β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有β-內(nèi)酰胺環(huán)基團的一類抗生素。包括青霉素類、頭孢菌素類、其基本結(jié)構(gòu)前者為6-氨基青霉烷酸（6-APA，后者為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）。作用機制：主要是抑制細菌細胞壁的生物合成。繁殖期殺菌劑抑制細胞壁粘肽的合成，使細胞壁缺損，細胞外的水分大量滲入細胞內(nèi)，使細胞不斷的膨脹，最后脹裂而死B-內(nèi)酰胺類學(xué)習(xí)目標(biāo)1、β-內(nèi)酰胺類藥物的分類及代表藥2、簡述青霉素的來源、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)，體內(nèi)過程及臨床意義3、解釋青霉素的抗菌機制，歸納其抗菌特點4、列出青霉素的抗菌譜，推導(dǎo)其臨床用途5、列出青霉素的不良反應(yīng)，重點掌握過敏性休克的防治措施B-內(nèi)酰胺類學(xué)習(xí)目標(biāo)1、簡述半合成青霉素的類別及代表藥，分析各類半合成青霉素的抗菌特點2、比較青霉素類與頭孢菌素類的優(yōu)缺點3、簡述四代頭孢菌素的代表藥及抗菌特點和臨床用途B-內(nèi)酰胺類1．抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，G+菌的細胞壁的主要成分是粘太，本類藥物阻止黏肽的合成，使細菌細胞壁缺損，大量水分內(nèi)滲，菌體膨脹、破裂、死亡。其作用靶位是青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）。

2．激發(fā)細菌自溶酶（autolysins）活性，促進菌體裂解死亡。β內(nèi)酰胺類的抗菌機制：B-內(nèi)酰胺類①

產(chǎn)生水解酶。②

缺乏自溶酶。使菌體自溶減少。③

β內(nèi)酰胺酶與藥物結(jié)合。使之停留在胞漿膜外而不能到達作用靶位（PBPs）發(fā)揮抗菌作用。④

改變菌膜通透性。使該類抗生素不能進入菌體內(nèi)。⑤加速藥物外排。⑥

改變PBPs。使β內(nèi)酰胺類對PBPs親和力降低?！灸退帣C制】B-內(nèi)酰胺類一、天然青霉素

由青霉菌培養(yǎng)液提取獲得，含有5種（X、F、G、K、雙氫F），其中以青霉素G性質(zhì)較穩(wěn)定，作用最強，低毒價廉，是目前治療敏感菌所致的各種感染的首選藥。第一節(jié)┃天然青霉素

B-內(nèi)酰胺類

鈉鹽或鉀鹽晶粉，室溫中穩(wěn)定，易溶于水，但水溶液室溫中不穩(wěn)定易水解,被酸、堿、醇、氧化劑、金屬離子分解破壞，且可生成具抗原的降解產(chǎn)物，故需現(xiàn)用現(xiàn)配。宜用N.S（中性）稀釋,不宜用G.S(酸性),滴注時間不宜超過4小時,不宜與其他藥混合滴注青霉素G（芐青霉素）主要優(yōu)點：殺菌作用強、毒性低,價格便宜,使用方便。缺點：不耐酸、不耐酶，耐藥現(xiàn)象極為普遍，抗菌譜窄；可引起過敏反應(yīng)甚至過敏性休克。B-內(nèi)酰胺類【體內(nèi)過程】

不耐酸，口服吸收少且不規(guī)則，不可口服給藥,肌注易吸收，半衰期短，有效血藥濃度可維持4-6h，透過腦脊液和房水但濃度低，但在炎癥時可達到有效濃度，可用于腦膜炎治療.幾乎以原型從腎排泄?？捎糜诿谀虻栏腥?與丙磺舒合用，可與青霉素G競爭腎小管分泌。青霉素作用時間延長.B-內(nèi)酰胺類解決臨床問題：1、青霉素為什么制成粉針劑？2、青霉素為什么要現(xiàn)用現(xiàn)配？3、青霉素為什么不宜用G、S稀釋，而用N、S？4、青霉素為什么口服無效？5、青霉素為什么適宜泌尿道感染？B-內(nèi)酰胺類[抗菌譜]

為快速殺菌藥。

①對大多數(shù)G+球菌作用強：如對溶鏈菌、肺炎球菌、草綠色鏈球菌、不產(chǎn)生酶的金葡菌及多數(shù)表皮葡菌等作用強。

②對大多數(shù)G+桿菌作用強：如白喉桿菌、破傷風(fēng)桿菌,炭疽桿菌及革蘭陽性厭氧桿菌敏感。

【藥理作用】

B-內(nèi)酰胺類③對少數(shù)G-球菌有效：對腦膜炎球菌和淋球菌敏感，但易耐藥。④其他：如螺旋體（梅毒、鉤端、回歸熱），鼠咬熱螺菌、放線桿菌等高度敏感。B-內(nèi)酰胺類青霉素G作用特點：1.對繁殖期細菌作用強，對靜止期細菌作用弱；繁殖期殺菌劑2.對G+菌作用強，對G-桿菌作用弱;3.對人和動物毒性小，對真菌無效；4.不宜與四環(huán)素、氯霉素及大環(huán)內(nèi)酯類等速效抑菌劑合用。B-內(nèi)酰胺類[臨床應(yīng)用]

對青霉素敏感的病原體引起的感染均為首選。1.鏈球菌感染咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、蜂窩組織炎、敗血癥等；對草綠色鏈球菌引起的細菌性心內(nèi)膜炎，宜與SM或GM合用。2.腦膜炎雙球菌和其他敏感菌引起的腦膜炎大劑量治療有效，對腦膜炎雙球菌引起的流腦常與SD（磺胺嘧啶）合用。3.螺旋體引起的感染鉤端螺旋體、梅毒、回歸熱。治療梅毒除早期輕癥者外應(yīng)采用大劑量治療。4.G+桿菌引起的感染破傷風(fēng)、白喉、炭疽病，青霉素G只對細菌有效，對細菌外毒素?zé)o作用，應(yīng)與相應(yīng)的抗毒素合用。破傷風(fēng):青霉素+破傷風(fēng)抗毒素(TAT)白喉:青霉素+白喉抗毒素(DAT)5.肺炎球菌感染：如大葉肺炎、中耳炎等B-內(nèi)酰胺類1.過敏反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng)）（最為常見）

①一般過敏反應(yīng)：藥熱、藥疹、血清病型反應(yīng)等

②過敏性休克（最嚴重）：表現(xiàn)冷汗、四肢冰冷、呼吸困難、發(fā)紺、血壓下降、昏迷。搶救不及時可危及生命。過敏性休克發(fā)生與劑量、給藥途徑無關(guān)?！静涣挤磻?yīng)】B-內(nèi)酰胺類一、青霉素過敏反應(yīng)的發(fā)生率很高，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)記，其發(fā)生率約0.7-10%，其中出現(xiàn)過敏性休克者，每10萬人中有4-15人。國內(nèi)有人報告179例藥物過敏者50%以上為青霉素引起。本人臨床工作40多年中接診青霉素過敏反應(yīng)病人10例，其中5例發(fā)生在（皮試陰性）肌注過程中，3例發(fā)生在連續(xù)用藥3--9天內(nèi)，1例自行外涂青霉素粉治療下肢潰瘍，20分鐘出現(xiàn)癥狀，1例在皮試中發(fā)生過敏性休克并室顫，心博驟停，經(jīng)搶救脫險.

一青霉素過敏反應(yīng)的臨床癥狀：

呼吸系統(tǒng)癥狀：胸悶，心悸，喉頭堵塞感，呼吸困難等；

循環(huán)系統(tǒng)癥狀：畏冷，出冷汗，面色蒼白，煩躁不安，脈細弱，血壓↓等；

消化系統(tǒng)癥狀：惡心，嘔吐等；

神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：意識喪失，昏迷，大小便失禁等；皮膚癥狀：

蕁麻疹，其他皮疹等。

B-內(nèi)酰胺類二、青霉素過敏反應(yīng)的急救：

一旦出現(xiàn)上述任何一種癥狀，應(yīng)立即就地進行搶救?；颊哳^側(cè)位去枕平臥。

立即進行以下處理：（立即停止青霉素注射，迅速建立靜脈輸液通道。）

R：0.1%鹽酸腎上腺素0.5--1mg

im

st！

若癥狀無緩解，隔15--30分鐘重復(fù)注射一次，

病情嚴重者用鹽酸腎上腺素0.25--0.5mg+N

S

10ml

iv（緩慢）

st！

同時聽診監(jiān)護，以防室顫。

DXM10mg+5%G

S20ml

iv

st！

必要時用氫化可松200--400mg+5%GNS1000--2000ml

ivgtt

st！

氨茶鹼0.25g+25%GS20ml

iv

st?。ň徛?/p>

吸氧

st！

B-內(nèi)酰胺類B

P↓或持久不升時用多巴胺20mg或間羥胺40mg+10%GS100ml

ivgtt

或去甲腎上腺素1--5mg+5%GS500mlivgtt

視病情調(diào)整滴速異丙嗪25mg

im

st！

快速補足血容量：首次給于500ml膠體或晶體液滴入，而后視血壓和有效

血容量情況適當(dāng)補充

在搶救過程中特別要注意室顫和室顫預(yù)兆的觀察：

1陣發(fā)性心動過速，HR達150--250次/min；

2有頻發(fā)早博；

3病人突然意視喪失，呼吸停止，抽搐，昏迷，面色青紫，心音消失，BP為0，此時病情相當(dāng)危險，室顫是最嚴重的心LU失常，一旦發(fā)生應(yīng)及時搶救B-內(nèi)酰胺類致敏物質(zhì)：青霉素降解產(chǎn)物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、青霉素或6-APA高分子聚合物。

其降解產(chǎn)物作為半抗原，進入體內(nèi)后與蛋白質(zhì)或多肽分子結(jié)合成為全抗原，刺激機體產(chǎn)生抗體，抗原抗體結(jié)合引起各種類型的過敏反應(yīng)。

B-內(nèi)酰胺類①詳細詢問過敏史：有過敏史者禁用任何青霉素制劑②皮膚過敏試驗：凡初次注射或停用3天后再用者，或用藥過程中更換批號和制劑時應(yīng)作皮試，反應(yīng)陽性者禁用。③嚴格掌握適應(yīng)癥，避免濫用和局部用藥④避免饑餓時給藥（過敏可能與低血糖有關(guān)），注射后觀察30分鐘（50%的過敏在5分鐘內(nèi)發(fā)生，95%在30分鐘內(nèi)發(fā)生）防治措施：B-內(nèi)酰胺類皮試方法：1、配制皮試液：100U-200U/毫升2、皮內(nèi)注射：0、1毫升，前臂內(nèi)側(cè)3、觀察注射部位：25-20分鐘后觀察注射部位有無紅腫或紅暈，直徑是否超過1厘米，超過1厘米為陽性，陽性患者禁用青霉素B-內(nèi)酰胺類⑤青霉素現(xiàn)配現(xiàn)用,注射器專用⑥做好急救準(zhǔn)備。一旦出現(xiàn)過敏性休克立即停藥并皮下或i.m0.1%腎上腺素0.5~1.0mg，嚴重者靜注或心內(nèi)注射，必要時可加用糖皮質(zhì)激素(地塞米松5-10mg,i.m或氫化可的松200mg+5%G.S,I.v.gtt)和抗組織胺藥。吸氧、人工呼吸、同時輸液，給予升壓藥等。B-內(nèi)酰胺類2.赫氏反應(yīng)：治療梅毒、鉤端螺旋體、炭疽過程中出現(xiàn)發(fā)冷、發(fā)熱、頭痛、局部癥狀加劇等現(xiàn)象。3.局部刺激：i.m引起局部疼痛、紅腫、硬結(jié)。鉀鹽尤甚4．水電解質(zhì)紊亂

鉀鹽,鈉鹽大量靜脈注射易引起高血鉀、高血鈉癥。鉀鹽不宜肌注,嚴禁靜脈推注,只可靜脈滴注

B-內(nèi)酰胺類第二節(jié)┃半合成青霉素

青霉素G殺菌力強，毒性低，但窄譜，不耐酸，金葡菌易耐藥及有過敏反應(yīng)，故進行結(jié)構(gòu)改造得到多種半合成青霉素。

2.耐酸耐酶青霉素

1.耐酸

B-內(nèi)酰胺類3.廣譜青霉素

4.抗銅綠甲單胞菌（綠膿桿菌）青霉素

5.主要用于G-菌的青霉素類B-內(nèi)酰胺類第三節(jié)┃頭孢菌素類抗生素與青霉素G比特點：①化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，均有一個β內(nèi)酰胺環(huán)。②理化特性相似，抗菌機制相同。殺菌作用強③抗菌譜較廣。④耐酸、耐酶。⑤過敏反應(yīng)較少。少數(shù)藥物可口服B-內(nèi)酰胺類頭孢菌素類藥物：第一代：頭孢氨芐（Ⅳ）、頭孢唑啉（Ⅴ）、頭孢拉定（Ⅵ）、頭孢噻吩（I）、頭孢噻啶（Ⅱ）。第二代：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢克洛。第三代：頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢他定、頭孢曲松第四代：頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢利定B-內(nèi)酰胺類特點：對G+菌：第一代﹥第二代﹥第三代對G一菌：第三代﹥第二代﹥第一代腎毒性：第一代﹥第二代﹥第三代（無）對酶穩(wěn)定性：第三代﹥第二代﹥第一代第三代和第四代對綠膿桿菌作用強第四代頭孢菌素對G+菌、G一菌均有高效，對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定B-內(nèi)酰胺類[臨床應(yīng)用]第一代：主要用于G+菌、耐青霉素G金葡菌感染（呼吸道、尿路、皮膚及軟組織感染）。常用頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢唑啉（i.m）。第二代：可作為G-菌感染的首選藥，常用頭孢呋辛及頭孢孟多?？诜妙^孢克洛。B-內(nèi)酰胺類第三代：口服用于G-菌所致各系統(tǒng)的中度感染；注射用于耐藥的G-菌所致嚴重感染；混合感染且病情危重者如敗血癥、腦膜炎、骨髓炎、肺炎等。常用頭孢噻肟、頭孢哌酮，頭孢他定，其中頭孢他定為抗綠膿桿菌最強的抗生素。第四代：用于對其他抗生素耐藥的細菌引起的各系統(tǒng)嚴重感染或其他抗生素治療無效的嚴重感染。常用頭孢吡肟、頭孢匹羅。B-內(nèi)酰胺類【不良反應(yīng)】毒性低，不良反應(yīng)少。1、常見過敏、過敏性皮疹及蕁麻疹、發(fā)熱多見，少數(shù)過敏性休克。與青霉素類有部分(5%-10%)交叉過敏，對青霉素過敏者慎用，用藥前也應(yīng)做皮試。2、i.v致靜脈炎，口服胃腸道反應(yīng)。3、第一代頭孢噻吩、頭孢唑啉有腎毒性可致腎小管壞死，大劑量i.v發(fā)生高鈉反應(yīng)。應(yīng)避免與氨基糖苷類，萬古霉素，高效利尿藥合用B-內(nèi)酰胺類第二代頭孢孟多、頭孢哌酮大劑量出現(xiàn)低凝血酶原癥（出血）和雙硫醒樣反應(yīng)（）酒醉樣），頭孢哌酮引起腹瀉。第三代偶見二重感染或腸球菌、綠膿桿菌、念珠菌增殖現(xiàn)象。第四代對腎臟損害目前未見有報道。

B-內(nèi)酰胺類正確使用外用口服OTC抗菌藥

●由細菌感染的皮膚科疾病，如膿皰瘡、癤腫、痤瘡和酒渣鼻，可選用1%紅霉素軟膏、紅霉素—過氧苯甲酰凝膠、1％克林霉素磷酸酯凝膠、1％呋喃西林乳膏、0.75％甲硝唑凝膠、1％甲硝唑霜、復(fù)方新霉素軟膏、桿菌肽軟膏等?！裼杉毦腥镜难劭萍膊。缃Y(jié)膜炎、瞼緣炎、瞼腺炎(麥粒腫)．可選用0.5％鹽酸金霉素眼膏、硫酸慶大霉素滴眼液、桿菌肽眼膏、0.25％氯霉素滴眼液、0.5％紅霉素眼膏、10％磺胺醋酰鈉滴眼液等。

●口腔科的炎癥，如牙齦炎、牙周炎、口腔潰瘍、慢性咽炎，可選用甲硝唑口腔粘貼片0.5％甲硝唑含漱液、氯己啶含漱液等。B-內(nèi)酰胺類●由真菌感染的念珠菌性陰道病和由滴蟲感染的滴蟲性陰道炎，可選用克霉唑陰道片、軟膏、藥膜、栓劑；硝酸咪康唑栓劑；硝酸益康唑栓、制霉菌素泡騰片、栓劑；聯(lián)苯芐唑陰道片、甲硝唑陰道泡騰片、復(fù)方甲硝唑栓、雙唑泰栓、替硝唑