《病原學(xué)基礎(chǔ)》課程介紹病原學(xué)是研究病原微生物與人體相互關(guān)系的學(xué)科本課程涵蓋細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲四大類病原體學(xué)習(xí)目標(biāo)：掌握病原體基本特性、致病機(jī)制和檢測方法第一章：病原學(xué)概述1學(xué)科起源19世紀(jì)巴斯德和科赫奠定現(xiàn)代病原學(xué)基礎(chǔ)2發(fā)展歷程從形態(tài)學(xué)觀察到分子生物學(xué)技術(shù)革命3現(xiàn)代意義傳染病防控、抗生素研發(fā)、疫苗設(shè)計的理論基礎(chǔ)病原生物的定義和分類細(xì)菌原核生物，具有細(xì)胞壁，無核膜病毒非細(xì)胞形態(tài)，只含一種核酸真菌真核生物，有細(xì)胞壁，有菌絲體寄生蟲包括原蟲、蠕蟲等多細(xì)胞生物病原微生物的特征形態(tài)特征微小，多樣化的結(jié)構(gòu)和形態(tài)生理特征特定的生長繁殖和代謝方式遺傳特征基因組結(jié)構(gòu)簡單，變異能力強(qiáng)致病特征具有侵襲性和毒力，能引起疾病病原生物學(xué)的研究內(nèi)容和方法形態(tài)學(xué)研究光學(xué)和電子顯微鏡觀察形態(tài)結(jié)構(gòu)培養(yǎng)研究人工培養(yǎng)基分離純培養(yǎng)病原體分子生物學(xué)研究PCR、基因測序分析基因組特征動物實(shí)驗(yàn)動物模型研究致病性和藥物敏感性第二章：細(xì)菌學(xué)基礎(chǔ)應(yīng)用價值醫(yī)學(xué)診斷、藥物開發(fā)研究方法培養(yǎng)、染色、生化鑒定生物學(xué)特性形態(tài)、結(jié)構(gòu)、生理、代謝歷史發(fā)展微生物學(xué)起源的核心領(lǐng)域細(xì)菌的形態(tài)和結(jié)構(gòu)基本形態(tài)球菌、桿菌、螺旋菌、弧菌等多種形態(tài)細(xì)胞壁革蘭氏陽性菌和陰性菌壁結(jié)構(gòu)不同細(xì)胞膜磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)，控制物質(zhì)進(jìn)出核質(zhì)區(qū)無核膜的DNA區(qū)域，含遺傳物質(zhì)細(xì)菌的生理特性營養(yǎng)需求碳源、氮源、無機(jī)鹽、生長因子營養(yǎng)型：異養(yǎng)菌和自養(yǎng)菌代謝特點(diǎn)發(fā)酵和呼吸兩種能量獲取方式產(chǎn)生特異性酶和代謝產(chǎn)物環(huán)境適應(yīng)性溫度：嗜溫菌、嗜熱菌、嗜冷菌氧氣：需氧菌、厭氧菌、兼性菌細(xì)菌的生長和繁殖延滯期細(xì)菌適應(yīng)環(huán)境，準(zhǔn)備分裂對數(shù)生長期快速二分裂，數(shù)量呈指數(shù)增長穩(wěn)定期新生細(xì)菌與死亡細(xì)菌數(shù)量平衡衰退期營養(yǎng)耗盡，代謝廢物積累，死亡增多細(xì)菌的遺傳與變異基因突變自發(fā)或誘導(dǎo)的DNA序列改變轉(zhuǎn)化作用吸收環(huán)境中的游離DNA轉(zhuǎn)導(dǎo)作用噬菌體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移接合作用細(xì)菌細(xì)胞之間直接接觸傳遞基因細(xì)菌的致病性和毒力因子外毒素細(xì)菌分泌的蛋白質(zhì)毒素內(nèi)毒素革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁脂多糖侵襲因子幫助細(xì)菌侵入和擴(kuò)散的物質(zhì)抗吞噬因子莢膜、M蛋白等抵抗宿主防御細(xì)菌感染的類型和途徑入侵途徑呼吸道、消化道、皮膚、傷口、性接觸定植黏附并在宿主特定部位增殖組織損傷毒素釋放、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞破壞播散局部感染擴(kuò)散或血行播散第三章：病毒學(xué)基礎(chǔ)20-400nm病毒大小比細(xì)菌小10-100倍1930s電鏡發(fā)現(xiàn)首次直接觀察病毒顆粒200+人類病毒已知能感染人類的病毒種類1957病毒培養(yǎng)恩德斯成功培養(yǎng)脊髓灰質(zhì)炎病毒病毒的結(jié)構(gòu)和分類核酸類型DNA病毒和RNA病毒衣殼結(jié)構(gòu)多面體或螺旋形蛋白質(zhì)外殼囊膜有囊膜病毒和無囊膜病毒形態(tài)大小從20nm到400nm不等病毒的復(fù)制周期吸附病毒識別并結(jié)合宿主細(xì)胞受體穿透病毒進(jìn)入細(xì)胞并脫去外殼生物合成核酸復(fù)制和病毒蛋白合成組裝釋放新病毒粒子組裝并從細(xì)胞釋放病毒的致病機(jī)制直接細(xì)胞損傷病毒復(fù)制導(dǎo)致細(xì)胞裂解死亡細(xì)胞功能改變病毒干擾正常代謝和基因表達(dá)免疫病理損傷過度免疫反應(yīng)導(dǎo)致組織損傷持續(xù)性感染病毒長期潛伏，周期性激活病毒感染的類型急性感染短期高水平復(fù)制，癥狀明顯如流感病毒、腸道病毒持續(xù)性感染慢性感染：持續(xù)復(fù)制，緩慢進(jìn)展?jié)摲腥荆夯蚪M整合，周期性激活如HIV、皰疹病毒轉(zhuǎn)化感染誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化如HPV、HBV與腫瘤相關(guān)第四章：真菌學(xué)基礎(chǔ)1早期研究19世紀(jì)首次發(fā)現(xiàn)真菌致病作用2抗生素時代20世紀(jì)40年代青霉素發(fā)現(xiàn)3免疫缺陷時期AIDS和器官移植增加真菌感染機(jī)會4現(xiàn)代研究分子生物學(xué)技術(shù)深入研究致病機(jī)制真菌的形態(tài)和結(jié)構(gòu)酵母形態(tài)圓形或橢圓形單細(xì)胞結(jié)構(gòu)菌絲形態(tài)細(xì)長分支管狀結(jié)構(gòu)形成網(wǎng)絡(luò)二相型真菌根據(jù)條件轉(zhuǎn)換形態(tài)的真菌真菌的生長特性溫度要求大多數(shù)在25-30℃生長最佳pH適應(yīng)性偏酸性環(huán)境(pH5-6)利于生長氧氣需求絕大多數(shù)為好氧生物營養(yǎng)需求有機(jī)碳源和簡單氮源即可滿足真菌的致病機(jī)制定植孢子吸附在組織表面侵襲菌絲生長穿透組織屏障毒素釋放分泌酶類和毒素破壞組織免疫調(diào)節(jié)誘導(dǎo)或抑制宿主免疫反應(yīng)常見病原真菌介紹真菌類型代表菌種主要感染疾病皮膚癬菌須癬毛癬菌足癬、體癬、甲癬二相性真菌組織胞漿菌組織胞漿菌病酵母菌白色念珠菌鵝口瘡、念珠菌血癥絲狀真菌曲霉菌屬肺曲霉病、侵襲性曲霉病第五章：寄生蟲學(xué)基礎(chǔ)1/3全球人口受寄生蟲感染影響300+種類能夠感染人類的寄生蟲16000+死亡每年由寄生蟲感染導(dǎo)致的死亡數(shù)寄生蟲的定義和分類扁形動物門吸蟲類和絳蟲類線形動物門蛔蟲、鉤蟲、絲蟲等原生動物阿米巴、鞭毛蟲、孢子蟲等4節(jié)肢動物虱、螨、蜱等外寄生蟲寄生蟲的生活史蟲卵階段在環(huán)境或宿主體內(nèi)發(fā)育幼蟲階段多次蛻皮和發(fā)育中間宿主許多寄生蟲需要一個或多個中間宿主成蟲階段在終宿主體內(nèi)繁殖寄生蟲的致病機(jī)制機(jī)械損傷物理阻塞、組織穿透、移行損傷營養(yǎng)競爭消耗宿主營養(yǎng)、導(dǎo)致營養(yǎng)不良毒性損傷分泌代謝產(chǎn)物和毒素4免疫病理過敏反應(yīng)、免疫復(fù)合物沉積常見病原寄生蟲介紹常見人體寄生蟲包括瘧原蟲、蛔蟲、絳蟲、阿米巴和血吸蟲等第六章：免疫學(xué)基礎(chǔ)研究歷史1796年琴納牛痘接種1880年巴斯德減毒疫苗20世紀(jì)細(xì)胞和分子免疫學(xué)興起核心概念自我與非我識別特異性和記憶性免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)研究意義傳染病防控免疫疾病治療器官移植腫瘤免疫治療免疫系統(tǒng)概述免疫器官中樞：骨髓和胸腺外周：脾臟、淋巴結(jié)、扁桃體免疫細(xì)胞白細(xì)胞：巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞：T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞免疫分子抗體、補(bǔ)體、細(xì)胞因子模式識別受體、MHC分子先天性免疫物理屏障皮膚、黏膜、纖毛、酸性環(huán)境細(xì)胞反應(yīng)吞噬細(xì)胞識別并攝取病原體3炎癥反應(yīng)血管擴(kuò)張、滲出、白細(xì)胞趨化4補(bǔ)體系統(tǒng)激活級聯(lián)反應(yīng)溶解病原體獲得性免疫抗原呈遞APC捕獲并處理抗原1T細(xì)胞活化識別MHC-抗原復(fù)合物B細(xì)胞活化產(chǎn)生抗原特異性抗體免疫記憶形成記憶細(xì)胞長期保護(hù)體液免疫和細(xì)胞免疫體液免疫B細(xì)胞介導(dǎo)產(chǎn)生抗體中和病原體針對細(xì)胞外病原體免疫球蛋白類型：IgG、IgM、IgA、IgE、IgD細(xì)胞免疫T細(xì)胞介導(dǎo)識別并殺死感染細(xì)胞針對細(xì)胞內(nèi)病原體T細(xì)胞亞型：輔助T細(xì)胞(CD4+)、細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CD8+)免疫應(yīng)答過程1識別(0-4小時)先天免疫識別PAMP和DAMP2募集(4-96小時)炎癥介質(zhì)招募更多免疫細(xì)胞3消除(3-10天)中和、吞噬或裂解病原體4恢復(fù)(1-6周)組織修復(fù)，形成免疫記憶第七章：宿主-病原相互作用無癥狀攜帶輕癥自限中度疾病重癥致命宿主-病原相互作用最終結(jié)局取決于病原體毒力和宿主免疫狀態(tài)的平衡病原體的入侵機(jī)制黏附特異性識別宿主受體入侵直接穿透或誘導(dǎo)內(nèi)吞作用定植在特定組織環(huán)境生長繁殖播散通過血液、淋巴擴(kuò)散到其他部位宿主的防御機(jī)制1獲得性免疫防御特異性抗體和T細(xì)胞應(yīng)答2先天性免疫防御炎癥、補(bǔ)體、吞噬作用化學(xué)屏障抗菌肽、酸性環(huán)境、溶菌酶物理屏障完整皮膚和黏膜病原體的免疫逃逸策略抗原變異通過基因突變改變表面抗原分子擬態(tài)模仿宿主分子避免識別免疫抑制分泌抑制免疫功能的物質(zhì)胞內(nèi)寄生在細(xì)胞內(nèi)繁殖逃避抗體攻擊感染的發(fā)生和發(fā)展?jié)摲诓≡w入侵后的無癥狀階段前驅(qū)期出現(xiàn)非特異性癥狀疾病期特異性癥狀和體征明顯恢復(fù)期癥狀消退，免疫清除病原第八章：細(xì)菌感染革蘭氏陽性球菌感染金黃色葡萄球菌化膿性感染、毒素性休克綜合征化膿性鏈球菌咽炎、猩紅熱、丹毒肺炎鏈球菌肺炎、中耳炎、腦膜炎革蘭氏陰性桿菌感染肺炎克雷伯菌肺炎、尿路感染、膿腫大腸埃希菌尿路感染、腹瀉、敗血癥流感嗜血桿菌腦膜炎、肺炎、中耳炎幽門螺桿菌慢性胃炎、消化性潰瘍厭氧菌感染特點(diǎn)在無氧環(huán)境生長多為混合感染產(chǎn)氣、惡臭、組織壞死常見菌種梭狀芽胞桿菌：破傷風(fēng)、氣性壞疽脆弱類桿菌：牙周疾病消化鏈球菌：腹腔內(nèi)感染診斷和治療厭氧培養(yǎng)技術(shù)抗生素選擇：甲硝唑、克林霉素手術(shù)引流、清創(chuàng)分枝桿菌感染1初次感染原發(fā)灶形成、淋巴結(jié)腫大2潛伏期菌體休眠，無臨床癥狀3再激活免疫力下降時病灶活動4進(jìn)展期空洞形成、菌體播散結(jié)核分枝桿菌是全球重要傳染病，每年約1000萬新發(fā)病例，150萬死亡第九章：病毒感染病毒感染是全球最常見的感染類型，從普通感冒到艾滋病等致命疾病呼吸道病毒感染200+病毒種類可引起呼吸道感染的病毒數(shù)量5-7天平均持續(xù)典型上呼吸道病毒感染持續(xù)時間20億年發(fā)病率全球每年呼吸道病毒感染病例數(shù)常見呼吸道病毒包括：流感病毒、冠狀病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒腸道病毒感染輪狀病毒兒童急性腹瀉最常見病因諾如病毒爆發(fā)性腹瀉，群體性暴發(fā)腸道病毒手足口病、脊髓灰質(zhì)炎腺病毒腹瀉、呼吸道癥狀兼有肝炎病毒感染病毒類型傳播途徑主要特點(diǎn)甲型肝炎糞-口傳播急性感染，不慢性化乙型肝炎血液、性接觸可慢性化，致肝癌丙型肝炎血液傳播高慢性化率，肝硬化丁型肝炎血液傳播乙肝病毒協(xié)同感染戊型肝炎糞-口傳播孕婦重癥率高皰疹病毒感染初次感染病毒進(jìn)入表皮或黏膜細(xì)胞潛伏感染病毒DNA整合進(jìn)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞再激活應(yīng)激條件下病毒復(fù)制增多傳播釋放病毒沿神經(jīng)軸突到達(dá)皮膚常見皰疹病毒包括：單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒第十章：真菌感染皮膚癬菌病念珠菌病深部真菌病其他真菌感染全球每年約10億人受真菌感染影響，從常見的皮膚癬菌病到危及生命的侵襲性感染淺部真菌感染足癬趾間瘙癢、脫屑、浸漬體癬環(huán)狀紅斑、邊緣活動性丘疹頭癬脫發(fā)斑、炎性丘疹、毛發(fā)折斷深部真菌感染孢子吸入環(huán)境中的孢子進(jìn)入呼吸道原發(fā)感染通常發(fā)生在肺部免疫反應(yīng)肉芽腫形成，包裹真菌3播散免疫力低下時向其他器官擴(kuò)散常見深部真菌包括：組織胞漿菌、球孢子菌、芽生菌機(jī)會性真菌感染念珠菌感染鵝口瘡、陰道炎、血流感染曲霉菌感染過敏性疾病、肺部感染隱球菌感染腦膜炎、肺部感染肺孢子蟲肺炎AIDS患者最常見機(jī)會感染第十一章：寄生蟲感染14億土壤傳播蠕蟲全球感染人數(shù)2億血吸蟲病全球風(fēng)險人口2.5億瘧疾病例每年全球發(fā)病數(shù)5萬非洲錐蟲病每年新發(fā)病例原蟲感染瘧原蟲癥狀：周期性發(fā)熱、寒戰(zhàn)、貧血傳播：按蚊叮咬分布：熱帶、亞熱帶地區(qū)阿米巴原蟲癥狀：痢疾、肝膿腫傳播：糞-口途徑分布：衛(wèi)生條件差的地區(qū)賈第鞭毛蟲癥狀：腹瀉、腹痛、營養(yǎng)不良傳播：污染水源分布：全球廣泛分布蠕蟲感染線蟲蛔蟲：腸道寄生，可致腸梗阻鉤蟲：皮膚侵入，導(dǎo)致貧血絲蟲：淋巴系統(tǒng)，象皮腫吸蟲血吸蟲：血管寄生，肝脾腫大肝吸蟲：膽管寄生，膽道疾病肺吸蟲：肺部寄生，咳血絳蟲豬絳蟲：腸道，囊尾蚴可致腦囊蟲病牛絳蟲：可達(dá)數(shù)米長的腸道寄生蟲包蟲：囊腫形成，多見于肝臟第十二章：病原體的檢測和診斷分子診斷PCR、基因測序免疫學(xué)診斷抗原抗體檢測微生物學(xué)診斷培養(yǎng)、染色、生化鑒定臨床診斷癥狀體征和流行病學(xué)特征微生物培養(yǎng)技術(shù)血瓊脂平板觀察菌落形態(tài)和溶血特性選擇性培養(yǎng)基抑制混雜菌生長，富集目標(biāo)菌厭氧培養(yǎng)系統(tǒng)創(chuàng)造無氧環(huán)境培養(yǎng)厭氧菌免疫學(xué)診斷方法1凝集反應(yīng)抗原