阿法替尼機理：表皮生長因子受體（EGFR）和人表皮生長因子受體2（HER2）酪氨酸激酶的強效、不可逆的雙重抑制劑。阿法替尼可以與EGFR、HER2及HER4激酶區(qū)結合，不可逆地抑制酪氨酸激酶自動磷酸化，導致ErbB信號通路的下調。適應癥：EGFR陽性的轉移性非小細胞肺癌；之前治療過的轉移的肺鱗癌。用法：口服，40mg，1次/天，進餐前至少1小時或后2小時服用。價格：每瓶規(guī)格30mg/40mg/50mg×30片，月均約20000RMB。1阿法替尼專題知識宣講2025/4/5阿法替尼之EGFR適應癥：EGFR陽性的轉移性非小細胞肺癌。臨床試驗：LUX-LUNG臨床試驗系列（LUX-Lung1-8）。2阿法替尼專題知識宣講2025/4/5LUX-Lung

2試驗患者EGFR突變治療線數藥物療效結論II期EGFR突變的IIB/IV期NSCLC患者突變陽性一線或二線阿法替尼單藥40mg或50mgORR40mg60%50mg61%阿法替尼對EGFR突變的晚期NSCLC患者具有治療療效，尤其DEL19或L858突變1.不良反應：腹瀉、皮疹、指甲毒性、消化道毒性等。3阿法替尼專題知識宣講2025/4/5LUX-Lung

3試驗患者EGFR突變治療線數藥物療效結論III期EGFR突變的IIB/IV期NSCLC患者突變陽性一線試驗組：阿法替尼單藥40mg對照組：培美曲塞+鉑類ORR56.1%:22.6%PFS

11.1:6.9

月OS28.2:28.2月與化療相比，阿法替尼可以提高EGFR突變的NSCLC患者的PFS1.試驗還進行了EGFR突變的亞組分析，具有常規(guī)突變（L858R/DEL19）的患者比其他突變患者對阿法替尼的治療生存優(yōu)勢更大。對于DRL19的患者OS也得到改善（46.9:31.5月）。2.不良反應：腹瀉、皮疹、指甲毒性、消化道毒性等。4阿法替尼專題知識宣講2025/4/5LUX-Lung

6試驗患者EGFR突變治療線數藥物療效結論III期EGFR突變的晚期非小細胞肺癌突變陽性一線試驗組：阿法替尼單藥40mg試驗組：吉西他濱+鉑類PFS11.0：5.6月阿法替尼對EGFR突變的晚期NSCLC患者具有治療療效突變亞型分析：匯總LUX2\3\6的不常見突變的患者，分為三組，18-21外顯子點突變的患者為1組，新出現的T790M或與其他突變共同存在的患者為2組，20外顯子插入的患者為3組。結論：

阿法替尼對某些亞型，尤其是Gly719Xaa,Leu861Gln,andSer768Ile有療效。對其他突變型活性少。在新發(fā)T790M突變的患者及20外顯子插入突變的患者臨床療效較低。LUX-Lung2\3\65阿法替尼專題知識宣講2025/4/5LUX-Lung

1試驗患者EGFR突變治療線數藥物療效結論IIB/III期化療及吉非替尼或厄洛替尼治療有效*后進展的晚期腺癌不需要三線或四線試驗組：阿法替尼單藥50mg對照組：安慰劑ORR7%:0.5%PFS

3.3:1.1月OS10.8:12.0月對于吉非替尼厄洛替尼治療后進展的NSCLC患者具有一定療效（PFS及ORR）1.試驗中有效的定義是TKI類抑制劑治療時間≥12周。2.不良反應：腹瀉、皮疹、指甲毒性、消化道毒性等。嚴重的不良反應發(fā)而后發(fā)生率是10%。6阿法替尼專題知識宣講2025/4/5LUX-Lung

4試驗患者EGFR突變治療線數藥物療效結論II期吉非替尼或厄洛替尼進展后的晚期非小細胞肺癌72.6%患者突變二線及以上阿法替尼單藥50mgORR8.2%PFS

4.4

月OS19.0月對于吉非替尼厄洛替尼治療后進展的NSCLC患者具有一定療效1.試驗中2例患者獲得性T790M：L858R+T790M,DEL19+T790M。使用阿法替尼后SD分別9個月和1個月。附加結論：對于一代獲得性耐藥的NSCLC有效。2.不良反應：腹瀉(100%)、皮疹(91.9%)。7阿法替尼專題知識宣講2025/4/5LUX-Lung

7試驗患者EGFR突變治療線數藥物療效結論II期EGFR突變陽性的IIIB或IV期NSCLC突變陽性一線試驗組：阿法替尼單藥40mg對照組：吉非替尼PFS

11.0:10.9

月TTF13.7:11.5月OS未成熟相比于吉非替尼，阿法替尼可明顯提高EGFR突變的初治NSCLC預后。8阿法替尼專題知識宣講2025/4/5Afatinibdemonstratedsignificantlyimprovedresponseratesvs

gefitinib9Improvedobjectiveresponseanddiseasecontrolratesvsgefitinib(ORR:70%vs56%,P=0.0083;DCR:91.3%vs87.4%)Longerdurationofresponsevsgefitinib(10.1vs8.4months,respectively)ParkKetal.AbstractLBA2andoralpresentation.EuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)ASIA,Singapore,20thDecember2015.Objectiveresponsebyindependentreview(secondaryendpoint)P=0.0083AfatinibGefitinib阿法替尼專題知識宣講2025/4/510Afatinibdemonstrateda27%reductioninrelativeriskofdeathorprogressioncomparedtogefitinibParkKetal.AbstractLBA2andoralpresentation.EuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)ASIA,Singapore,20thDecember2015.Patientstwiceaslikelytobealiveandprogressionfreeat2yearswithafatinibvsgefitinib(18%vs8%,respectively)Progression-freesurvivalbyindependentreview(primaryendpoint)EstimatedPFSprobability0.20.40.60.81.00.0Timeofprogressionfreesurvival(months)0369182112152442Hazardratio0.73(95%CI,0.57-0.95)P=0.0165Afatinib?

(n=160)Gefitinib(n=159)18%

vs8%Median(months)11.010.9273033363927%

vs15%阿法替尼專題知識宣講2025/4/511PatientsremainedontreatmentsignificantlylongerwithafatinibthanwithgefitinibTTFisthetimefromrandomisationtodiscontinuationforanyreason,allowingcontinuationoftreatmentifphysiciansconsiderpatientstobereceivingclinicalbenefitParkKetal.AbstractLBA2andoralpresentation.EuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)ASIA,Singapore,20thDecember2015.27%significantreductioninrelativeriskoftreatmentfailurevsgefitinib(P=0.0073)OverallsurvivaldatanotyetmatureEstimatedprobabilityofbeingfreeoftreatmentfailure0.20.40.60.81.00.0Timetotreatmentfailure(months)0369182112152442Hazardratio0.73(95%CI,0.58-0.92)P=0.0073Afatinib?

(n=160)Gefitinib(n=159)Median(months)13.711.52730333639Timetotreatmentfailure(primaryendpoint)阿法替尼專題知識宣講2025/4/512PatternofAEsconsistentwiththeknownprofilesof

bothagentsALT=alanineaminotransferase;AST=aspartatetransaminase;ILD=interstitiallungdisease.ParkKetal.AbstractLBA2andoralpresentation.EuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)ASIA,Singapore,20thDecember2015.*PreferredtermsofAEs.4casesofILDwithgefitinib,3ofthem≥grade3,nocaseofILDwithGIOTRIFR.1caseofgrade4diarrhoeawithGIOTRIF?,

1caseofgrade4ALTwithgefitinib.RelatedAesoccuring

in>10%patients,n(%)AfatinibGefitinibAllGradesGrade3AllGradesGrade3Diarrhoea144(90.0)19(11.9)97(61.0)2(1.3)Rash/Acne*142(88.8)15(9.4)129(81.1)5(3.1)Stomatitis*103(64.4)7(4.4)38(23.9)Paronychia*89(55.6)3(1.9)27(17.0)1(0.6)Dryskin52(32.5)59(37.1)Pruritus37(23.1)36(22.6)Fatigue*33(20.6)9(5.6)23(14.5)Decreased

appetite26(16.3)1(0.6)19(11.9)Nausea26(16.3)2(1.3)22(13.8)Alopecia17(10.6)24(15.1)Vomiting17(10.6)6(3.8)1(0.6)ALTincrease15(9.4)38(23.9)12(7.5)ASTincrease10(6.3)33(20.8)4(2.5)阿法替尼專題知識宣講2025/4/5LUX-Lung

5試驗患者EGFR突變治療線數藥物療效結論III期晚期NSCLC患者*不要求三線或四線試驗組：阿法替尼40mg+紫杉醇對照組：單藥化療PFS（5.6：2.8月）ORR（32.1%：13.2%）OS無差異中位治療時間延長（133:52天）相比化療，阿法替尼聯合化療對吉非替尼/厄洛替尼獲得性耐藥后和阿法替尼治療初始獲益后進展的患者能改善PFS和ORR。1.此實驗分兩階段，一階段是對≥1線化療失敗，及吉非替尼/厄洛替尼治療初始疾病控制(≥12周)后失敗的患者進行阿法替尼單藥（50mg）治療。1154例接受阿法替尼治療的患者中223例患者療效≥12周，之后進展的患者再以2:1的比例分別分配至聯合組和單藥化療組。2.兩組3/4級的不良反應發(fā)生率：48.5%：30.0%。13阿法替尼專題知識宣講2025/4/5LUX-Lung

8試驗患者EGFR突變治療線數藥物療效結論III期化療后進展的IIIB或IV期

鱗癌患者不要求二線試驗組：阿法替尼單藥40mg對照組：厄洛替尼PFS2.6：1.9月OS7.9:6.8月DCR51%：40%ORR無差異阿法替尼對于鱗癌患者治療具有臨床受益14阿法替尼專題知識宣講2025/4/5LUX-LUNG系列試驗匯總LUX-LUNG2LUX-LUNG4LUX-LUNG6LUX-LUNG1LUX-LUNG3阿法替尼一線治療EGFR突變的NSCLC，臨床受益阿法替尼治療一代TKI耐藥的NSCLC，臨床受益LUX-LUNG5LUX-LUNG7LUX-LUNG8阿法替尼進展后的持續(xù)治療價值、與化療聯合阿法替尼與吉非替尼頭對頭試驗一線治療EGFR突變的NSCLC，數據不成熟阿法替尼二線治療鱗癌，新適應癥15阿法替尼專題知識宣講2025/4/5阿法替尼之HER2Refer：JulienMazie`res,SolangePeters,BenoitLepage，etal.LungCancerThatHarborsanHER2Mutation：EpidemiologicCharacteristicsandTherapeuticPerspectives。16阿法替尼專題知識宣講2025/4/5LungCancerThatHarborsanHER2MutationHER2突變在約2%的NSCLC中出現。突變類型主要是20號外顯子的插入。16例HER2突變的患者，接受了抗HER2的藥物治療。ORR50%，DCR82%，PFS5.1個月。其中曲妥珠為基礎的治療DCR93%，3例接受阿法替尼患者均出現疾病控制。其他的HER2靶向藥物無療效。17阿法替尼專題知識宣講2025/4/5阿法替尼與HER2的臨床前試驗臨床前試驗：

1.在HER2擴增的細胞系（H2170,Calu-3）及HER2突變細胞系（H1781）中，阿法替尼可抑制HER2及EGFR的自磷酸化及其下游通路，抑制腫瘤生長。其他HER2或EGFR陰性的細胞系則未出現腫瘤抑制效應。2.在H2170及H1781腫瘤細胞形成的異體移植腫物上也展現出抑制效應。18阿法替尼專題知識宣講2025/4/5阿法替尼與HER2個案報道Refer：Clinicalactivityofafatinib(BIBW2992)inpatientswithlungadenocarcinomawithmutationsinthekinasedomainofHER2/neu個案報道：患者，女性，71歲，無吸煙史，初診III期腺癌，4周期GP方案，療效評價PR，4周期GP，PD?；驒z測：HER220號外顯子的突變，開始使用阿法替尼，50mg/d，8天后出現影像的PR，代謝的CR，維持3個月后出現腫瘤的再次生長?；颊吖彩褂冒⒎ㄌ婺?月，自服用后生存期達到1年。19阿法替尼專題知識宣講2025/4/5阿法替尼與HER2在研臨床試驗在研臨床試驗20阿法替尼專題知識宣講2025/4/5

阿法替尼與HER2擴增

1.研究表明，HER2擴增在肺癌里并不是驅動因素，可能只是中間調節(jié)因素，且檢測顯示部分HER2蛋白擴增的患者其her2基因并沒有拷貝數擴增。且以HER2擴增為基礎篩查的肺癌患者采用抗HER2類藥物治療無效。所以，在肺癌中，以HER2突變?yōu)樽罴堰m應癥。HER2擴增的適應癥未知。2.既往試驗中有HER2高表達的肺癌患者對曲妥珠/拉帕替尼有效。21阿法替尼專題知識宣講2025/4/5阿法替尼機理：表皮生長因子受體（EGFR）和人表皮生長因子受體2（HER2）酪氨酸激酶的強效、不可逆的雙重抑制劑。阿法替尼可以與EGFR、HER2及HER4激酶區(qū)結合，不可逆地抑制酪氨酸激酶自動磷酸化，導致ErbB信號通路的下調。適應癥：EGFR陽性的轉移性非小細胞肺癌；之前治療過的轉移的肺鱗癌。用法：口服，40mg，1次/天，進餐前至少1小時或后2小時服用。價格：每瓶規(guī)格30mg/40mg/50mg×30片，月均約20000RMB。22阿法替尼專題知識宣講2025/4/5阿法替尼之EGFR適應癥：EGFR陽性的轉移性非小細胞肺癌。臨床試驗：LUX-LUNG臨床試驗系列（LUX-Lung1-8）。23阿法替尼專題知識宣講2025/4/5LUX-Lung

2試驗患者EGFR突變治療線數藥物療效結論II期EGFR突變的IIB/IV期NSCLC患者突變陽性一線或二線阿法替尼單藥40mg或50mgORR40mg60%50mg61%阿法替尼對EGFR突變的晚期NSCLC患者具有治療療效，尤其DEL19或L858突變1.不良反應：腹瀉、皮疹、指甲毒性、消化道毒性等。24阿法替尼專題知識宣講2025/4/5LUX-Lung

3試驗患者EGFR突變治療線數藥物療效結論III期EGFR突變的IIB/IV期NSCLC患者突變陽性一線試驗組：阿法替尼單藥40mg對照組：培美曲塞+鉑類ORR56.1%:22.6%PFS

11.1:6.9

月OS28.2:28.2月與化療相比，阿法替尼可以提高EGFR突變的NSCLC患者的PFS1.試驗還進行了EGFR突變的亞組分析，具有常規(guī)突變（L858R/DEL19）的患者比其他突變患者對阿法替尼的治療生存優(yōu)勢更大。對于DRL19的患者OS也得到改善（46.9:31.5月）。2.不良反應：腹瀉、皮疹、指甲毒性、消化道毒性等。25阿法替尼專題知識宣講2025/4/5LUX-Lung

6試驗患者EGFR突變治療線數藥物療效結論III期EGFR突變的晚期非小細胞肺癌突變陽性一線試驗組：阿法替尼單藥40mg試驗組：吉西他濱+鉑類PFS11.0：5.6月阿法替尼對EGFR突變的晚期NSCLC患者具有治療療效突變亞型分析：匯總LUX2\3\6的不常見突變的患者，分為三組，18-21外顯子點突變的患者為1組，新出現的T790M或與其他突變共同存在的患者為2組，20外顯子插入的患者為3組。結論：

阿法替尼對某些亞型，尤其是Gly719Xaa,Leu861Gln,andSer768Ile有療效。對其他突變型活性少。在新發(fā)T790M突變的患者及20外顯子插入突變的患者臨床療效較低。LUX-Lung2\3\626阿法替尼專題知識宣講2025/4/5LUX-Lung

1試驗患者EGFR突變治療線數藥物療效結論IIB/III期化療及吉非替尼或厄洛替尼治療有效*后進展的晚期腺癌不需要三線或四線試驗組：阿法替尼單藥50mg對照組：安慰劑ORR7%:0.5%PFS

3.3:1.1月OS10.8:12.0月對于吉非替尼厄洛替尼治療后進展的NSCLC患者具有一定療效（PFS及ORR）1.試驗中有效的定義是TKI類抑制劑治療時間≥12周。2.不良反應：腹瀉、皮疹、指甲毒性、消化道毒性等。嚴重的不良反應發(fā)而后發(fā)生率是10%。27阿法替尼專題知識宣講2025/4/5LUX-Lung

4試驗患者EGFR突變治療線數藥物療效結論II期吉非替尼或厄洛替尼進展后的晚期非小細胞肺癌72.6%患者突變二線及以上阿法替尼單藥50mgORR8.2%PFS

4.4

月OS19.0月對于吉非替尼厄洛替尼治療后進展的NSCLC患者具有一定療效1.試驗中2例患者獲得性T790M：L858R+T790M,DEL19+T790M。使用阿法替尼后SD分別9個月和1個月。附加結論：對于一代獲得性耐藥的NSCLC有效。2.不良反應：腹瀉(100%)、皮疹(91.9%)。28阿法替尼專題知識宣講2025/4/5LUX-Lung

7試驗患者EGFR突變治療線數藥物療效結論II期EGFR突變陽性的IIIB或IV期NSCLC突變陽性一線試驗組：阿法替尼單藥40mg對照組：吉非替尼PFS

11.0:10.9

月TTF13.7:11.5月OS未成熟相比于吉非替尼，阿法替尼可明顯提高EGFR突變的初治NSCLC預后。29阿法替尼專題知識宣講2025/4/5Afatinibdemonstratedsignificantlyimprovedresponseratesvs

gefitinib30Improvedobjectiveresponseanddiseasecontrolratesvsgefitinib(ORR:70%vs56%,P=0.0083;DCR:91.3%vs87.4%)Longerdurationofresponsevsgefitinib(10.1vs8.4months,respectively)ParkKetal.AbstractLBA2andoralpresentation.EuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)ASIA,Singapore,20thDecember2015.Objectiveresponsebyindependentreview(secondaryendpoint)P=0.0083AfatinibGefitinib阿法替尼專題知識宣講2025/4/531Afatinibdemonstrateda27%reductioninrelativeriskofdeathorprogressioncomparedtogefitinibParkKetal.AbstractLBA2andoralpresentation.EuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)ASIA,Singapore,20thDecember2015.Patientstwiceaslikelytobealiveandprogressionfreeat2yearswithafatinibvsgefitinib(18%vs8%,respectively)Progression-freesurvivalbyindependentreview(primaryendpoint)EstimatedPFSprobability0.20.40.60.81.00.0Timeofprogressionfreesurvival(months)0369182112152442Hazardratio0.73(95%CI,0.57-0.95)P=0.0165Afatinib?

(n=160)Gefitinib(n=159)18%

vs8%Median(months)11.010.9273033363927%

vs15%阿法替尼專題知識宣講2025/4/532PatientsremainedontreatmentsignificantlylongerwithafatinibthanwithgefitinibTTFisthetimefromrandomisationtodiscontinuationforanyreason,allowingcontinuationoftreatmentifphysiciansconsiderpatientstobereceivingclinicalbenefitParkKetal.AbstractLBA2andoralpresentation.EuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)ASIA,Singapore,20thDecember2015.27%significantreductioninrelativeriskoftreatmentfailurevsgefitinib(P=0.0073)OverallsurvivaldatanotyetmatureEstimatedprobabilityofbeingfreeoftreatmentfailure0.20.40.60.81.00.0Timetotreatmentfailure(months)0369182112152442Hazardratio0.73(95%CI,0.58-0.92)P=0.0073Afatinib?

(n=160)Gefitinib(n=159)Median(months)13.711.52730333639Timetotreatmentfailure(primaryendpoint)阿法替尼專題知識宣講2025/4/533PatternofAEsconsistentwiththeknownprofilesof

bothagentsALT=alanineaminotransferase;AST=aspartatetransaminase;ILD=interstitiallungdisease.ParkKetal.AbstractLBA2andoralpresentation.EuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)ASIA,Singapore,20thDecember2015.*PreferredtermsofAEs.4casesofILDwithgefitinib,3ofthem≥grade3,nocaseofILDwithGIOTRIFR.1caseofgrade4diarrhoeawithGIOTRIF?,

1caseofgrade4ALTwithgefitinib.RelatedAesoccuring

in>10%patients,n(%)AfatinibGefitinibAllGradesGrade3AllGradesGrade3Diarrhoea144(90.0)19(11.9)97(61.0)2(1.3)Rash/Acne*142(88.8)15(9.4)129(81.1)5(3.1)Stomatitis*103(64.4)7(4.4)38(23.9)Paronychia*89(55.6)3(1.9)27(17.0)1(0.6)Dryskin52(32.5)59(37.1)Pruritus37(23.1)36(22.6)Fatigue*33(20.6)9(5.6)23(14.5)Decreased

appetite26(16.3)1(0.6)19(11.9)Nausea26(16.3)2(1.3)22(13.8)Alopecia17(10.6)24(15.1)Vomiting17(10.6)6(3.8)1(0.6)ALTincrease15(9.4)38(23.9)12(7.5)ASTincrease10(6.3)33(20.8)4(2.5)阿法替尼專題知識宣講2025/4/5LUX-Lung

5試驗患者EGFR突變治療線數藥物療效結論III期晚期NSCLC患者*不要求三線或四線試驗組：阿法替尼40mg+紫杉醇對照組：單藥化療PFS（5.6：2.8月）ORR（32.1%：13.2%）OS無差異中位治療時間延長（133:52天）相比化療，阿法替尼聯合化療對吉非替尼/厄洛替尼獲得性耐藥后和阿法替尼治療初始獲益后進展的患者能改善PFS和ORR。1.此實驗分兩階段，一階段是對≥1線化療失敗，及吉非替尼/厄洛替尼治療初始疾病控制(≥12周)后失敗的患者進行阿法替尼單藥（50mg）治療。1154例接受阿法替尼治療的患者中223例患者療效≥12周，之后進展的患者再以2:1的比例分別分配至聯合組和單藥化療組。2.兩組3/4級的不良反應發(fā)生率：48.5%：30.0%。34阿法替尼專題知識宣講2025/4/5LUX-Lung

8試驗患者EGFR突變治療線數藥物療效結論III期化療后進展的IIIB或IV期

鱗癌患者不要求二線試驗組：阿法替尼單藥40mg對照組：厄洛替尼PFS2.6：1.9月OS7.9:6.8月DCR51%：40%ORR無差異阿法替尼對于鱗癌患者治療具有臨床受益35阿法替尼專題知識宣講2025/4/5LUX-LUNG系列試驗匯總LUX-LUNG2LUX-LUNG4LUX-LUNG6