。診治經(jīng)過患者外周血CD4253cells/l，病毒載量檢測不到。動脈血氣示PH7.463，HCO3ˉ21.8mmol/l，PO211.75kpa，PCO24kpa,SO297％。血乳酸7.0mmol/l入院第2天，將d4T＋3TC改為雙汰芝（1＃Bid），予每日大量液體靜點治療經(jīng)過第3天，患者周身酸痛明顯，下肢麻木感，惡心、間斷嘔吐第5天，肌肉疼痛伴麻木感加重，惡心嘔吐頻繁第7天，病情繼續(xù)加重，精神萎靡，雙下肢肌腱反射減弱，HR130次/分，血AMY正常。血乳酸11.6mmol/l，乳酸與丙酮酸比值

100/1化驗結(jié)果病例時間性別年齡HAART用藥時