糖尿病的病理生理

—基礎(chǔ)理論部分概述作為一種慢性疾病，糖尿病重要體現(xiàn)為高血糖。致病機(jī)理—胰島素分泌局限性、胰島素抵御或兩者皆有。糖尿病的病理生理機(jī)制以及導(dǎo)致糖代謝紊亂的致病原因。一、重要器官的構(gòu)造和功能胰腺胰腺為混合性分泌腺體，重要有外分泌和內(nèi)分泌兩大功能。外分泌：胰液，內(nèi)含堿性的碳酸氫鹽和多種消化酶，其功能是中和胃酸，消化糖、蛋白質(zhì)和脂肪。Pancreas膵臟胰腺內(nèi)分泌：—α細(xì)胞分泌胰高血糖素，升高血糖?！录?xì)胞分泌胰島素，減少血糖。—δ細(xì)胞分泌生長激素釋放克制激素肝臟肝有雙重血液供應(yīng):

—肝門靜脈輸送來自消化道和脾臟的血液，是肝的功能血管,約占肝內(nèi)血流總量3/4；

—肝動脈為肝固有動脈，其中的血液富含氧，是肝的營養(yǎng)血管，血流量約占肝內(nèi)血流總量的1/4。肝臟肝臟是人體最大的腺體和實(shí)質(zhì)性臟器、最重要的代謝器官：穩(wěn)定人體新陳代謝；蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物的吸取、代謝和互相轉(zhuǎn)換；激素、膽色素和膽汁代謝，生物轉(zhuǎn)化。肝臟與糖代謝肝糖原合成、分解和糖原異生作用。單糖經(jīng)小腸粘膜吸取后，由門靜脈抵達(dá)肝臟，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)楦翁窃A存。當(dāng)勞動、饑餓、發(fā)熱時，血糖大量消耗，肝糖原分解為葡萄糖進(jìn)入血液循環(huán)。肝臟與脂肪代謝食物中的脂肪依賴膽汁酸鹽的乳化、吸取，在肝內(nèi)通過一系列酶的作用，轉(zhuǎn)化為甘油三酯；肝臟與脂肪代謝肝臟是脂肪運(yùn)送的樞紐。消化吸取后的一部分脂肪進(jìn)入肝臟，再經(jīng)轉(zhuǎn)化變?yōu)轶w脂而貯存。饑餓時，貯存的體脂被運(yùn)送到肝臟進(jìn)行分解。肝內(nèi)中性脂肪水解為甘油和脂肪酸，甘油通過糖代謝途徑被運(yùn)用，脂肪酸可完全氧化為二氧化碳和水。體內(nèi)脂肪酸、膽固醇、磷脂合成的重要器官。脂肪代謝紊亂時，脂肪堆積于肝臟內(nèi)形成脂肪肝。肝臟與蛋白質(zhì)代謝在肝臟進(jìn)行多種蛋白質(zhì)合成和分解代謝。肝臟合成的蛋白質(zhì)約占人體每天合成蛋白質(zhì)總量的40％以上。肝臟與蛋白質(zhì)代謝凝血因子如纖維蛋白原（因子Ⅰ）、凝血酶原(因子Ⅱ)、因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，以及克制凝血和克制纖維蛋白溶解的物質(zhì)。肝臟對氨基酸具有脫氨基和轉(zhuǎn)氨基的作用。在蛋白質(zhì)分解代謝中，脫氨基產(chǎn)生大量游離氨，通過肝臟合成尿素使氨被清除。肝臟與內(nèi)分泌激素及維生素代謝對某些激素具有代謝滅活作用，如胰島素和胰高血糖素，通過肝臟分解和脫氨基作用滅活；維生素A、C、D、E、K、B1、B6、B12、煙酸、葉酸等多種維生素貯存和代謝的場所。肝臟的生物轉(zhuǎn)化功能對來自體內(nèi)和體外的許多非營養(yǎng)性物質(zhì)如多種藥物、毒物以及體內(nèi)某些代謝產(chǎn)物，具有生物轉(zhuǎn)化作用。通過代謝將它們徹底分解或以原形排出體外。肝臟的其他功能防御機(jī)能—網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬系統(tǒng)調(diào)整血液循環(huán)量—肝內(nèi)靜脈竇水、電解質(zhì)平衡的調(diào)整安靜時機(jī)體的熱量提供脂肪組織一種由脂肪細(xì)胞構(gòu)成的松散結(jié)締組織。脂肪細(xì)胞是一種在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)具有脂肪滴的細(xì)胞，可分為白色脂肪細(xì)胞和棕色脂肪細(xì)胞兩類。白色脂肪細(xì)胞單泡性脂肪細(xì)胞，大型脂肪滴將細(xì)胞核和細(xì)胞器擠壓到細(xì)胞邊緣，是一種貯藏型的細(xì)胞；重要分布在皮下組織、網(wǎng)膜和腸系膜等處。體內(nèi)最大的“能源庫”。具有貯存脂肪、保持體溫和參與脂肪代謝的功能。參與能量代謝，產(chǎn)生熱量、緩沖保護(hù)和支持填充等作用。棕色脂肪細(xì)胞多泡性脂肪細(xì)胞，重要儲存中、小型脂肪滴，線粒體大而豐富。重要存在于頭、頸部，一種代謝型細(xì)胞。棕色脂肪組織在成人少，新生兒較多，重要分布在肩胛間區(qū)、腋窩及頸后部等處。重要功能：在寒冷的刺激下，棕色脂肪細(xì)胞內(nèi)的脂類分解、氧化，散發(fā)大量熱能。正常脂肪酸代謝脂肪生理功能保持體溫和貯存熱能。構(gòu)成體細(xì)胞的重要成分。提供人體必需脂肪酸。磷脂、固醇參與新組織形成、組織修補(bǔ)、合成激素。作為脂溶性維生素A、D、E、K等的溶劑。延長食物在消化道內(nèi)停留，利于多種營養(yǎng)素的消化吸取。腎臟生成尿液，排泄代謝產(chǎn)物。維持體液平衡及體內(nèi)酸堿平衡。腎臟通過腎小球的濾過，腎小管的重吸取及分泌功能，調(diào)整酸堿平衡，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。腎臟內(nèi)分泌功能分泌腎素、前列腺素、激肽。通過腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)和激肽—緩激肽—前列腺素系統(tǒng)來調(diào)整血壓。促紅細(xì)胞生成素，刺激骨髓造血?；钚訴itD3，調(diào)整鈣磷代謝。許多激素降解場所，如胰島素、胃腸激素。腎外激素的靶器官。如甲狀旁腺素、降鈣素。二、消化、吸取和新陳代謝成人為維持生命正?；顒蛹白晕腋?，每年需消耗6-7倍于體重食物。消化食物在消化道內(nèi)進(jìn)行分解的過程。構(gòu)造復(fù)雜的大分子物質(zhì)（如淀粉、脂肪、蛋白質(zhì)）在消化道內(nèi)通過一系列酶促反應(yīng)，分解為可被吸取的小分子物質(zhì)的過程。消化人類重要依托糧食作物中淀粉提供基本能量。直鏈淀粉由300-400個葡萄糖構(gòu)成，支鏈淀粉由上千個葡萄糖構(gòu)成，每24-30個殘基中有一種分支。糖類只有消化成單糖后才能被吸取。吸取D-葡萄糖、半乳糖和果糖可被小腸粘膜上皮細(xì)胞吸取。二糖、寡糖及多糖不能吸取，由腸道細(xì)菌分解，參與代謝或以CO2、甲烷及H2形式釋放。轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖進(jìn)入紅細(xì)胞、肌肉和脂肪組織是通過膜上有專一受體被動轉(zhuǎn)運(yùn)。紅細(xì)胞葡萄糖受體可轉(zhuǎn)運(yùn)多種D-糖，L型不轉(zhuǎn)運(yùn)。轉(zhuǎn)運(yùn)速度決定肌肉和脂肪組織運(yùn)用葡萄糖的速度。糖消化吸取轉(zhuǎn)運(yùn)消化場所—小腸（重要）、口腔吸取場所—小腸上皮黏膜吸取形式—單糖吸取機(jī)制—Na+依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)途徑—經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟—血液。三、糖原異生、糖原分解、

脂肪分解及酮體生成等生理變化，健康人血糖和胰島素的關(guān)系葡萄糖的分解代謝重要途徑糖酵解糖有氧氧化磷酸戊糖旁路糖酵解在細(xì)胞漿內(nèi)進(jìn)行糖的無氧分解，葡萄糖或糖原在無氧條件下，分解成乳糖的過程。葡萄糖—葡萄糖酸酯—磷酸甘油醛—丙酮酸—乳酸糖酵解肌肉運(yùn)動初2-3分鐘能量來于磷酸肌酸和糖酵解。繼之糖酵解加強(qiáng)，乳酸產(chǎn)生增多。運(yùn)動停止后，運(yùn)用氧化磷酸化獲得能量，乳酸通過肝臟糖異生轉(zhuǎn)化成糖或氧化分解供能。糖酵解成熟紅細(xì)胞缺乏所有細(xì)胞器（線粒體），能量來源重要依托血糖進(jìn)行糖酵解獲得，少許通過磷酸戊糖旁路。糖酵解產(chǎn)生的ATP重要用于細(xì)胞“鈉泵”的正常功能。糖酵解中丙酮酸，是糖有氧氧化的前過程。糖的有氧氧化在有氧狀況下，葡萄糖或糖原徹底氧化成CO2和H2O的過程。胞漿—線粒體中丙酮酸的氧化脫羧—乙酰CoA通過三羧酸循環(huán)徹底氧化。糖的有氧氧化生理狀況下機(jī)體獲能的重要途徑。糖、脂、蛋白在細(xì)胞內(nèi)氧化供能及互相轉(zhuǎn)變的共同通路，尤其是三羧酸循環(huán)。磷酸戊糖旁路機(jī)體某些組織在6-磷酸葡萄糖脫氫酶等催化下代謝生成磷酸戊糖的過程。磷酸戊糖旁路生成磷酸核糖，作為核苷酸、核酸合成的原料。分解戊糖產(chǎn)生的NADPH用于：?物質(zhì)合成時作為供氫體，如脂肪酸、類固醇等生物合成時均需NADPH。在脂肪組織、肝、乳腺、腎上腺皮質(zhì)等中，此代謝過程旺盛。?NADPH是GSH還原酶的輔酶，對維持紅細(xì)胞膜的完整性尤其重要。?加單氧酶體系的供氫體，參與肝臟的生物轉(zhuǎn)化。糖的貯存糖原合成：由葡萄糖合成糖原的過程。糖原是以葡萄糖為基本單位，通過α-1,4-糖苷鍵（直鏈）及α-1,6-糖苷鍵（分枝）相連帶有分枝的多糖。糖原是糖在體內(nèi)的儲存形式，存在于胞漿。糖原分解糖原分解過程中的葡萄糖-6-磷酸酶是關(guān)鍵酶。肝臟、腎臟、小腸有葡萄糖-6-磷酸酶，可水解糖原生成葡萄糖，補(bǔ)充血糖。肌肉和腦無葡萄糖-6-磷酸酶，只能氧化供能。肌糖原不能直接分解成葡萄糖調(diào)整血糖濃度。糖的異生作用由非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟腔蛱窃倪^程。能轉(zhuǎn)變成糖的非物質(zhì)糖重要有甘油、乳酸、丙酮酸及三羧酸循環(huán)中的多種物質(zhì)和生糖氨基酸、生糖兼生酮氨基酸等。反應(yīng)部位：肝臟為主，腎皮質(zhì)中亦有。糖異生的生理意義在體內(nèi)糖來源局限性狀況下運(yùn)用非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)樘?，維持血糖濃度的恒定。有助于乳酸的深入運(yùn)用。脂肪的分解脂肪水解成甘油和脂肪酸。甘油經(jīng)磷酸化和脫氫反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成磷酸二羥丙酮，納入糖代謝途徑。脂肪酸與ATP和CoA在脂酰CoA合成酶的作用下，生成脂酰CoA。脂酰CoA通過線粒體內(nèi)膜上肉毒堿—脂酰CoA轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)進(jìn)入線粒體，經(jīng)β-氧化降解成乙酰CoA，進(jìn)入三羧酸循環(huán)徹底氧化。酮體的生成在肝和腎臟中，脂肪酸氧化分解的中間產(chǎn)物乙酰乙酸、β-羥基丁酸及丙酮，三者統(tǒng)稱為酮體。心肌、腎上腺皮質(zhì)和在饑餓時腦組織重要運(yùn)用酮體。肝臟缺乏運(yùn)用酮體的酶系。酮體的生成在某些生理狀況(饑餓、禁食)或病理狀況下(如糖尿病)，糖的來源或氧化供能障礙，脂肪動員增強(qiáng)，脂肪酸成為重要供能物質(zhì)。酮體合成量超過組織運(yùn)用的能力，導(dǎo)致酮血癥和酮尿癥。乙酰乙酸和β-羥丁酸在體內(nèi)大量蓄積引起酸中毒。酮體生成的意義酮體易運(yùn)送。酮體通過線粒體內(nèi)膜以及在血中轉(zhuǎn)運(yùn)并不需要載體。易運(yùn)用。酮體看作是脂肪酸在肝臟加工生成的半成品。節(jié)省葡萄糖供腦和紅細(xì)胞運(yùn)用。肌肉組織運(yùn)用酮體，可克制肌肉蛋白質(zhì)的分解，防止蛋白質(zhì)過多消耗。酮體生成增多常見于饑餓、妊娠中毒癥、糖尿病等狀況下。低糖高脂飲食也可使酮體生成增多。血糖濃度影響胰島素的分泌口服或靜脈注射葡萄糖后，胰島素釋放呈兩相反應(yīng)。初期迅速相，門靜脈血中胰島素在2分鐘內(nèi)到達(dá)最高值，隨即迅速下降。葡萄糖促使儲存的胰島素釋放。延緩慢慢相，10分鐘后血漿胰島素水平又逐漸上升，一直延續(xù)1小時以上。葡萄糖促使胰島素的合成和胰島素原轉(zhuǎn)變的胰島素。四、正常的胰島素合成及分泌胰島素的合成在β細(xì)胞的細(xì)胞核中，第11對染色體短臂上胰島素基因轉(zhuǎn)錄，mRNA移向細(xì)胞漿的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，轉(zhuǎn)譯成前胰島素原。胰島素的合成前胰島素原清除前肽，生成86個氨基酸的胰島素原。胰島素原隨胞漿中的微泡進(jìn)入高爾基體，經(jīng)蛋白酶水解生成胰島素及C肽，分泌到β細(xì)胞外，進(jìn)入血液循環(huán)中。胰島素的合成少許未通過蛋白酶水解的胰島素原，隨胰島素進(jìn)入血液循環(huán)，胰島素原的生物活性僅為胰島素的5%。五、激素、代謝和神經(jīng)

對胰島素產(chǎn)生及分泌的作用激素和神經(jīng)對胰島素分泌的影響進(jìn)餐后胃腸道激素增長，可增進(jìn)胰島素分泌。如胃泌素、胰泌素、胃抑肽、腸血管活性肽都刺激胰島素產(chǎn)生和分泌。自主神經(jīng)功能狀態(tài)可影響胰島素產(chǎn)生及分泌?！宰呱窠?jīng)興奮時為增進(jìn)作用—交感神經(jīng)興奮時則是克制作用代謝對胰島素產(chǎn)生及分泌的影響進(jìn)食含蛋白質(zhì)較多的食物后，血液中氨基酸濃度升高，增長胰島素的分泌。精氨酸、賴氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸均有較強(qiáng)的刺激胰島素分泌的作用。代謝對胰島素產(chǎn)生及分泌的影響血糖濃度是影響胰島素分泌的最重要原因。六、胰島素的作用生理:減少血糖，同步增進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)的合成。藥理:治療糖尿病、消耗性疾病。胰島素調(diào)整糖代謝增進(jìn)全身組織對葡萄糖的攝取和運(yùn)用，并克制糖原的分解和糖原異生。增進(jìn)肌肉、脂肪組織等靶細(xì)胞的胞膜載體將血液中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞。胰島素調(diào)整糖代謝通過共價(jià)修飾增強(qiáng)磷酸二酯酶活性、減少cAMP水平、升高cGMP，使糖原合成酶活性增長、磷酸化酶活性減少，加速糖原合成、克制糖原分解。通過激活丙酮酸脫氫酶磷酸酶而使丙酮酸脫氫酶激活，加速丙酮酸氧化為乙酰輔酶A，加緊糖的有氧氧化。通過克制PEP羧激酶的合成以及減少糖異生的原料，克制糖異生。克制脂肪組織內(nèi)的激素敏感性脂肪酶，減緩脂肪動員，使組織運(yùn)用葡萄糖增長。胰島素調(diào)整脂肪代謝增進(jìn)脂肪合成與貯存，減少血中游離脂肪酸?？酥浦镜姆纸庋趸Ｒ葝u素調(diào)整蛋白質(zhì)代謝增進(jìn)細(xì)胞對氨基酸的攝取和蛋白質(zhì)的合成，克制蛋白質(zhì)的分解，因而有助于生長。生長激素的促蛋白質(zhì)合成作用，需有胰島素的存在。胰島素其他功能增進(jìn)鉀離子和鎂離子穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)?？稍鲞M(jìn)DNA、RNA及ATP的合成。七、胰島素受體胰島素受體胰島素在細(xì)胞水平的生物作用是通過與靶細(xì)胞膜上的特異受體結(jié)合而啟動的。胰島素受體僅可與胰島素或胰島素原結(jié)合，具有高度的特異性，分布廣泛。胰島素受體糖蛋白受體，由α、β各兩個亞單位構(gòu)成四聚體。α亞單位在細(xì)胞膜表面，有胰島素結(jié)合位點(diǎn)。β亞單位由胞膜伸向胞漿，胰島素引起胞內(nèi)效應(yīng)的功能單位。胰島素與受體結(jié)合后，β亞單位中酪氨酸激酶被激活，使受體磷酸化，產(chǎn)生介質(zhì)，調(diào)整細(xì)胞內(nèi)酶系的活性，控制物質(zhì)代謝。胰島素受體每種細(xì)胞與胰島素結(jié)合的程度取決于受體數(shù)目與親和力，此兩者又受血漿胰島素濃度調(diào)整。當(dāng)胰島素濃度增高時往往胰島素受體數(shù)下降，稱下降調(diào)整。如肥胖的糖尿病人由于脂肪細(xì)胞膜上受體數(shù)下降，臨床上呈胰島素不敏感性。肥胖的糖尿病患者經(jīng)飲食控制、體育鍛煉后體重減輕，脂肪細(xì)胞膜上胰島素受體數(shù)增多，與胰島素結(jié)合力加強(qiáng)而使血糖運(yùn)用改善。八、腸促胰島素系統(tǒng)

及其對血糖的調(diào)整腸促胰島素系統(tǒng)與靜脈注射葡萄糖相比，口服等量葡萄糖可增進(jìn)更多的胰島素分泌，因而提出胃腸-胰島軸的概念。胃腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的肽類物質(zhì)對胰島素的分泌調(diào)整作用，這些肽類物質(zhì)統(tǒng)稱為腸促胰島素。腸促胰島素系統(tǒng)腸抑胃肽（GIP）胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)胃腸釋放肽（GRP）GLP-1GLP-1是一種由腸道L細(xì)胞所產(chǎn)生的激素。GLP-1在血液中易被二肽基肽酶4(DPP4)降解，其半衰期僅數(shù)分鐘。GLP-1增進(jìn)胰島β細(xì)胞的胰島素分泌克制胰島α細(xì)胞的胰高血糖素分泌克制胃動力，使胃排空延遲通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)，克制食欲GLP-1的特殊生理作用有助于糖尿病的治療藥物開發(fā)方略包括DPP4克制劑和GLP-1類似物九、體內(nèi)對抗胰島素的激素體內(nèi)對抗胰島素的激素重要有胰高血糖素、腎上腺素及去甲腎上腺素、腎上腺皮質(zhì)激素、生長激素等。它們都能使血糖升高。體內(nèi)對抗胰島素的激素

—胰高血糖素由胰島α細(xì)胞分泌，重要作用是迅速使肝臟中的糖元分解，增進(jìn)肝臟葡萄糖的產(chǎn)生與輸出，進(jìn)入血液循環(huán)，提高血糖水平。體內(nèi)對抗胰島素的激素

—胰高血糖素增進(jìn)肝外組織中的脂解作用，增長甘油輸入肝臟，提供大量糖異生的原料，加強(qiáng)糖異生作用。體內(nèi)對抗胰島素的激素

—胰高血糖素胰高血糖素與胰島素共同協(xié)調(diào)維持血糖的動態(tài)平衡。進(jìn)食碳水化合物時，產(chǎn)生大量葡萄糖，刺激胰島素的分泌，同步克制胰高血糖素的分泌，肝臟從生成葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)閷⑵咸烟寝D(zhuǎn)化為糖元。體內(nèi)對抗胰島素的激素

—胰高血糖素饑餓時，血液中胰高血糖素水平明顯上升而胰島素水平下降?！钱惿疤窃纸饧泳o，肝臟不停地將葡萄糖輸送到血液中?！葝u素水平減少，肌肉和脂肪組織運(yùn)用葡萄糖的能力減少，重要是運(yùn)用脂肪酸，節(jié)省的葡萄糖以供應(yīng)大腦等組織。體內(nèi)對抗胰島素的激素

—腎上腺素及去甲腎上腺素腎上腺素由腎上腺髓質(zhì)分泌，去甲腎上腺素由交感神經(jīng)末梢分泌。精神緊張或寒冷刺激使交感神經(jīng)興奮，腎上腺素及去甲腎上腺素分泌增多，肝糖元分解輸出增多，制止葡萄糖進(jìn)入肌肉及脂肪細(xì)胞，血糖升高。體內(nèi)對抗胰島素的激素

—生長激素由腦垂體前葉分泌，增進(jìn)生長，調(diào)整代謝?？酥萍∪饧爸窘M織運(yùn)用葡萄糖，增進(jìn)肝臟中糖異生作用及糖