移植免疫

TransplantationImmunology一、同種異體器官移植排斥反應(yīng)的機(jī)制二、移植排斥反應(yīng)的類型三、移植排斥反應(yīng)的防治原則四、移植排斥相關(guān)免疫學(xué)問題主要內(nèi)容

移植的基本概念

以自體或異體的正常細(xì)胞、組織或器官，置換病變或喪失功能的細(xì)胞、組織或器官，以維持和重建機(jī)體的生理功能，這種治療方法稱為器官（細(xì)胞、組織）移植。提供移植物的個體稱作供者，接受移植物的個體稱為受者。移植可分為：自體移植(autologous~)同系移植(syngeneic~)同種異基因（同種異體）移植

(allogeneic~)異種移植(xenogeneic~)NobelPrizeinPhysiologyorMedicine1960DiscoveryofacquiredimmunologicaltoleranceThegraftreactionisanimmunityphenomenon1950s,

inducedimmunologicaltolerancetoskinallograftsinmicebyneonatalinjectionofallogeneiccellsGreateventsinhistoryoftransplantation1945年，Medawar提出移植排斥是免疫反應(yīng)PeterBrianMedawar供者受者移植后3天移植后10天初次排斥再次排斥初次排斥A系小鼠A系小鼠C系小鼠B系小鼠B系小鼠B系小鼠皮膚移植皮膚移植皮膚移植將A系小鼠皮片移植給B系小鼠，7～10天后皮片移植物被排斥，稱為初次排斥；若將已發(fā)生初次排斥的B系小鼠作為受者再次接受A系小鼠皮片，則3～4天后會發(fā)生迅速而強(qiáng)烈的排斥反應(yīng)，此為再次排斥；若已發(fā)生初次排斥反應(yīng)的受者接受C系小鼠皮膚移植，則遵循初次排斥規(guī)律。供者受者移植后3天移植后10天初次排斥再次排斥A系小鼠A系小鼠B系小鼠B系小鼠皮膚移植皮膚移植T細(xì)胞將A系小鼠皮片移植給B系小鼠，7～10天后發(fā)生初次排斥；將已發(fā)生初次排斥小鼠的T細(xì)胞轉(zhuǎn)移至正常B系小鼠，對該鼠進(jìn)行初次A系皮片移植，則3～4天后會發(fā)生再次排斥。

一、同種異體器官移植排斥反應(yīng)的機(jī)制（一）同種異基因移植排斥反應(yīng)的本質(zhì)

本質(zhì)：T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答

主要由受者T細(xì)胞介導(dǎo)，與針對普通抗原的免疫應(yīng)答具有相同的特征，即具有抗原特異性免疫記憶性（二）同種移植排斥反應(yīng)的抗原定義：引起移植排斥反應(yīng)的抗原稱為移植抗原或組織相容

性抗原分類

主要組織相容性抗原

次要組織相容性抗原

其他參與排斥反應(yīng)的抗原１、主要組織相容性抗原引起同種異型移植排斥反應(yīng)的主要抗原能引起強(qiáng)烈而迅速的排斥反應(yīng)HLA型別的差異是人類移植排斥反應(yīng)的主要原因DPDPDQDRDQDRACBACB遺傳特征：

高度多態(tài)性２、次要組織相容性抗原引起機(jī)體較弱排斥反應(yīng)的抗原發(fā)生較慢，強(qiáng)度較輕小鼠H-Y抗原，Y染色體編碼HA-1～HA-5等，常染色體編碼３、其他參與排斥反應(yīng)的抗原人類ABO血型抗原

ABO血型不符將導(dǎo)致超急性排斥反應(yīng)某些組織特異性抗原移植排斥反應(yīng)強(qiáng)度:皮膚＞腎＞心＞胰＞肝血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）特異性抗原（三）同種異體抗原的識別機(jī)制

受者APC供者細(xì)胞被受者的APC攝取抗原加工與提呈受者Th細(xì)胞識別被自身

APC所提呈的同種異型

抗原肽（主要是MHC抗原）CTL

ThCTL受者T細(xì)胞1.同種異體移植排斥反應(yīng)主要是由受者的T細(xì)胞介導(dǎo)的、針對移植物表面同種異型抗原的細(xì)胞免疫應(yīng)答。

同一般的抗原加工、提呈，供者移植物的脫落細(xì)胞經(jīng)受者APC攝取、加工成抗原肽，與受者APC上的MHC分子結(jié)合成MHC-抗原肽（pMHC），提呈給受者T細(xì)胞識別。只有供者來源的同種異體抗原（主要是MHC抗原）的抗原肽－受者M(jìn)HC分子復(fù)合物才能有效激活受者T細(xì)胞。間接識別（indirectrecognition）直接識別（directrecognition）

受者T細(xì)胞直接識別供者APC表面抗原肽-供者M(jìn)HC分子，并產(chǎn)生免疫應(yīng)答。CTL

ThCTL受者T細(xì)胞供者APC（過客細(xì)胞）

交叉識別(Crossrecognition)

受者T細(xì)胞克隆正常情況

識別自身MHC分子-外來Ag肽復(fù)合物同種異體移植識別供者M(jìn)HC分子-Ag肽復(fù)合物分子基礎(chǔ)

兩者決定簇可能很相似1%-10%的受者T細(xì)胞能識別同種異型MHC分子交叉識別直接識別和間接識別

直接識別引起的排斥反應(yīng)有兩個特點(diǎn)，一是反應(yīng)速度快，二是反應(yīng)強(qiáng)度大，是移植物早期急性排斥的主要機(jī)制。間接識別引起的排斥反應(yīng)發(fā)生較晚，在急性排斥反應(yīng)中晚期和慢性排斥反應(yīng)中起更重要的作用。直接與間接識別的比較

直接識別 間接識別APC來源 供者 受者排斥反應(yīng) 強(qiáng) 較弱被識別MHC分子 未經(jīng)加工經(jīng)加工排斥反應(yīng)類型 急性 慢性免疫抑制劑 敏感 不敏感

２.體液免疫機(jī)制體液免疫在移植排斥反應(yīng)中起一定作用超急性排斥反應(yīng)中起重要作用（預(yù)存抗體）激活補(bǔ)體調(diào)理作用ADCC在急性和慢性移植排斥反應(yīng)中起次要作用（四）同種異體移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制細(xì)胞免疫應(yīng)答效應(yīng)（最主要）：Th1細(xì)胞；同種抗原特異性CTL；Th17細(xì)胞。體液免疫應(yīng)答效應(yīng)：固有免疫應(yīng)答效應(yīng)：移植物的損傷和功能喪失先天無胸腺裸鼠：移植皮片，存活法氏囊切除雞：移植皮片，排斥T細(xì)胞抑制劑使用：移植皮片，存活證據(jù)：（一）宿主抗移植物反應(yīng)

(host

versus

graftreaction,HVGR)宿主免疫系統(tǒng)對移植物發(fā)動攻擊，導(dǎo)致移植物被排斥見于一般器官移植分為超急性、急性和慢性排斥反應(yīng)

（二）移植物抗宿主反應(yīng)

(graft

versus

hostreaction,GVHR)移植物中抗原特異性淋巴細(xì)胞識別宿主組織抗原所致的排斥反應(yīng)主要發(fā)生在骨髓移植和其他免疫細(xì)胞移植二、同種異體移植排斥反應(yīng)的類型及發(fā)生機(jī)制1.超急性排斥反應(yīng)（hyperacuterejection）發(fā)生于帶血管移植物發(fā)生于移植后幾分鐘～幾小時由預(yù)存抗血型抗原抗體引起以血管內(nèi)凝血和出血為主要表現(xiàn)病理損傷類型屬III型超敏反應(yīng)不可逆、切除移植物超急性排斥反應(yīng)

O型受者(有Anti-AAb)，接受A型供者的KidneyAnti-AAbs在移植Kidney形成免疫復(fù)合物活化補(bǔ)體病理：中性粒細(xì)胞浸潤血栓形成小血管纖維素樣壞死2.急性排斥反應(yīng)（acuterejection）

同種器官移植中最常見，可逆發(fā)生：1周～3月發(fā)生機(jī)制：早期：IV型TDTH，晚期：T、B病理：組織間質(zhì)水腫，淋巴細(xì)胞、單核、巨噬細(xì)胞浸潤臨床：體溫升高，血WBC增加，移植物局部腫脹、疼痛對免疫抑制治療敏感3.慢性排斥反應(yīng)

發(fā)生于移植后三個月

數(shù)年由多種免疫及非免疫因素引起

急性排斥反應(yīng)反復(fù)發(fā)作，漸進(jìn)性進(jìn)展，移植物功能減退病變特征:組織結(jié)構(gòu)損傷、纖維增生和血管平滑肌細(xì)胞

增生，移植器官功能進(jìn)行性喪失對免疫抑制治療不敏感

由移植物中同種異型反應(yīng)性淋巴細(xì)胞（T細(xì)胞）識別宿主同種異型組織抗原而發(fā)生的排斥反應(yīng)，發(fā)生機(jī)制：受者、供者HLA相異；移植物有足夠識別受者移植抗原的免疫活性細(xì)胞；受者免疫受抑制，無法清除移植物細(xì)胞（二）移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR）皮膚臨床表現(xiàn)：急性：骨髓移植10-70天，發(fā)熱、皮疹、黃疸、肝功能紊亂慢性：侵犯全身各系統(tǒng)其臨床和病理特點(diǎn)為：宿主出現(xiàn)皮膚、肝臟等重要器官壞死，嚴(yán)重者可致命，一般難以逆轉(zhuǎn)。三、移植排斥反應(yīng)防治原則1.選擇組織型別相配的供者2.移植物和受者的預(yù)處理3.使用免疫抑制劑4.移植后的免疫監(jiān)測1.選擇組織型別相配的供者

供受者間的ABO和Rh血型必須相同檢測并排除受者體內(nèi)的預(yù)存抗體HLA組織配型選擇合適供者HLA-DR、HLA-A、HLA-B一般認(rèn)為HLAⅡ類抗原的相配比HLAⅠ類抗原更為重要交叉配型混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)2.移植物和受者預(yù)處理去處移植物中的過客細(xì)胞；血漿置換術(shù)去處針對血型抗原的抗體、受者脾臟切除、免疫抑制3.免疫抑制藥物的應(yīng)用

抑制受者免疫系統(tǒng)、免疫功能，以保護(hù)移植物的存活。副作用：往往引起受者免疫功能低下。糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A（cyclosporinA，CsA）、環(huán)磷酰胺、FK506和細(xì)胞毒性藥物等免疫抑制藥。生物制劑：ALG、ATG、抗CD3、抗CD4、抗CD8、抗TCR等。4.移植后的免疫監(jiān)視

Immunosupressionwithdrugs

四、器官移植相關(guān)的免疫學(xué)問題1.誘導(dǎo)同種移植耐受2.免疫豁免部位不易發(fā)生移植排斥反應(yīng)3.造血干細(xì)胞移植1.誘導(dǎo)免疫耐受微嵌合狀態(tài)（microchimerism）同種實質(zhì)器官移植，互相嵌合狀態(tài)受者體內(nèi)可檢測到供者細(xì)胞或遺傳物質(zhì)應(yīng)用供者抗原主動誘導(dǎo)移植耐受抑制T細(xì)胞活化供者可溶性MHC分子（封閉同種反應(yīng)性TCR）CTLA-4融合蛋白抗IL-2R單抗誘生和過繼“耐受性DC"或Treg阻斷效應(yīng)細(xì)胞向移植物局部浸潤Experimentalcytokine-relatedtherapeuticagentsoffertheprospectofselectivelymodulatingtheimmuneresponse(a)Theanti-IL-2Rmonoclonalantibodybindstothecytokinereceptor(IL-2R)onthecellsurface,therebypreventinginteractionofthecytokinewithitsreceptor.(b)Conjugationofatoxinwithacytokineresultsindestructionofcellsexpressingthecytokinereceptor.Blockingco-simulatorysignalsinducinganergy

五、與移植免疫學(xué)相關(guān)的其他領(lǐng)域（一）異種移植

異種移植可解決供者器官不足的矛盾，但同樣存在著類似于同種異型移植的排斥反應(yīng)，而且人體存在抗異種動物的天然抗體以及應(yīng)注意人畜共患病的發(fā)生。1.TheChimpanzee:ItsDNAsequencediffersfromoursbyonly2%