藥物代謝與藥物動(dòng)力學(xué)藥物代謝與藥物動(dòng)力學(xué)是藥理學(xué)的核心分支學(xué)科。它定量研究藥物在體內(nèi)過程及變化規(guī)律。這是影響藥物療效與安全性的關(guān)鍵因素。也是新藥研發(fā)的重要評(píng)價(jià)環(huán)節(jié)。作者：藥物代謝動(dòng)力學(xué)概述起源與定義藥代動(dòng)力學(xué)（PK）源自古希臘語(yǔ)φ?ρμακον(藥物)和κινητικ??(移動(dòng))。作為藥理學(xué)分支學(xué)科，它研究物質(zhì)在生物體內(nèi)隨時(shí)間的變化規(guī)律。研究對(duì)象研究對(duì)象不僅包括藥物，還涉及農(nóng)藥、食品添加劑等各類化學(xué)外源物。其研究成果對(duì)臨床用藥具有重要指導(dǎo)意義。藥代動(dòng)力學(xué)的研究?jī)?nèi)容定量研究藥物在體內(nèi)的過程與動(dòng)態(tài)規(guī)律代謝路徑分析分析化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化路徑全過程研究從進(jìn)入體內(nèi)到完全清除的全過程數(shù)學(xué)方法應(yīng)用應(yīng)用數(shù)學(xué)原理闡述藥物在體內(nèi)的規(guī)律藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)的關(guān)系藥代動(dòng)力學(xué)(PK)研究機(jī)體如何影響藥物藥效學(xué)(PD)研究藥物如何影響機(jī)體PKPD模型兩者共同決定給藥劑量、藥效與不良反應(yīng)臨床應(yīng)用優(yōu)化藥物治療方案藥物代謝動(dòng)力學(xué)的組成部分藥物代謝動(dòng)力學(xué)(DMPK)整體研究體系藥物代謝(DM)藥物在體內(nèi)的生化轉(zhuǎn)化藥物動(dòng)力學(xué)(PK)藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過程LADME過程釋放(Liberation)藥物從制劑中釋放吸收(Absorption)藥物進(jìn)入血液循環(huán)分布(Distribution)藥物在體液和組織中分散代謝(Metabolism)藥物轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物排泄(Excretion)藥物及代謝產(chǎn)物的排出藥物釋放(Liberation)定義與本質(zhì)藥物從劑型中釋放的過程。這是藥物發(fā)揮作用的第一步。影響因素劑型設(shè)計(jì)、輔料選擇直接影響釋放過程。不同制劑有特定釋放特性。特殊制劑緩釋制劑：控制藥物釋放速度腸溶制劑：pH依賴性釋放靶向制劑：特定部位釋放藥物吸收(Absorption)吸收部位與機(jī)制藥物從胃腸道、皮膚、肺部等給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)。主要通過被動(dòng)擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、滲透等機(jī)制實(shí)現(xiàn)。影響因素藥物的溶解度、脂溶性、電離度等物理化學(xué)性質(zhì)影響吸收效率。給藥途徑也是重要因素。特殊現(xiàn)象首過效應(yīng)是口服藥物經(jīng)肝臟代謝的現(xiàn)象。生物利用度是藥物進(jìn)入全身循環(huán)的比例。這些參數(shù)對(duì)臨床用藥至關(guān)重要。藥物吸收的動(dòng)力學(xué)參數(shù)參數(shù)定義臨床意義吸收速率常數(shù)(Ka)描述吸收速度影響藥物起效時(shí)間生物利用度(F)進(jìn)入全身循環(huán)的比例決定有效藥量達(dá)峰時(shí)間(Tmax)達(dá)到最高血藥濃度的時(shí)間預(yù)測(cè)最大效應(yīng)時(shí)間藥物分布(Distribution)進(jìn)入血液循環(huán)藥物與血漿蛋白結(jié)合或以游離形式存在組織轉(zhuǎn)運(yùn)藥物通過血液流向各組織器官穿越生物屏障某些藥物可穿透血腦屏障、胎盤屏障達(dá)到平衡狀態(tài)血液與組織間藥物濃度趨于平衡蛋白結(jié)合與藥物分布白蛋白結(jié)合主要結(jié)合酸性藥物。是最豐富的血漿蛋白。藥物與白蛋白結(jié)合后無(wú)法穿透血管壁發(fā)揮作用。α1-酸性糖蛋白結(jié)合主要結(jié)合堿性藥物。是急性期反應(yīng)蛋白。炎癥時(shí)水平升高，影響藥物分布。結(jié)合平衡結(jié)合與游離態(tài)藥物間存在動(dòng)態(tài)平衡。只有游離藥物能發(fā)揮藥理作用。蛋白結(jié)合影響藥物半衰期。藥物代謝(Metabolism)原型藥物進(jìn)入體內(nèi)的初始形態(tài)肝臟代謝90%以上藥物在肝臟代謝代謝產(chǎn)物更水溶性，易于排泄藥物代謝的I相反應(yīng)氧化反應(yīng)CYP450介導(dǎo)的羥化、N-脫烷基化等還原反應(yīng)偶氮還原酶、醛酮還原酶催化水解反應(yīng)酯酶、酰胺酶介導(dǎo)反應(yīng)特點(diǎn)引入或暴露極性基團(tuán)(-OH,-NH2等)4藥物代謝的II相反應(yīng)葡萄糖醛酸化UGT催化與葡萄糖醛酸結(jié)合，是最常見的II相反應(yīng)硫酸化SULT催化與硫酸基團(tuán)結(jié)合，提高水溶性乙?；疦AT催化與乙?；鶊F(tuán)結(jié)合，人群中存在快慢代謝型其他結(jié)合反應(yīng)谷胱甘肽結(jié)合、甲基化、氨基酸結(jié)合等細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)57CYP基因種類人體主要的I相代謝酶系統(tǒng)50%CYP3A4占比最主要的藥物代謝酶6主要CYP酶CYP3A4、2D6、2C9、1A2、2E1、2C19藥物代謝的個(gè)體差異遺傳因素基因多態(tài)性快代謝型慢代謝型超快代謝型生理因素年齡差異性別差異種族差異妊娠狀態(tài)病理與環(huán)境肝腎疾病飲食習(xí)慣吸煙飲酒合并用藥藥物排泄(Excretion)腎臟排泄濾過、分泌、重吸收三個(gè)過程。是大多數(shù)藥物的主要排泄途徑。膽汁排泄通過肝臟排入膽汁?？赡艹霈F(xiàn)肝-腸循環(huán)現(xiàn)象，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。肺排泄揮發(fā)性物質(zhì)和氣體藥物的主要排泄途徑。如吸入麻醉藥通過呼氣排出。藥物消除動(dòng)力學(xué)時(shí)間(小時(shí))一級(jí)動(dòng)力學(xué)零級(jí)動(dòng)力學(xué)圖表展示了一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)和零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的對(duì)比。一級(jí)消除中，藥物濃度呈指數(shù)下降；零級(jí)消除中，藥物以恒定速率下降。多數(shù)藥物遵循一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)，即單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量與濃度成正比。當(dāng)酶促反應(yīng)飽和時(shí)，可能出現(xiàn)非線性消除動(dòng)力學(xué)。重要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)參數(shù)符號(hào)定義臨床意義生物利用度F進(jìn)入全身循環(huán)的藥物比例決定實(shí)際有效藥量表觀分布容積Vd藥物在體內(nèi)分布的容積評(píng)估藥物分布特性清除率CL單位時(shí)間內(nèi)清除的藥物體積反映藥物清除能力消除半衰期t1/2濃度降低一半所需時(shí)間指導(dǎo)給藥間隔藥代動(dòng)力學(xué)模型單室模型整個(gè)機(jī)體視為均質(zhì)單一空間。適用于分布迅速的水溶性藥物。模型簡(jiǎn)單，計(jì)算方便。兩室模型分為中心室和外周室。能夠描述α相(分布)和β相(消除)。適用于多數(shù)臨床藥物。生理藥代動(dòng)力學(xué)模型基于實(shí)際解剖生理結(jié)構(gòu)。包含各主要器官和組織。支持種屬間外推和特殊人群預(yù)測(cè)。單室模型單室模型是最簡(jiǎn)單的藥代動(dòng)力學(xué)模型。它假設(shè)藥物立即均勻分布于全身。這種模型適用于分布迅速的水溶性藥物。其數(shù)學(xué)表達(dá)為指數(shù)方程：C=C?e^(-Kt)。模型參數(shù)包括消除速率常數(shù)、半衰期等。單室模型的優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)單、計(jì)算方便。但其局限性在于無(wú)法描述復(fù)雜的分布過程。兩室模型中心室血液和血流豐富組織分布過程藥物在中心室和外周室之間轉(zhuǎn)運(yùn)外周室血流較少組織雙指數(shù)方程C=Ae^(-αt)+Be^(-βt)生理藥代動(dòng)力學(xué)模型(PBPK)4肺部吸入藥物的主要部位心臟血液循環(huán)的中心肝臟主要代謝器官腎臟主要排泄器官大腦血腦屏障選擇性通透藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算方法1非房室分析法無(wú)需假設(shè)藥代動(dòng)力學(xué)模型。直接從數(shù)據(jù)計(jì)算參數(shù)。適用于復(fù)雜藥物。2房室分析法基于假設(shè)的藥代模型計(jì)算?？色@得更多參數(shù)信息。需要擬合模型。3統(tǒng)計(jì)矩法基于濃度-時(shí)間曲線的矩分析。計(jì)算AUMC和MRT等參數(shù)。4群體藥動(dòng)學(xué)方法非線性混合效應(yīng)模型(NONMEM)。分析人群中參數(shù)分布。評(píng)估變異來(lái)源。藥物相互作用酶抑制作用一種藥物抑制另一藥物的代謝酶。導(dǎo)致底物藥物濃度升高，可能增加毒性。酶誘導(dǎo)作用一種藥物誘導(dǎo)另一藥物的代謝酶表達(dá)。導(dǎo)致底物藥物濃度降低，可能降低療效。轉(zhuǎn)運(yùn)體影響藥物影響膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性。改變藥物的吸收、分布和排泄過程。影響藥物濃度。特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)老年人生理功能下降、多藥聯(lián)用。肝腎功能下降影響藥物清除。需要調(diào)整藥物劑量。兒科人群代謝酶系統(tǒng)發(fā)育不完全。藥物分布容積不同于成人。許多藥物需按體重給藥。孕婦生理變化影響藥物處置過程。血容量增加稀釋藥物濃度。需平衡對(duì)母體和胎兒的影響。藥代動(dòng)力學(xué)在新藥研發(fā)中的應(yīng)用臨床前藥代研究動(dòng)物體內(nèi)過程評(píng)價(jià)I期臨床試驗(yàn)人體安全性和初步藥代特性群體藥代動(dòng)力學(xué)不同人群劑量?jī)?yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM)測(cè)定藥物血濃度指導(dǎo)用藥。適用于治療窗窄的藥物。個(gè)體化給藥基于患者特征調(diào)整劑量?？紤]年齡、體重、基因多態(tài)性等因素。合理用藥評(píng)價(jià)評(píng)估用藥是否達(dá)到預(yù)期效果。避免不合理聯(lián)用。特殊人群劑量調(diào)整腎功能不全、肝功能不全患者的用藥調(diào)整。預(yù)防藥物蓄積。藥代動(dòng)力學(xué)研究的新技術(shù)和新方法代謝組學(xué)全面分析代謝產(chǎn)物譜。識(shí)別新的代謝途徑和生物標(biāo)志物。應(yīng)用高通量分析技術(shù)。液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)高靈敏度檢測(cè)藥物濃度。能夠檢測(cè)極低濃度藥物。分析復(fù)雜生物樣本中的代謝物。計(jì)算機(jī)模擬預(yù)測(cè)體內(nèi)過程。減少動(dòng)物和人體試驗(yàn)需求。加速藥物研發(fā)進(jìn)程。降低研發(fā)成