腫瘤發(fā)病機(jī)制演講人：日期:目錄CONTENTS01腫瘤生物學(xué)基礎(chǔ)02關(guān)鍵分子機(jī)制03腫瘤微環(huán)境作用04遺傳與表觀遺傳調(diào)控05環(huán)境致癌因素06靶向治療理論基礎(chǔ)01腫瘤生物學(xué)基礎(chǔ)腫瘤定義與分類01定義腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致克隆性異常增生而形成的新生物。02分類根據(jù)腫瘤的生物學(xué)行為和對(duì)機(jī)體的危害程度，可將腫瘤分為良性腫瘤和惡性腫瘤兩大類。細(xì)胞周期調(diào)控異常細(xì)胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的全過程，分為間期與分裂期兩個(gè)階段。細(xì)胞周期細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制被破壞，導(dǎo)致細(xì)胞周期失控，出現(xiàn)不受限制的增殖，進(jìn)而形成腫瘤。調(diào)控異常原因細(xì)胞周期縮短，細(xì)胞增殖速度加快，細(xì)胞形態(tài)和結(jié)構(gòu)異常等。調(diào)控異常表現(xiàn)增殖與凋亡失衡失衡后果腫瘤細(xì)胞持續(xù)增殖，破壞周圍組織器官的結(jié)構(gòu)和功能，并引起機(jī)體代謝紊亂。03腫瘤細(xì)胞增殖失控和凋亡受阻，導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)量異常增多，形成腫瘤。02失衡原因增殖與凋亡細(xì)胞通過增殖增加細(xì)胞數(shù)量，通過凋亡清除衰老、損傷和無(wú)用細(xì)胞，以維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。0102關(guān)鍵分子機(jī)制點(diǎn)突變?cè)┗蛟贒NA水平上發(fā)生點(diǎn)突變，導(dǎo)致基因表達(dá)異常，從而激活原癌基因?；驍U(kuò)增原癌基因所在染色體區(qū)域重復(fù)擴(kuò)增，導(dǎo)致原癌基因拷貝數(shù)增加，表達(dá)量升高。染色體易位原癌基因通過染色體易位，與強(qiáng)啟動(dòng)子或增強(qiáng)子結(jié)合，導(dǎo)致原癌基因異常激活。表觀遺傳修飾DNA甲基化、組蛋白去乙?；缺碛^遺傳修飾導(dǎo)致原癌基因表達(dá)異常。原癌基因激活途徑抑癌基因發(fā)生缺失或突變，失去對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用。抑癌基因啟動(dòng)子區(qū)域發(fā)生甲基化，導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄受阻，無(wú)法發(fā)揮正常功能。抑癌基因編碼的蛋白質(zhì)被特異性降解，導(dǎo)致抑癌基因功能喪失。通過表觀遺傳修飾或其他機(jī)制，使抑癌基因在細(xì)胞中沉默，無(wú)法發(fā)揮作用。抑癌基因失活模式缺失或突變啟動(dòng)子甲基化蛋白質(zhì)降解基因沉默信號(hào)通路異常調(diào)控生長(zhǎng)因子信號(hào)通路生長(zhǎng)因子信號(hào)通路異常激活，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控。細(xì)胞周期調(diào)控信號(hào)通路細(xì)胞周期調(diào)控信號(hào)通路異常，導(dǎo)致細(xì)胞周期失控，細(xì)胞過度增殖。凋亡信號(hào)通路凋亡信號(hào)通路受阻，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡異常，細(xì)胞壽命延長(zhǎng)。代謝信號(hào)通路代謝信號(hào)通路異常，導(dǎo)致細(xì)胞代謝失衡，有利于腫瘤發(fā)生。03腫瘤微環(huán)境作用血管生成誘導(dǎo)機(jī)制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的作用VEGF是一種關(guān)鍵的血管生成因子，能夠刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和形成管狀結(jié)構(gòu)，從而促進(jìn)腫瘤血管生成。血管生成素（Ang）的作用血管生成抑制因子Ang是另一種重要的血管生成因子，能夠促進(jìn)血管生成和成熟，并與VEGF協(xié)同作用，共同促進(jìn)腫瘤血管的生成。如內(nèi)皮細(xì)胞抑素（Endostatin）和血管抑素（Angiostatin）等，這些因子能夠抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，從而抑制腫瘤血管的生成。123免疫逃逸關(guān)鍵因素腫瘤細(xì)胞通過多種機(jī)制逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視和攻擊，如表達(dá)免疫抑制分子、降低免疫原性等。腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制免疫檢查點(diǎn)是調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的重要機(jī)制，腫瘤細(xì)胞可以通過表達(dá)免疫檢查點(diǎn)配體來(lái)抑制免疫細(xì)胞的活化，從而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。免疫檢查點(diǎn)的作用腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞如T細(xì)胞、NK細(xì)胞等數(shù)量和功能異常，無(wú)法有效識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞。腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞的異常成纖維細(xì)胞是腫瘤間質(zhì)的主要細(xì)胞成分，通過分泌生長(zhǎng)因子、細(xì)胞外基質(zhì)等促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲。基質(zhì)細(xì)胞交互影響腫瘤細(xì)胞與成纖維細(xì)胞的交互血管內(nèi)皮細(xì)胞是腫瘤血管的主要組成細(xì)胞，通過與腫瘤細(xì)胞的相互作用，促進(jìn)血管的生成和腫瘤的生長(zhǎng)。腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的交互腫瘤細(xì)胞通過多種方式與免疫細(xì)胞進(jìn)行交互，影響免疫細(xì)胞的活化和功能，從而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸和腫瘤生長(zhǎng)。腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞的交互04遺傳與表觀遺傳調(diào)控染色體不穩(wěn)定性表現(xiàn)染色體數(shù)目異常細(xì)胞分裂時(shí)染色體復(fù)制或分離錯(cuò)誤導(dǎo)致。01染色體結(jié)構(gòu)異常包括缺失、重復(fù)、倒位、易位等。02姐妹染色單體交換細(xì)胞分裂過程中姐妹染色單體之間發(fā)生異常交換。03DNA修復(fù)機(jī)制缺陷跨損傷合成在DNA損傷處進(jìn)行不準(zhǔn)確的跨損傷合成，導(dǎo)致基因突變。03DNA雙鏈斷裂后無(wú)法正常連接，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性增加。02雙鏈斷裂修復(fù)缺陷堿基錯(cuò)配修復(fù)缺陷DNA復(fù)制時(shí)堿基配對(duì)錯(cuò)誤無(wú)法及時(shí)糾正。01表觀修飾異常模式抑癌基因因高甲基化而沉默，癌基因因低甲基化而激活。DNA甲基化異常組蛋白甲基化、乙?；刃揎椨绊懭旧|(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)。組蛋白修飾失調(diào)miRNA、lncRNA等非編碼RNA在表觀遺傳調(diào)控中發(fā)揮重要作用，其異常表達(dá)或功能失調(diào)可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。非編碼RNA調(diào)控紊亂05環(huán)境致癌因素直接作用某些化學(xué)物質(zhì)需經(jīng)過體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為致癌物質(zhì)，再作用于細(xì)胞，引發(fā)癌癥。間接作用細(xì)胞增殖與凋亡失衡致癌物影響細(xì)胞增殖和凋亡的正常平衡，導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖。某些化學(xué)物質(zhì)直接進(jìn)入細(xì)胞，與DNA結(jié)合導(dǎo)致其突變，進(jìn)而引發(fā)癌癥?；瘜W(xué)致癌物作用路徑物理輻射損傷機(jī)制電離輻射如X射線、伽馬射線等，可直接引起DNA損傷，誘發(fā)細(xì)胞突變。01非電離輻射如紫外線、射頻輻射等，雖不直接電離DNA，但可通過產(chǎn)生自由基等間接損害DNA。02輻射劑量與效應(yīng)關(guān)系輻射劑量越大，對(duì)細(xì)胞損傷越嚴(yán)重，癌癥風(fēng)險(xiǎn)越高。03病毒轉(zhuǎn)化宿主細(xì)胞病毒誘導(dǎo)的基因組不穩(wěn)定性病毒感染可導(dǎo)致宿主細(xì)胞基因組不穩(wěn)定性增加，從而更容易發(fā)生突變。03病毒蛋白可能干擾宿主細(xì)胞的正常生理功能，如影響DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯等。02病毒蛋白影響病毒DNA整合病毒DNA可整合到宿主細(xì)胞基因組中，導(dǎo)致基因表達(dá)異常，引發(fā)癌癥。0106靶向治療理論基礎(chǔ)分子靶點(diǎn)篩選策略基因組學(xué)方法通過基因測(cè)序和基因組學(xué)分析，尋找與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的基因變異和異常表達(dá)的蛋白質(zhì)，作為潛在的治療靶點(diǎn)。蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)代謝組學(xué)分析研究腫瘤細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、功能和相互作用，篩選出關(guān)鍵的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)，開發(fā)針對(duì)這些靶點(diǎn)的藥物。通過對(duì)腫瘤細(xì)胞代謝產(chǎn)物的分析，發(fā)現(xiàn)代謝途徑的異常，從而確定關(guān)鍵酶或代謝產(chǎn)物作為治療靶點(diǎn)。123在藥物治療過程中，腫瘤細(xì)胞可能發(fā)生基因突變，導(dǎo)致藥物靶點(diǎn)改變，使藥物失去療效。耐藥性產(chǎn)生機(jī)制靶點(diǎn)突變腫瘤細(xì)胞通過調(diào)節(jié)靶點(diǎn)的表達(dá)水平，降低藥物與靶點(diǎn)的結(jié)合效率，從而產(chǎn)生耐藥性。靶點(diǎn)過表達(dá)或低表達(dá)腫瘤細(xì)胞可以改變藥物代謝酶的活性或表達(dá)，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)代謝加快或減慢，降低藥物療效。藥物代謝改變聯(lián)合治療協(xié)同效應(yīng)針對(duì)同一靶點(diǎn)使用多種藥物，通過不同的作用機(jī)制協(xié)同抑