1糖尿病hissymbolhasbeenusedtorepresentdiabetessinceMarch2006糖尿病（diabetesmellitus)古稱消渴病，是由多種病因引起的代謝紊亂疾病，特點(diǎn)是慢性高血糖，伴有胰島素分泌不足和/或作用障礙，導(dǎo)致碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂，造成多種器官的慢性損傷、功能障礙衰竭。臨床表現(xiàn)：“三多一少”：多尿、多飲、多食、消瘦2糖尿病癥狀多尿：機(jī)體試圖清除尿中過多的葡萄糖，從而用水來進(jìn)行urineFrequentUrination口渴，飲水量增多

Excessivethirst疲勞：因?yàn)槠咸烟菦]有被轉(zhuǎn)化成能量Fatigue體重減輕：Lossofweight酮癥食欲增加Increasedappetite視力模糊：BlurredvisionExcessiveThirst免疫力降低，易感染，感染后難以痊愈3糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷條件靜脈(全血)毛細(xì)血管靜脈(血漿)糖尿病空腹≥6.1≥6.1≥7.0

服糖后2小時≥10.0≥11.1≥11.1糖耐量受損空腹<6.1

<6.1

<7.0

服糖后2小時6.7～10.07.8～11.17.8～11.1空腹血糖受損空腹5.6～6.1

5.6～6.1

6.1～7.0

服糖后2小時<6.7

<7.8

<7.84糖尿病發(fā)病率567Insulinisproducedbythepancreasandactsasakey.Itattachestoinsulinreceptorsonyourbloodcellsandletsyourbloodcellsknowitistimetoopenupandlettheglucosein胰島素的作用8促進(jìn)肝臟、脂肪、肌肉等靶組織的糖原與脂肪的儲存glycogen

synthesisglycolysis9糖尿病的分型Type

1diabetes胰島素依賴型糖尿病:

resultsfromthebody‘sfailuretoproduceinsulin,andpresentlyrequiresthepersontoinjectinsulin.Type

2diabetes非胰島素依賴型糖尿病:

resultsfrom

insulinresistance,aconditioninwhichcellsfailtouseinsulinproperly,sometimescombinedwithanabsoluteinsulindeficiency.Gestationaldiabetes:

妊娠糖尿病10Type

1diabetes發(fā)病率低，僅占糖尿病患者的5%年齡主要是幼年及青少年，較瘦小

患者胰島B細(xì)胞由于病毒、自身免疫等原因遭到破壞，引起胰島素完全不分泌或分泌胰島素量不足，使得機(jī)體細(xì)胞無法利用葡萄糖治療需要每日注射胰島素1112Type

2diabetes在糖尿病患者中，2型糖尿病所占的比例約為95%2型糖尿病多見于中、老年人，其胰島素的分泌量并不低，甚至還偏高，臨床表現(xiàn)為機(jī)體對胰島素不夠敏感，即胰島素抵抗(InsulinResistance，IR)。胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性下降，即正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)IR是1型與2型糖尿病的重要區(qū)別1314Whenthecellsbecomeinsulinresistant,theydon'tlettheglucosein.Thenthecellsbecomestarvedforenergyandyourbloodsystembecomestoofullofsugar并發(fā)癥-糖尿病足15糖尿病足是指因糖尿病神經(jīng)病變，未梢神經(jīng)感覺障礙及植物神經(jīng)損害，下肢血管病變——動脈硬化引起周圍小動脈閉塞癥，或皮膚微血管病變以及細(xì)菌感染所導(dǎo)致的足部疼病、足部潰瘍及足壞疽等病變糖尿病的藥物治療I型糖尿病---定期注射胰島素或新型的胰島素吸入劑II型糖尿病----口服藥物

磺酰脲類

雙胍類a-葡萄糖苷酶抑制劑

胰島素增敏劑

血糖調(diào)節(jié)劑16一注射用普通胰島素多由豬、牛胰腺提得。其結(jié)構(gòu)有種屬差異，雖不直接妨礙在人體發(fā)揮作用，但可成為抗原，引起過敏反應(yīng)。目前可通過重組DNA技術(shù)利用大腸桿菌合成Ins，還可將豬Insβ鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸替代而獲得人Ins。17藥理作用降低血糖:?加速葡萄糖的氧化和酵解?促進(jìn)糖原的合成和貯存?抑制糖原分解和異生。能促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解，減少游離脂肪酸和酮體的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，使其利用增加增加氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和核酸、蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解。18臨床應(yīng)用I型糖尿病。II型糖尿病經(jīng)飲食控制或用口服降血糖藥未能控制者糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥者,如酮癥酸中毒及非酮癥性高滲性昏迷。合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)的各型糖尿病。細(xì)胞內(nèi)缺鉀者，Ins與葡萄糖同用可促使鉀內(nèi)流。19不良反應(yīng)?1.過敏反應(yīng)可用其它種屬動物的胰島素代替，高純度制劑或人Ins更好。?2.低血糖癥為胰島素過量所致，嚴(yán)重者引起昏迷、驚厥及休克，甚至腦損傷及死亡。?3.胰島素抵抗可分兩型:(1)急性型:并發(fā)感染創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動等所致應(yīng)激狀態(tài)時血中拮抗Ins作用之物質(zhì)增多(2)慢性型:臨床指每日需用Ins2OOu以上，且無并發(fā)癥的糖尿病人。?4.脂肪萎縮見于注射部位，女性多于男性20吸入型胰島素InhaledInsulin最具革命性的產(chǎn)品，已獲FDA批準(zhǔn)21TheFDAapprovedthefirstinhaledversionofinsulincalledExuberafromPfizerInc.inJanuary2006胰島素增敏劑胰島B細(xì)胞功能受損與胰島素抵抗是臨床糖尿病的難題?噻唑烷酮類化合物（thiazolidinediones）是一類新型的胰島素增敏劑，能改善B細(xì)胞功能，顯著改善胰島素抵抗及相關(guān)代謝紊亂，對2型糖尿病及其心血管并發(fā)癥均有明顯療效。?臨床上常用的包括羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮、恩格列酮等22作用機(jī)制該類藥物改善胰島素抵抗及降糖的機(jī)制與競爭性激活過氧化物酶增殖體受體γ(peroxisomalproliferatoractivatedreceptorγ,PPARγ)，調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān)。臨床應(yīng)用

主要用于治療胰島素抵抗和2型糖尿病不良反應(yīng)

該類藥物具有良好的安全性和耐受性，低血糖發(fā)生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等。值得注意的是該類藥物中的曲格列酮對極少數(shù)高敏人群具有明顯的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡23甲苯磺丁脲甲磺丁脲（甲糖寧)是在磺胺類基礎(chǔ)上發(fā)展而來，與氯磺丙脲同屬第一代磺酰脲類降糖藥。若在苯環(huán)上接一帶芳香環(huán)的碳酰胺即成為第二代磺酰脲類如格列本脲(優(yōu)降糖)及格列吡嗪(吡磺環(huán)已脲)，作用可加強(qiáng)數(shù)十至上百倍。若在磺酰脲的尿素部分加一個二環(huán)雜環(huán)，則不僅降血糖，且能改變血小板功能，對糖尿病人容易凝血和有血管栓塞傾向的問題可能有益，此即第三代，代表藥有格列齊特(達(dá)美康)。24?降血糖作用該類藥降低正常人血糖，對胰島功能尚存的病人有效，而對I型或嚴(yán)重糖尿病病人及切除胰腺之動物則無作用。?對水排泄的影響促進(jìn)ADH分泌和增強(qiáng)其作用而有抗利尿作用，可用于尿崩癥。?對凝血功能的影響為第三代磺酰脲類的特點(diǎn)。能使血小板粘附力減弱，代謝旺盛的血小板數(shù)減少，刺激纖溶酶原的合成25三、雙胍類

國內(nèi)常用的有甲福明(metformin，二甲雙胍)、苯乙福明(phenformine,苯乙雙胍)。糖尿病人用之血糖可較明顯降低，但對正常人血糖無明顯影響。其作用機(jī)制可能是促進(jìn)脂肪組織攝取葡萄糖，降低葡萄糖等在腸的吸收及糖原異生，抑制胰高血糖素釋放等。主要用于輕癥糖尿病患者，尤適用于肥胖者，單用飲食控制無效者26阿卡波糖(acarbose）α-葡萄糖甙酶抑制劑機(jī)制：在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競爭水解碳水化合物的糖苷水解酶（glycoside-hydrolase)，從而減慢水解及產(chǎn)生葡萄糖的速度并延緩葡萄糖的吸收27瑞格列奈(Repaglinide)

餐時血糖調(diào)節(jié)劑作用機(jī)制：與胰島β細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合來促進(jìn)胰島細(xì)胞膜上ATP敏感性K+通道關(guān)閉，抑制K+從β細(xì)胞外流，使細(xì)胞膜去極化，開放電壓依賴的Ca2+通道，使細(xì)胞外Ca2+進(jìn)入胞內(nèi)，促進(jìn)儲存的胰島素分泌。28胰高血糖素樣肽胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)Glucagonlikepeptide依克那肽（exenatide）29“胃腸-胰島軸”胃腸內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生的腸促胰島素類物質(zhì)，可以引起引起血糖依賴性的胰島素分泌增加，抑制胰高血糖素的分泌，從而降低血糖醋酸普蘭林肽(pramlintideacetate)胰淀粉樣多肽類似物–淀粉不溶素Amylin普蘭林肽可以延緩葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，減少肝糖生成和釋放，因而具有降低糖尿病患者體內(nèi)血糖波動頻率和波動幅度，改善總體血糖控制的作用。--第二個批準(zhǔn)用于I型糖尿病的藥物30Amylin：37-residuepeptidehormonesecretedbypancreaticβ-cellsatthesametimeasinsulin(inaroughly1:100amylin:insulinratio)糖尿病藥物篩選實(shí)驗(yàn)性糖尿病模型胰腺切除糖尿病模型，切除75%-90%胰化學(xué)性糖尿病---用四氧嘧啶或鏈佐霉素注射破壞胰島I型：大劑量注射化學(xué)毒劑，廣泛破壞胰島II型：小劑量注射化學(xué)毒劑，配以高糖高脂飼料免疫性糖尿病：注射抗胰島素血清，導(dǎo)致胰島素缺乏312.自發(fā)性糖尿病模型1型DM自發(fā)性動物模型：包括BB（BioBreeding）鼠、db(diabetes)鼠和NOD(nonobesiwdiabetes)鼠等2型DM自發(fā)性動物模型：中國地鼠(Chinesehamster)，GK(CotoKakisakiWistarrats)大鼠和NSY鼠(NagoyaShibataYasuda)。肥胖Zucker大鼠(obeseZuckerrat)則是研究2型DM伴高血壓的理想的動物模型3.

轉(zhuǎn)基因模型32血糖測定方法葡萄糖氧化酶法（4-AA-酚顯色法）己糖激酶法鄰甲苯胺法33調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥34第一節(jié)調(diào)血脂藥1.脂蛋白系統(tǒng)血脂即血漿中所含的脂類。脂蛋白：乳糜微粒（CM）極低度脂蛋白（VLDL）中密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL)35

血漿中所含的脂類膽固醇（Ch）膽固醇酯（CE）三酰甘油（TG）磷脂（PL）＋載脂蛋白（apo）脂蛋白系統(tǒng)（LPs）血漿總膽固醇TC36二、血漿脂質(zhì)代謝紊亂：極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中間密度脂蛋白（IDL）濃度＞正常濃度高密度脂蛋白（HDL）濃度<正常血脂代謝紊亂37三、高脂血癥：主要是指血漿中CM（乳糜微粒）、VLDL和LDL高于正常值，1970年世界衛(wèi)生組織將其分為六型。通常Ⅱ~Ⅳ型均能引起動脈粥樣硬化。38動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）

主要表現(xiàn)為受累動脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉積，單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤及血管平滑肌細(xì)胞增生等，形成泡沫細(xì)胞、脂紋和纖維斑塊，引起血管壁硬化、管腔狹窄和血栓形成，從而導(dǎo)致冠心病、腦血管病和周圍血管病。AS的治療：早期或輕癥患者多采用飲食療法，低膽固醇和低動物脂肪食物，限制熱量的攝入，并輔以體力勞動和體育鍛煉；上述療法無效或較重患者可應(yīng)用藥物、介入療法、外科手術(shù)或基因治療等手段。具有抗AS作用的藥物統(tǒng)稱為抗動脈粥樣硬化藥（antiatheroscleroticdrugs）。3940一、主要降低TC和LDL的藥物(一)他汀類，HMG－CoA還原酶抑制劑羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶是內(nèi)源性Ch合成的關(guān)鍵步驟,抑制HMG－COA還原酶則減少內(nèi)源性Ch合成。是目前治療高膽固醇血癥的新型藥物洛伐他汀（lovastatin）辛伐他?。╯imvastatin）普伐他汀（pravastatin）氟伐他?。╢luvastatin）阿伐他?。╝torvastatin）洛伐他汀作用機(jī)制1.調(diào)血脂作用他汀類與HMG-CoA的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，且和HMG-CoA還原酶的親和力高出HMG-CoA數(shù)千倍，對該酶發(fā)生競爭性的抑制作用，抑制膽固醇合成。本藥對肝臟有高度的選擇性，口服后能劑量依賴性地降低血漿TC和LDL-C水平，大劑量時可降低血漿TG水平和略升高HDL-C水平，久用可促使動AS斑塊消退，減輕冠狀動脈狹窄的程度。2．對血管平滑肌的作用Lovastatin能抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移和減少膠原纖維的合成，有助于抗動脈粥樣硬化41影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化的藥物膽固醇在體內(nèi)代謝的主要去路是在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為膽汁酸，其中約95%可被重吸收形成肝腸循環(huán)。本類藥物作為陰離子交換樹脂，口服后不被消化道吸收，在腸道內(nèi)與氯離子和膽汁酸進(jìn)行離子交換，形成膽汁酸螯合物，從而阻斷膽汁酸的重吸收，間接降低血漿和肝臟中膽固醇的含量，常用藥物有

考來烯胺和考來替泊（二）膽汁酸結(jié)合樹脂類藥42

Colestyramine（消膽胺、降脂樹脂1號）為堿性陰離子交換樹脂，不溶于水，1960年被發(fā)現(xiàn)并成功地用于高脂蛋白血癥的治療。

Colestyramine口服后，在腸道內(nèi)不被吸收，以三甲苯甲銨基發(fā)揮離子交換作用。與膽汁酸結(jié)合后，阻斷膽汁酸的肝腸循環(huán)，并增加其在腸道的排泄。可解除膽汁酸對肝細(xì)胞微粒體α-羥化酶的抑制，加速膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸。因腸道吸收外源性膽固醇必須要有膽汁酸，故其與膽汁酸絡(luò)合后，也影響了外源性膽固醇的吸收。以上作用均可使血漿和肝臟中膽固醇水平降低?？紒硐┌罚╟olestyramine）4344CH7-а-

羥化酶肝..膽汁酸腸道

重吸收.負(fù)反饋考來烯胺

腸道

絡(luò)合物排出體外膽汁酸重吸收

膽汁酸

7-а-羥化酶活性CH轉(zhuǎn)化成膽汁酸肝CH

腸膽汁酸CH吸收Colestyramine是目前最安全的降膽固醇藥物。本藥主要治療Ⅱa型高脂蛋白血癥，選擇用于家族性高膽固醇血癥或多因素的高膽固醇血癥，降低冠狀動脈粥樣硬化和心肌梗死的危險性?？膳c煙酸或HMG-CoA還原酶抑制劑合用，本藥對純合子家族性高脂血癥無效。同類藥物考來替泊（colesipol），又稱降膽寧、降脂樹脂Ⅱ號。作用、臨床應(yīng)用同colestyramine?！九R床應(yīng)用】45

常見：惡心、腹部不適、便秘及堿性磷酸酶和氨基轉(zhuǎn)移酶活性暫時增高。干擾脂溶性維生素（如維生素A、D、K）、葉酸及鐵、鎂、鋅的吸收。大劑量可產(chǎn)生脂肪痢、骨質(zhì)疏松和增加出血的傾向。久用可引起高氯性酸血癥?！静涣挤磻?yīng)】46（三）酰基輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制藥

甲亞油酰胺（melinamide）抑制酰基輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（ACAT)阻滯細(xì)胞內(nèi)膽固醇向膽固醇酯的轉(zhuǎn)化，減少外源性膽固醇的吸收，阻滯膽固醇在肝形成VLDL，并且阻滯外周組織膽固醇酯的蓄積和泡沫細(xì)胞的形成，有利于膽固醇的逆化轉(zhuǎn)運(yùn)，使血漿及組織膽固醇降低。適用于Ⅱ型高脂蛋白血癥抑制ACAT可發(fā)揮調(diào)血脂和抗動脈粥樣硬化的效應(yīng)47二、主要降低TG及VLDL的藥物

（一）貝特類(fibrates，苯氧芳酸衍生物）目前常用的貝特類：吉非貝齊（gemfibrazil）苯扎貝特（benzafibrate）非諾貝特（fenofibrate）

（二）煙酸

（三）降低LP（a）的藥物48(一)貝特類【藥理作用】貝特類既有調(diào)血脂作用也有非調(diào)脂作用。能降低血漿TG、VLDL－C、TC、LDL－C；能升高HDL－C。但是各種貝特類的作用強(qiáng)度不同，吉非羅齊、非諾貝特和苯扎貝特較強(qiáng)非調(diào)脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等，共同發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的效應(yīng)。49臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)臨床應(yīng)用：用于原發(fā)性高TG血癥對Ill型高脂蛋白血癥和混合型高脂蛋白血癥有較好的療效亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血癥。不良反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)，如食欲不振、惡心、腹脹等其次為乏力、頭痛、失眠、皮疹、陽痿等。50煙酸（nicotinicacid）維生素B3

煙酸為維生素B族之一，大劑量煙酸能降低血清TG，預(yù)防實(shí)驗(yàn)性動脈粥樣硬化，并證明其抗動脈粥樣硬化作用與在體內(nèi)轉(zhuǎn)化煙酚胺的作用無關(guān)；煙酸降低血漿TG和VLDL，服后1～4h生效。降低LDL作用慢而弱，用藥5～7日生效，3～5周達(dá)Emax

與膽汁酸結(jié)合樹脂伍用，作用增強(qiáng)，升高血漿HDL最近認(rèn)為煙酸是少有的降低LP(a)的藥物51煙酸（nicotinicacid）

除家族性脂蛋白脂酶缺乏者外，可用于各種類型的高脂蛋白血癥，降低高VLDL和LDL。對于有嚴(yán)重高甘油三酯兼有V型高脂蛋白血癥病人，煙酸是首選藥物。長期應(yīng)用顯著降低非致死性心肌梗塞發(fā)生率，但不減少總死亡率。煙酸治療開始時，因煙酸擴(kuò)張血管常致面紅和皮膚瘙癢。52阿昔莫司（acipimox）

?作用類似煙酸，可使血漿TG明顯降低，HDL2升高?除用于Ⅱb、Ⅲ和Ⅳ型高脂血癥外，也適用高LP?（a）血癥及2型糖尿病伴有高脂血癥患者。5354三、降低Lp（a）的藥物

脂蛋白（a）(Lp（a）)

是血漿中一種特殊的脂蛋白，其理化性質(zhì)和組成與LDL有很大的共同性流行病學(xué)調(diào)查證明，血漿LP（a）升高是動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險因素，也是PTCA后再狹窄的危險因素降低血漿LP（a）水平，已經(jīng)成為防治AS研究的熱點(diǎn)。55

第二節(jié)抗氧化劑

氧自由基（oxygenfreeradical）在動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。已經(jīng)證明Ox-LDL影響動脈粥樣硬化病變發(fā)生和發(fā)展的多個過程，LP（a）和VLDL也可被氧化增強(qiáng)致動脈粥樣硬化作用；具抗動脈粥樣硬化效應(yīng)的HDL也可被氧化,轉(zhuǎn)化為致動脈粥樣硬化因素。因此，防止氧自由基脂蛋白的氧化修飾，已成為阻止動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的重要措施。5657普羅布考（丙丁酚）

為疏水性抗氧化劑，抗氧化作用強(qiáng)(為vitE的5-6倍)，進(jìn)人體內(nèi)分布于各脂蛋白，本身被氧化為普羅布考自由基，阻斷脂質(zhì)過氧化，減少脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，減緩動脈粥樣硬化病變的一系列過程。能抑制HMG－COA還原酶，使Ch合成減少２５％并能增加LDL的清除，血漿LDL－C水平降低

１０－１５％，HDL-C降低30%，.對VLDL、TG影響較少提高HDL數(shù)量和活性，增加HDL的轉(zhuǎn)運(yùn)效率，使Ch逆轉(zhuǎn)運(yùn)清除加快。58

【作用機(jī)制】

普羅布考的抗動脈粥樣硬化作用可能是抗氧化和調(diào)血脂作用的綜合結(jié)果。1．抗氧化作用抑制OX－LDL的生成及其引起的一系列病變過程2．調(diào)血脂作用

3．對動脈粥