第六章

解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥AntipyreticAnalgesicsand

NonsteroidalAnti-inflammatoryAgents

第一頁，共五十三頁。第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥

AntipyreticAnalgesics2第二頁，共五十三頁。解熱鎮(zhèn)痛藥的作用解熱–使發(fā)熱的體溫降至正常鎮(zhèn)痛–對慢性鈍痛有良好的作用

常見的牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等3第三頁，共五十三頁。解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞–使發(fā)熱的體溫降至正常

對正常的體溫?zé)o影響4第四頁，共五十三頁。解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位作用于外周抑制環(huán)氧酶–對牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等常見的慢性鈍痛有良好的作用5第五頁，共五十三頁。作用靶點(diǎn)

前列腺素〔Prostaglandine，PG〕作用機(jī)理–抑制Prostaglandine的生物合成實(shí)驗(yàn)依據(jù)–在體外有抑制Prostaglandine環(huán)氧酶的作用–解熱鎮(zhèn)痛作用與抑制環(huán)氧酶的活性相平行6第六頁，共五十三頁。前列環(huán)素及血栓素的生物合成7第七頁，共五十三頁。8第八頁，共五十三頁。解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較

解熱鎮(zhèn)痛藥

鎮(zhèn)痛藥作用部位

外周中樞作用靶點(diǎn)

環(huán)氧酶阿片受體–不能代替嗎啡類使用–它只對慢性鈍痛有良好的作用牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛–無成癮性9第九頁，共五十三頁。分類〔結(jié)構(gòu)〕水楊酸類〔阿司匹林*〕苯胺類 〔對乙酰氨基酚*〕吡唑酮類〔安乃近〕–發(fā)現(xiàn)都較早–臨床上應(yīng)用的時間較久阿司匹林對乙酰氨基酚10第十頁，共五十三頁。Aspirin乙酰水楊酸阿司匹林

掌握11第十一頁，共五十三頁。阿司匹林

結(jié)構(gòu)和化學(xué)名

2-乙酰氧基苯甲酸〔2-Acetoxybenzoicacid〕12第十二頁，共五十三頁。發(fā)現(xiàn)-早期歷史

在公元前十五世紀(jì)Hippocrates描述了咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛13第十三頁，共五十三頁。發(fā)現(xiàn)-早期歷史

在1838年SalicylicAcid首次從植物提取出來14第十四頁，共五十三頁。發(fā)現(xiàn)-水楊酸

1860年Kolbe合成

開辟了一條工業(yè)生產(chǎn)的道路15第十五頁，共五十三頁。發(fā)現(xiàn)-水楊酸

不久SalicylicAcid的衍生物在臨床上使用1875年水楊酸鈉作為在臨床上使用1886年水楊酸苯酯應(yīng)用于臨床1816第十六頁，共五十三頁。阿司匹林

發(fā)現(xiàn)

乙酰水楊酸于1853年被合成

在1899年開始藥用1917第十七頁，共五十三頁。阿司匹林

合成2018第十八頁，共五十三頁。雜質(zhì)--SalicylicAcid

未反響的原料

產(chǎn)品儲存水解產(chǎn)生SalicylicAcid

檢查法–用鐵鹽產(chǎn)生紫堇色，檢查游離SalicylicAcid的存在

2119第十九頁，共五十三頁。過敏性雜質(zhì)

合成中可能有乙酰水楊酸酐副產(chǎn)物生成–可引起過敏反響–含量不超過0.003%〔W/W〕時，那么無影響2220第二十頁，共五十三頁。其它雜質(zhì)

藥典規(guī)定應(yīng)檢查碳酸鈉中不溶物2321第二十一頁，共五十三頁。1,水解及產(chǎn)物的變化2,氧化3,鑒別反響阿司匹林

理化性質(zhì)22第二十二頁，共五十三頁。水解及產(chǎn)物的變化

水解生成SalicylicAcid，SalicylicAcid較易氧化–酚羥基被氧化成醌型有色物質(zhì)–空氣中可漸變?yōu)榈S，紅棕甚至深棕色–水溶液變化更快堿、光線、升高溫度及微量銅、鐵等離子可促進(jìn)反響進(jìn)行。23第二十三頁，共五十三頁。水楊酸的氧化

24第二十四頁，共五十三頁。阿司匹林鑒別反響1Aspirin的水溶液加熱放冷后，與三氯化鐵溶液反響，呈紫堇色25第二十五頁，共五十三頁。阿司匹林鑒別反響2Aspirin的碳酸鈉溶液加熱放冷后與稀硫酸反響–析出白色沉淀，并發(fā)出醋酸臭氣2826第二十六頁，共五十三頁。阿司匹林

代謝

代謝主產(chǎn)物為葡萄糖醛酸或甘氨酸的結(jié)合物–并以此從腎臟排出體外2927第二十七頁，共五十三頁。Aspirin的代謝途徑28第二十八頁，共五十三頁。百年來的臨床應(yīng)用，證明為有效的解熱鎮(zhèn)痛藥現(xiàn)仍廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等阿司匹林

作用29第二十九頁，共五十三頁。作用靶點(diǎn)

不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑抑制血小板中血栓素A2〔TXA2〕的合成–具有強(qiáng)效的抗血小板凝聚作用3230第三十頁，共五十三頁。老藥新用途

用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療最近研究還說明：對結(jié)腸癌有預(yù)防作用其應(yīng)用范圍不斷被拓展3331第三十一頁，共五十三頁。阿司匹林不良反響

對胃粘膜的刺激作用

可引起胃及十二指腸出血等癥–游離羧基存在–將Aspirin制成前藥〔鹽、酰胺或酯〕3432第三十二頁，共五十三頁。Aspirin衍生物

貝諾酯33第三十三頁，共五十三頁。構(gòu)效關(guān)系SalicylicAcid陰離子是活性的必要結(jié)構(gòu)HO

O如果酸性降低雖保持其鎮(zhèn)痛作用但抗炎活性減少置換羧基成酚羥基可以影響療效和毒性O(shè)O羧基與羥基的位置必須是鄰位3634第三十四頁，共五十三頁。對乙酰氨基酚Paracetamol撲熱息痛掌握35第三十五頁，共五十三頁。對乙酰氨基酚

結(jié)構(gòu)和化學(xué)名N-〔4-羥基苯基〕乙酰胺〔N-〔4-Hydroxyphenyl〕acetamide〕36第三十六頁，共五十三頁。發(fā)現(xiàn)-乙酰苯胺

在1886年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺–具很強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用，稱退熱冰并在臨床上使用–其毒性太大可導(dǎo)致出現(xiàn)高鐵血紅蛋白和黃疸–在臨床上已不用37第三十七頁，共五十三頁。發(fā)現(xiàn)-非那西汀

隨后發(fā)現(xiàn)對氨基酚的羥基被醚化后，藥理作用增強(qiáng)而毒性降低在1887年合成非那西汀〔Phenacetin〕–對頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著–曾廣泛用于臨床38第三十八頁，共五十三頁。非那西汀被撤消

70年代發(fā)現(xiàn)Phenacetin對腎有持續(xù)性的毒性并可導(dǎo)致胃癌及對視網(wǎng)膜產(chǎn)生毒性

被各國陸續(xù)廢棄使用39第三十九頁，共五十三頁。發(fā)現(xiàn)-Paracetamol

1893年上市的解熱鎮(zhèn)痛藥良好的解熱鎮(zhèn)痛作用–臨床上用于發(fā)熱、頭痛、風(fēng)濕痛神經(jīng)痛及痛

經(jīng)等毒性低于Phenacetin40第四十頁，共五十三頁。發(fā)現(xiàn)-Paracetamol

上市50年后發(fā)現(xiàn)是Phenacetin和Acetanilide的體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物在非那西汀被撤消后，成為主要用藥41第四十一頁，共五十三頁。對乙酰氨基酚

合

成

42第四十二頁，共五十三頁。對乙酰氨基酚

主要雜質(zhì)

藥典規(guī)定應(yīng)檢查對氨基酚–對氨基酚可與亞硝酰鐵氰化鈉試液作用呈色43第四十三頁，共五十三頁。1,穩(wěn)定性2,水解性3,鑒別反響對乙酰氨基酚

理化性質(zhì)44第四十四頁，共五十三頁。

本品在空氣中穩(wěn)定水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān)對乙酰氨基酚

穩(wěn)定性45第四十五頁，共五十三頁。對乙酰氨基酚

水解性

在酸性介質(zhì)中水解生成對氨基酚46第四十六頁，共五十三頁。對乙酰氨基酚鑒別反響-1水溶液與三氯化鐵溶液反響，呈藍(lán)紫色47第四十七頁，共五十三頁。對乙酰氨基酚鑒別反響-2芳伯胺特征反響–其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反響后，再與堿性b-萘酚反響，呈紅色48第四十八頁，共五十三頁。苯胺類藥物的代謝uu49第四十九頁