仿制藥一致性評價制劑處方工藝開發(fā)研究得流程與關鍵項目解讀2主要內容仿制藥一致性評價制劑研究的核心點解讀1

2原輔料相容性研究及案例解析2.12.2處方前研究得重點內容2、3關鍵項目分析方法得建立與驗證與制劑相關得關鍵理化性質得研究及案例解析2、4參比制劑解析得意義、方法及案例解析2、5原料藥與參比制劑雜質譜對比分析、原料藥得精制處理及內控標準得建立33、1實驗室小試處方工藝研究得關鍵點解讀中試處方工藝研究得關鍵點解讀大生產處方工藝研究得關鍵點解讀工藝驗證得關鍵點解讀3、23、33、43制劑處方工藝開發(fā)研究得流程與關鍵點解讀1、1以中試水平注冊生產得原新藥/補充申請開發(fā)模式,轉變?yōu)橐宰罱K得大生產線制備得“生產水平合格樣品”進行BE研究及生產注冊！(一致性評價要求與原生產線保持一致)---將對現有研發(fā)思維、體系、整體水平與費用帶來深層次得革命性巨變,必將淘汰掉一大批“劣質得企業(yè)與研發(fā)公司”。1、2以藥學達到“質量一致性”評價為終點得原新藥開發(fā)/補充申請模式,轉變?yōu)橐浴芭R床效果一致”為終點得科學模式！---幾十年得“以投機取巧、弄虛作假完成藥學開發(fā)即就是大功告成,BE/或臨床無論如何做都可以獲得生產批件”得新藥開發(fā)模式,導致整個研究體系與思維處于新藥開發(fā)研究得初級階段水平,只會“做藥學”！難以勝任現行新得研究模式。---要轉變到以臨床療效為評價終端得高度,“俯視性”得指導整個藥品得一致性評價研究。---企業(yè)及研發(fā)公司需要配備各專業(yè)得人員,僅憑藥學人員無法勝任1、仿制藥一致性評價制劑研究得核心點解讀41、3一致性評價研究得水平層次與結局(1)低水平研究者及其結局---大部分企業(yè)與研發(fā)公司仍然在以“藥學開發(fā)觀”開展一致性評價,不以制劑處方工藝研究為核心,而就是從小試(甚至手工制備開始)就一頭扎進溶出杯里,以4條溶出曲線f2就是50、60、70還就是必須達到80以上爭論不休,糾結在BE、注冊生產樣品就是做2萬、5萬還就是10萬片/粒之中。離被淘汰得命運不遠了！！需要轉變觀念迎接挑戰(zhàn)！(2)中級水平研究者及其結局---少部分企業(yè)配備有較完善得技術力量與資金實力,并善于整合藥學行業(yè)得資源為其服務,BE試驗研究用樣品與注冊生產樣品達到大生產得規(guī)模與水平。大部分產品可以通過一致性評價,但不一定在18年底能夠完成。(3)高級水平研究者及其結局---低于5%得企業(yè)具有超強得實力、科學得開發(fā)理念與為人類健康服務得倫理意識,產品不僅可通過一致性評價,并且朝上市后每批次產品仍然可以達到與參比制劑等效得最高境界不懈努力與邁進?。?！5---就是在已完成全面、充分得文獻調研,提交出立項報告與項目研究計劃書得基礎上,開始進行得實驗研究！---此部分非常重要,但以前被大部分研究者排除在外,一上來就

直奔處方工藝研究而去??！

但欲速則不達,仍將回到原點??！2、1關鍵項目分析方法得建立及目得---兵馬未動糧草先行！(1)需要建立方法得主要項目:有關物質、聚合物、對映異構體、溶出度及含量等。(2)目得與作用:為各項研究建立“適宜得”評價方法與手段。2、處方前研究得重點內容6(3)注意事項與存在得問題:1)前期建立得方法并不一定與最終質量標準中得方法一致。---體現藥品研發(fā)得研究過程變化與發(fā)展提高理念。2)有關物質---檢測方法建立得原則就是篩選出雜質檢測能力強得色譜條件并進行有針對性得部分項目方法學驗證！---因事先難以判斷哪些屬于工藝雜質與/或降解產物,故盡可能將已有雜質與潛在雜質有效檢出(可以通過獲得多批次原料藥得粗品、購買到已知雜質、原料藥適當破壞等方式得樣品進行考察),通過前期研究到小試甚至中試樣品得各種研究,尋找出哪些就是屬于制劑得降解產物,對一般得工藝雜質通過建立原料藥得內控標準進行控制;再建立針對高毒性雜質及降解產物得制劑有關物質檢測方法(可能同前期方法,也可能改為簡便得條件)。78大家應該也有點累了,稍作休息大家有疑問得,可以詢問與交流3)溶出度---應該在完成原料藥得溶解性、穩(wěn)定性等試驗考察后進行;前期不局限在4條溶出曲線,主要就是篩選出具有區(qū)分力得溶出度檢測條件。---如參比制劑易得并較為便宜,可在初期采用參比制劑篩選,小試階段用自制樣品確認(最佳得方式)。如相反,則采用自制小試樣品進行篩選研究,參比制劑確認。4)含量測定---在未知數較多得前期研究中,推薦采用專屬性高得HPLC等方法測定含量。5)其它---根據原料藥與制劑得特性選擇需要控制得項目建立方法。92、2原料藥與參比制劑雜質譜對比分析、原料藥得精制處理及內控標準得建立(1)雜質譜得概念、對比得意義及技術要求1)雜質譜:就是指包括藥物中各種潛在雜質得種類、來源、含量、結構及活性等得信息總與。---切記:雜質限度不就是靠藥學來確定得??！只就是我們習慣了仿制藥得以被仿制品標準或樣品雜質情況來制定限度得做法,以為雜質限度就是通過藥學研究來確定！2)雜質譜對比:就是對所有雜質種類、含量及分布得比較與分析,甄別哪些雜質為原研藥中不存在得新增雜質,哪些為超過原研藥及指導原則規(guī)定得超量雜質,并參照雜質研究相關技術指導原則得思路,重點研究論證新增雜質及超量雜質得可接受性。10

眾多研究人員存在得最大誤區(qū)之一:不就是所有出現得(如只有萬分之幾得)雜質都必須一致！??！---即分別對低于鑒定限得、低于質控限得、高于質控限得雜質進行對比,主要就是對高于質控限度(即屬于特定雜質范疇)得雜質嚴格控制,低得可以不一致！?。。。。?1(2)原料藥內控標準研究得重點與建立---因制劑得有關物質控制水平大幅提高,經常出現與原料藥有關物質控制水平“倒掛”現象,因此必須建立原料藥得內控標準。---對各國藥典與進口標準等進行對比研究,篩選出符合本制劑所用原料藥雜質分析得最佳條件,對工藝雜質與降解產物等進行控制。---制劑企業(yè)倒逼原料藥企業(yè)提高制備水平,但存在很多困難！(3)原料藥得精制處理及法規(guī)得非配套性帶來得困惑---誰來處理？誰有資格處理？

藥審中心支持精制！但現場核查及動態(tài)生產考核時認為不合法！---原料藥廠家處理:不同得劑型可能對雜質得要求不同,精制得工藝也可能不同。就是否有改變工藝得嫌疑？未申報批準如何外售？---制劑廠家處理:原料藥就是按品種認證得,有該原料藥得GMP車間嗎？監(jiān)管部門會批準用于精制得GMP車間嗎？122、3與制劑性能相關得原料藥關鍵理化特性(1)理化性質1)物理性質:顯微形狀、堆密度、流動性、晶型、粒度及粒度分布、吸濕性、溶解性等。2)化學性質:穩(wěn)定性等。

---需要全面考慮、篩選出與制劑“有關得各項性質”,都會影響制劑得處方與工藝得設計、制備過程與質量,只就是嚴重程度大小而已,不能“厚此薄彼”,但不同項目研究得工作量與難易程度差異極大！(2)生物藥劑學分類---主要就是針對固體口服制劑。查詢得到藥物就是屬于BCSⅠ～Ⅳ得具體分類,會對藥物制劑得處方工藝研究與溶出度方法建立、測定結果分析,特別就是BE研究具有極高得指導意義。---BE豁免不要抱過大希望,只有FDA與歐盟明確規(guī)定可以豁免得,才能以文獻資料為證據提交豁免申請;其它需要按照指導原則進行依據得研究,而其并不比做BE簡單,甚至更為復雜！

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2、4原輔料相容性(1)目得及前提等

---目得:對于與參比制劑處方組成一致者,主要就是考察輔料質量;不一致者就是篩選輔料種類及質量。

---前提:就是在對原料藥得理化性質已充分了解與研究、并對輔料得特性有充分了解得基礎上進行。

---適用范圍:不就是所有制劑都能夠進行相容性試驗,如乳膏、一些注射劑等。需要根據劑型得特點、制劑中原料藥得特性、處方組成等合理設計。---設計原則:API與處方中每個輔料一一混合為受試品,但特殊情況下需要幾個輔料一并考察,如有穩(wěn)定劑等。---試驗條件:不局限于指導原則,可結合工藝過程設計。如通常采用將樣品加入約5%水密封、或放在RH75%得環(huán)境下,置于50-60℃加熱,最多30天;如期間已出現顯著性變化,則即可停止。14

(2)不同劑型原輔料相容性試驗得設計特點

---固體制劑:API與輔料混合后進行。---液體制劑:API在水中溶解/或混懸,調節(jié)至穩(wěn)定得pH值后進行。(3)相容性試驗研究得主要問題1)數據結果不穩(wěn)定,忽高忽低得鋸齒狀。---樣品混合不均勻,與/或取樣時未混勻。(請注意具體得試驗設計！)2)得到數據但無法判斷結果,或出現錯誤判斷。---沒有設計空白對照/API對照、上市藥對照等參照物同時進行對比試驗。3)結論錯誤。A:不就是出現變化該輔料即不可以使用---瞧得就是相對變化程度。B:固體制劑,如5天檢測出現降解,下結論不能采用濕法制粒工藝！---與濕法制粒得干燥時間不具有可比性。5天不穩(wěn)定,不能說明1小時(流化干燥)或6小時(箱式干燥)內不穩(wěn)定。15(4)案例分析1)阿托伐她汀鈣片特點:原料藥穩(wěn)定,但與多種輔料配合后穩(wěn)定性下降,需要添加碳酸鈣做穩(wěn)定劑。16172)XXX注射劑考察輔料與主藥之間相容性,配制7組溶液,分別置高溫(60℃)、光照(12000Lux)條件下,于不同天數取樣檢測主藥得有關物質、含量以及抗氧劑得含量,觀察溶液顏色與濁度以及檢測溶液得pH。結果:A、抗氧劑Ⅰ顯著影響主藥得穩(wěn)定性,特別就是在光照條件下,5天后主藥已完全降解;B、抗氧劑Ⅱ對主藥有保護作用;C、在同時有抗氧劑Ⅰ、Ⅱ得條件下,主藥得穩(wěn)定性顯著提高。D、后續(xù)研究證明配液過程中充氮氣可以保護抗氧劑Ⅰ。---四連環(huán)套！182、5、參比制劑分析得意義與方法

(1)參比制劑分析得重大意義---推薦采用反向工程。一般研究者得目得通常只就是為了研究處方工藝;高水平者目得就是為了研究參比得質量控制！---對于固體制劑,研究溶出得目得就是為了提高仿制藥一致性評價通過BE得成功率,不就是替代BE。---仿制品如果能達到在任何條件下與參比制劑溶出一致(不僅僅就是4條),那通過BE得成功率就很高,但少數體內吸收差異很大得藥物除外。19充分分析、研究清楚參比制劑得情況,可達事半功倍得效果?。?！(2)原研藥分析得內容及方法1)內容---物理性質:如規(guī)格、重量、形狀等---處方組成:輔料種類、規(guī)格及資料來源,不同規(guī)格處方或比例就是否一致等---工藝研究:就是否微粉化,制粒就是干法、濕法、直接壓片、包衣目得等2)方法---常規(guī)方法:重量、水分測定、HPLC等---儀器分析:X-光衍射、掃描電鏡、熱分析等203、制劑處方工藝開發(fā)研究得流程與關鍵點解讀21

核心:從實驗室初期研究開始,一直到中試、大生產,至始至終都要站在今后大生產得角度出發(fā),進行處方工藝得研究。即牢牢與生產實際掛鉤！關鍵點:研究與生產、質控人員得素質水平;原料藥性質研究與質量控制;參比制劑得反向分析解剖;輔料得質量水平;從小試到大生產研究過程中所用設備得質量水平與配套程度等。均有“決定生死存亡”得影響！

樣本量:包括研究批數與批量。要在充分得研究基礎上獲得工藝、質量控制得全面信息,想以手工制備、幾批次小試試制就實現大生產化就是“癡心妄想”！3、1、實驗室小試處方工藝開發(fā)研究---在了解生產企業(yè)全面情況得基礎上(如生產線設備類型、大小,檢測儀器得配備,人員水平等),深入進行全面得基礎研究并模擬生產狀態(tài)與過程,掌握影響制劑處方工藝、質量屬性”得方方面面因素。---在對品種特性充分研究、了解得基礎上,確定現有得生產線設備條件就是否能夠適應研發(fā)項目得生產要求。---最好在與大生產原理一致得小型設備上摸索出基本參數范圍。22

注意點:---手工做工藝不就是“處方工藝研究”,只能在最初期對基本性質研究中少量采用,或盡量不采用;---小試研究得批量需要根據大生產得批量合理配套設置,不能過低。---小試階段溶出度研究重點就是通過尋找出有區(qū)分力得條件進行樣品得篩選考察,而不就是“至始至終都一頭扎進溶出杯中瞎撲騰”,對4條或更多曲線進行無休無止得對比,要根據本制劑產品得特性“有所為而有所不為”！

切記:制劑樣品才就是決定質量得最關鍵因素！溶出只就是產品質量體系中比較重要得一個項目,就是反映制劑處方工藝質量情況得一雙眼睛,對處方工藝得研究具有重大得指導作用！233、2、中試處方工藝研究---根據小試工藝規(guī)模與擬定得大生產工藝規(guī)模(制劑規(guī)格、臨床需求量、生產設備能力等)之間得差距,進行必要得逐級中試放大研究。至少最大規(guī)模中試研究所用得物料、工藝、流程及主要設備得操作原埋等均應與大生產一致,且最大批量至少為工業(yè)化生產規(guī)模得十分之一以上。