離子通道細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，允許離子選擇性通過在神經(jīng)傳導(dǎo)、肌肉收縮和感覺接收中扮演關(guān)鍵角色課程目標(biāo)1掌握離子通道基本概念2理解離子通道分類及特性3了解離子通道在生理過程中的作用4認(rèn)識(shí)離子通道與疾病的關(guān)系離子通道的定義跨膜蛋白復(fù)合物形成水溶性通道孔選擇性通透性特定離子可通過被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)無需能量消耗離子通道的重要性神經(jīng)系統(tǒng)信息傳遞的基礎(chǔ)心臟功能維持心跳節(jié)律肌肉收縮發(fā)起和調(diào)節(jié)收縮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境離子通道的基本結(jié)構(gòu)中央孔道允許離子通過1膜跨越區(qū)段錨定于細(xì)胞膜2選擇性過濾器控制離子選擇性3感應(yīng)域響應(yīng)外部刺激4離子通道的分類1電壓門控響應(yīng)膜電位變化2配體門控響應(yīng)化學(xué)物質(zhì)結(jié)合3機(jī)械門控響應(yīng)機(jī)械應(yīng)力4漏電流通道常開狀態(tài)電壓門控離子通道閉合狀態(tài)靜息電位感應(yīng)膜電位電壓傳感器響應(yīng)構(gòu)象變化通道打開離子流動(dòng)電流產(chǎn)生配體門控離子通道配體結(jié)合神經(jīng)遞質(zhì)或激素結(jié)構(gòu)變化通道構(gòu)象改變通道開放允許離子通過信號(hào)傳遞觸發(fā)細(xì)胞反應(yīng)機(jī)械門控離子通道機(jī)械刺激壓力或拉伸1張力傳遞膜張力變化2通道開放允許離子流動(dòng)3細(xì)胞響應(yīng)觸覺或聽覺感受4鈉離子通道1動(dòng)作電位產(chǎn)生快速去極化相2四域結(jié)構(gòu)α亞基組成3電壓依賴性響應(yīng)膜電位變化4快速激活失活毫秒級(jí)動(dòng)力學(xué)鉀離子通道1多樣性最高基因家族最大2細(xì)胞再極化恢復(fù)靜息電位3四聚體結(jié)構(gòu)四個(gè)亞基組裝4選擇性高精確區(qū)分K+和Na+鈣離子通道L型通道長(zhǎng)時(shí)間開放存在于心肌細(xì)胞N型通道神經(jīng)元特異控制神經(jīng)遞質(zhì)釋放P/Q型通道浦肯野細(xì)胞突觸傳遞重要T型通道瞬時(shí)開放參與節(jié)律性放電氯離子通道1GABA受體相關(guān)介導(dǎo)抑制性突觸傳遞2CFTR通道囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)因子3ClC家族參與細(xì)胞體積調(diào)節(jié)4Best蛋白家族與視網(wǎng)膜疾病相關(guān)非選擇性陽離子通道TRP通道響應(yīng)溫度、化學(xué)和機(jī)械刺激HCN通道心臟和神經(jīng)節(jié)律起搏P2X受體ATP激活的離子通道離子通道的選擇性機(jī)制離子通道的門控機(jī)制不同刺激觸發(fā)通道開關(guān)的分子機(jī)制電壓感應(yīng)機(jī)制電壓感應(yīng)器富含帶電氨基酸電場(chǎng)感應(yīng)感應(yīng)器移動(dòng)構(gòu)象變化導(dǎo)致通道開放離子通過離子順濃度梯度流動(dòng)配體結(jié)合機(jī)制結(jié)合域識(shí)別特異性識(shí)別配體構(gòu)象變化傳遞信息向通道孔傳遞孔道調(diào)整通道開放或關(guān)閉動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)控制開放時(shí)間和頻率機(jī)械力感應(yīng)機(jī)制膜張力膜脂質(zhì)雙層形變細(xì)胞骨架錨定通過連接蛋白感受力聲波傳導(dǎo)聽覺毛細(xì)胞感受觸覺感受皮膚觸覺感受器離子通道的動(dòng)力學(xué)特性1激活從關(guān)閉到開放2開放狀態(tài)允許離子通過3失活不再響應(yīng)刺激4恢復(fù)返回可激活狀態(tài)離子通道的激活<1ms鈉通道激活極快速響應(yīng)1-10ms鉀通道激活相對(duì)較慢5-50ms鈣通道激活中等速度離子通道的失活快速失活毫秒級(jí)1慢速失活秒至分鐘級(jí)2鈍化機(jī)制長(zhǎng)時(shí)間刺激3內(nèi)源調(diào)節(jié)磷酸化修飾4離子通道的恢復(fù)失活狀態(tài)通道不可用構(gòu)象復(fù)原結(jié)構(gòu)回到初始狀態(tài)靜息狀態(tài)可被再次激活重新響應(yīng)準(zhǔn)備下一次刺激離子通道與膜電位靜息電位-70mV左右的膜內(nèi)外電位差動(dòng)作電位快速去極化和再極化過程離子梯度不同離子在膜兩側(cè)的濃度差異靜息電位的形成鉀離子通道主要貢獻(xiàn)者維持高內(nèi)低外鉀濃度鈉鉀泵主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)維持離子梯度漏電流通道背景電導(dǎo)維持靜息狀態(tài)動(dòng)作電位的產(chǎn)生去極化電壓門控鈉通道開放鈉流入膜電位迅速上升鈉通道失活鉀通道開放鉀流出膜電位回落超極化短暫低于靜息電位動(dòng)作電位的傳導(dǎo)1局部回路電流相鄰區(qū)域去極化2跳躍式傳導(dǎo)髓鞘包裹軸突3蘭維氏結(jié)離子通道集中4高速傳導(dǎo)增強(qiáng)信號(hào)傳遞速度離子通道與神經(jīng)傳遞谷氨酸GABA乙酰膽堿多胺類其他突觸前膜的離子通道電壓門控鈣通道觸發(fā)遞質(zhì)釋放鉀通道調(diào)節(jié)動(dòng)作電位時(shí)長(zhǎng)鈉通道傳遞動(dòng)作電位HCN通道調(diào)節(jié)放電頻率突觸后膜的離子通道AMPA受體快速興奮性傳遞NMDA受體與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)GABA受體主要抑制性通道甘氨酸受體抑制性氯通道離子通道與神經(jīng)可塑性1長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)記憶形成基礎(chǔ)2NMDA受體激活鈣內(nèi)流增加3AMPA受體表達(dá)變化突觸強(qiáng)度調(diào)整4結(jié)構(gòu)重塑突觸連接變化離子通道與肌肉收縮神經(jīng)肌肉接頭乙酰膽堿受體激活肌膜電位變化電壓門控通道開放鈣離子釋放銳鈣庫釋放肌絲滑行收縮力產(chǎn)生骨骼肌的離子通道1乙酰膽堿受體神經(jīng)肌肉接頭信號(hào)傳遞2電壓門控鈉通道傳導(dǎo)動(dòng)作電位3鈣釋放通道RyR1控制肌漿網(wǎng)鈣釋放4氯通道CLC-1維持肌膜穩(wěn)定性心肌的離子通道鈉通道快速去極化1L型鈣通道維持高原相2多種鉀通道控制再極化3HCN通道起搏細(xì)胞自律性4平滑肌的離子通道1鈣激活鉀通道調(diào)節(jié)收縮持續(xù)時(shí)間2L型鈣通道主要鈣內(nèi)流途徑3氯通道參與去極化4TRP通道感受多種刺激離子通道與內(nèi)分泌胰島β細(xì)胞ATP敏感鉀通道調(diào)控胰島素分泌垂體細(xì)胞鈣通道和鉀通道調(diào)控激素釋放腎上腺細(xì)胞電壓門控鈣通道控制皮質(zhì)醇分泌離子通道與感覺系統(tǒng)各種感覺系統(tǒng)依賴特異性離子通道將刺激轉(zhuǎn)化為電信號(hào)視覺系統(tǒng)的離子通道1環(huán)核苷酸門控通道視桿細(xì)胞光響應(yīng)2鈣通道調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放3鉀通道調(diào)節(jié)細(xì)胞膜電位4氯通道雙極細(xì)胞信號(hào)處理聽覺系統(tǒng)的離子通道機(jī)械敏感通道毛細(xì)胞聽覺轉(zhuǎn)導(dǎo)鉀通道維持內(nèi)淋巴高鉀鈣通道調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)釋放蝸電機(jī)蛋白外毛細(xì)胞放大功能嗅覺系統(tǒng)的離子通道嗅覺受體活化G蛋白耦聯(lián)環(huán)核苷酸生成第二信使產(chǎn)生CNG通道開放非選擇性陽離子細(xì)胞去極化產(chǎn)生動(dòng)作電位味覺系統(tǒng)的離子通道1ENaC通道咸味感受2TRP通道辣味感受3PKD2L1通道酸味感受4G蛋白耦聯(lián)受體甜味和苦味感受痛覺系統(tǒng)的離子通道TRPV1辣椒素受體，熱痛感受TRPM8薄荷醇受體，冷感受ASIC酸敏感離子通道，炎癥痛離子通道與免疫系統(tǒng)鈣釋放激活鈣通道CRAC通道激活T細(xì)胞鉀通道調(diào)節(jié)膜電位和鈣內(nèi)流氯通道調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能P2X受體調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)離子通道與細(xì)胞凋亡鈣通道活化細(xì)胞內(nèi)鈣超載線粒體膜通透性改變細(xì)胞色素C釋放鉀通道開放細(xì)胞體積減小氯通道參與細(xì)胞皺縮離子通道相關(guān)疾病通道類型相關(guān)疾病臨床表現(xiàn)鈉通道LongQT綜合征心律失常鉀通道先天性耳聾聽力喪失鈣通道偏頭痛劇烈頭痛氯通道囊性纖維化肺部感染神經(jīng)系統(tǒng)疾病癲癇多種離子通道突變1偏頭痛鈣通道異常2痛覺異常鈉通道病變3運(yùn)動(dòng)障礙鉀通道功能異常4神經(jīng)退行性病變通道蛋白聚集5心血管系統(tǒng)疾病QT間期延長(zhǎng)綜合征鉀通道功能障礙Brugada綜合征鈉通道突變心房顫動(dòng)多種通道異常肌肉系統(tǒng)疾病1周期性麻痹鈉通道或鈣通道突變2肌強(qiáng)直氯通道功能喪失3惡性高熱RyR1通道異常4先天性肌無力乙酰膽堿受體異常內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病離子通道與藥物作用13%靶向離子通道的藥物臨床應(yīng)用藥物比例500+已鑒定離子通道人類基因組中30%未被利用的靶點(diǎn)藥物開發(fā)潛力鈉通道阻滯劑局部麻醉藥利多卡因封閉神經(jīng)傳導(dǎo)抗心律失常藥普羅帕酮穩(wěn)定心肌電活動(dòng)抗癲癇藥卡馬西平減少異常放電鉀通道阻滯劑胺碘酮Ⅲ類抗心律失常藥4-氨基吡啶多發(fā)性硬化癥治療磺脲類糖尿病治療索他洛爾β受體阻滯劑鈣通道阻滯劑1二氫吡啶類硝苯地平，主要作用于血管2苯烷胺類維拉帕米，作用于心臟和血管3芐噻嗪類地爾硫卓，作用于心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)4加巴噴丁類神經(jīng)性疼痛治療氯通道調(diào)節(jié)劑GABA受體激動(dòng)劑苯二氮卓類藥物CFTR調(diào)節(jié)劑伊伐卡托CLC通道阻滯劑研究階段甘氨酸受體調(diào)節(jié)劑鎮(zhèn)痛和神經(jīng)保護(hù)離子通道研究方法多學(xué)科方法揭示離子通道結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系膜片鉗技術(shù)1單通道記錄皮安級(jí)電流2全細(xì)胞記錄整體電流測(cè)量3穿孔膜片鉗保持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境4細(xì)胞外記錄無損傷測(cè)量熒光成像技術(shù)鈣離子指示劑監(jiān)測(cè)細(xì)胞內(nèi)鈣變化電壓敏感染料記錄膜電位變化熒光共振能量轉(zhuǎn)移通道構(gòu)象變化光遺傳學(xué)技術(shù)特異性控制通道分子生物學(xué)技術(shù)1基因克隆