二甲雙胍：糖耐量異常患者動(dòng)脈粥樣硬化干預(yù)的新視角一、引言1.1研究背景在全球范圍內(nèi)，隨著人們生活方式的改變和人口老齡化的加劇，代謝性疾病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，其中糖耐量異常（ImpairedGlucoseTolerance，IGT）與動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）尤為突出，對(duì)人類健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。糖耐量異常作為糖尿病前期的一種重要狀態(tài)，是指人體血糖水平持續(xù)高于正常范圍，但又未達(dá)到糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。近年來，IGT的患病率在世界各國均呈現(xiàn)出顯著的上升態(tài)勢。國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球IGT患者人數(shù)已達(dá)數(shù)億之多，且這一數(shù)字仍在不斷增長。在我國，隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和居民生活方式的西方化，IGT的患病率也不容樂觀。大量流行病學(xué)調(diào)查表明，我國IGT人群數(shù)量龐大，且增長速度驚人。IGT不僅是2型糖尿病的重要危險(xiǎn)因素，其發(fā)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加；還與多種心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，使患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大幅上升，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和壽命。動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性進(jìn)行性心血管疾病，其主要特征是動(dòng)脈管壁增厚變硬、失去彈性和管腔狹窄。AS的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的病理過程，涉及多種細(xì)胞和分子機(jī)制。它不僅是心腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)，如冠心病、腦卒中等，也是導(dǎo)致這些疾病高發(fā)病率和高死亡率的關(guān)鍵因素。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，心血管疾病已成為全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的首要原因，而AS在其中扮演著核心角色。在我國，心血管疾病的發(fā)病率和死亡率同樣居高不下，給社會(huì)和家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。值得注意的是，糖耐量異常與動(dòng)脈粥樣硬化之間存在著密切的內(nèi)在聯(lián)系。研究表明，IGT患者體內(nèi)往往存在多種代謝紊亂，如胰島素抵抗、高胰島素血癥、糖代謝異常、脂代謝紊亂等，這些因素相互作用，共同促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。胰島素抵抗作為IGT的重要病理生理特征，可導(dǎo)致機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性降低，胰島素的生物學(xué)效應(yīng)減弱。為了維持正常的血糖水平，胰腺會(huì)代償性地分泌更多胰島素，從而形成高胰島素血癥。高胰島素血癥可通過多種途徑影響脂質(zhì)代謝，導(dǎo)致血脂異常，如甘油三酯升高、高密度脂蛋白膽固醇降低等。同時(shí)，胰島素抵抗和高胰島素血癥還可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，進(jìn)而加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。此外，IGT患者體內(nèi)的高血糖狀態(tài)也可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血小板聚集和血栓形成，進(jìn)一步加重動(dòng)脈粥樣硬化的病變程度。二甲雙胍作為一種廣泛應(yīng)用的口服降糖藥物，在糖尿病治療領(lǐng)域具有重要地位。它不僅能夠有效降低血糖水平，還具有改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)血脂代謝、抗炎、抗氧化等多種作用。近年來，越來越多的研究關(guān)注到二甲雙胍在干預(yù)糖耐量異?；颊邉?dòng)脈粥樣硬化方面的潛在價(jià)值。多項(xiàng)臨床研究和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)表明，二甲雙胍可能通過多種機(jī)制對(duì)IGT患者的動(dòng)脈粥樣硬化起到干預(yù)作用，如降低血糖、改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)血脂、抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等，從而降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而，目前關(guān)于二甲雙胍對(duì)IGT患者動(dòng)脈粥樣硬化干預(yù)的具體機(jī)制和效果仍存在一定爭議，需要進(jìn)一步深入研究加以明確。1.2研究目的與意義本研究旨在深入探討二甲雙胍對(duì)糖耐量異?；颊邉?dòng)脈粥樣硬化的干預(yù)效果，并揭示其潛在的作用機(jī)制，為臨床治療提供更為堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)和實(shí)踐指導(dǎo)。具體而言，研究目的包括以下幾個(gè)方面：其一，通過臨床觀察和數(shù)據(jù)分析，明確二甲雙胍在降低糖耐量異常患者血糖水平、改善胰島素抵抗方面的具體效果。通過對(duì)患者空腹血糖、餐后血糖、胰島素水平等指標(biāo)的監(jiān)測，對(duì)比服用二甲雙胍前后的變化，精準(zhǔn)評(píng)估其降糖和改善胰島素抵抗的能力。其二，運(yùn)用先進(jìn)的檢測技術(shù)，如頸動(dòng)脈超聲、血管內(nèi)超聲等，詳細(xì)檢測二甲雙胍對(duì)糖耐量異常患者動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)指標(biāo)的影響，包括頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的大小和穩(wěn)定性、血管彈性等。其三，從分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)層面，深入探究二甲雙胍干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的潛在機(jī)制，如對(duì)炎癥因子、氧化應(yīng)激指標(biāo)、血管內(nèi)皮功能相關(guān)因子等的調(diào)控作用，揭示其在細(xì)胞信號(hào)通路中的作用靶點(diǎn)和分子機(jī)制。本研究具有重要的理論意義和臨床價(jià)值。在理論層面，有助于進(jìn)一步深化對(duì)糖耐量異常與動(dòng)脈粥樣硬化之間病理生理聯(lián)系的理解，豐富和完善代謝性疾病與心血管疾病關(guān)系的理論體系。同時(shí)，對(duì)二甲雙胍干預(yù)機(jī)制的深入研究，可為開發(fā)新型的心血管疾病防治藥物和策略提供新的思路和靶點(diǎn)，推動(dòng)相關(guān)領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究進(jìn)展。從臨床應(yīng)用角度來看，本研究的成果將為臨床醫(yī)生治療糖耐量異常患者提供更科學(xué)、有效的用藥依據(jù)。明確二甲雙胍在預(yù)防和延緩動(dòng)脈粥樣硬化方面的作用，有助于醫(yī)生在臨床實(shí)踐中更合理地選擇治療方案，提高治療的針對(duì)性和有效性，從而降低患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。此外，研究結(jié)果還可為制定相關(guān)的臨床診療指南提供有力的證據(jù)支持，促進(jìn)臨床診療的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化，對(duì)提高整體醫(yī)療水平具有積極的推動(dòng)作用。1.3國內(nèi)外研究現(xiàn)狀在國外，糖耐量異常（IGT）與動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的關(guān)聯(lián)研究由來已久。早期研究便發(fā)現(xiàn)，IGT患者體內(nèi)存在胰島素抵抗、高胰島素血癥等代謝異常，這些因素會(huì)顯著增加AS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)大型流行病學(xué)調(diào)查，如美國的弗雷明漢心臟研究（FraminghamHeartStudy）和歐洲的糖尿病干預(yù)研究（DiabetesInterventionStudy，DIS），通過長期隨訪大量IGT人群，證實(shí)了IGT與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)之間的緊密聯(lián)系，為后續(xù)研究奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。在機(jī)制研究方面，國外學(xué)者從細(xì)胞和分子層面進(jìn)行了深入探索，揭示了炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙等在IGT患者AS發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用。例如，研究發(fā)現(xiàn)IGT狀態(tài)下，炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等表達(dá)上調(diào)，會(huì)引發(fā)慢性炎癥反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)脂質(zhì)沉積和血栓形成，進(jìn)而加速AS進(jìn)程；同時(shí)，氧化應(yīng)激增強(qiáng)，導(dǎo)致活性氧（ROS）生成過多，氧化修飾低密度脂蛋白（ox-LDL），破壞血管壁的正常結(jié)構(gòu)和功能。在二甲雙胍干預(yù)IGT患者AS的研究領(lǐng)域，國外同樣取得了豐碩成果。英國前瞻性糖尿病研究（UKProspectiveDiabetesStudy，UKPDS）是一項(xiàng)具有里程碑意義的研究，該研究不僅證實(shí)了二甲雙胍在2型糖尿病治療中的顯著療效，還首次發(fā)現(xiàn)其對(duì)心血管疾病具有一定的預(yù)防作用。后續(xù)研究進(jìn)一步深入探究二甲雙胍的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其可通過激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號(hào)通路，改善胰島素抵抗，增加葡萄糖攝取和利用，降低血糖水平；同時(shí)，AMPK激活還能抑制脂肪合成，促進(jìn)脂肪酸氧化，調(diào)節(jié)血脂代謝，減少脂質(zhì)在血管壁的沉積；此外，二甲雙胍還具有抗炎和抗氧化作用，能夠降低炎癥因子水平，減少ROS生成，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。近年來，一些新型研究技術(shù)和模型的應(yīng)用，如基因敲除小鼠模型、單細(xì)胞測序技術(shù)等，為深入研究二甲雙胍的作用機(jī)制提供了更有力的工具，不斷拓展著我們對(duì)其作用的認(rèn)識(shí)。國內(nèi)對(duì)IGT和AS的研究也取得了長足進(jìn)展。隨著我國IGT和心血管疾病發(fā)病率的不斷上升，國內(nèi)學(xué)者對(duì)這兩種疾病的關(guān)注日益增加。眾多流行病學(xué)研究對(duì)我國IGT人群的分布特點(diǎn)、危險(xiǎn)因素等進(jìn)行了詳細(xì)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)我國IGT患病率呈現(xiàn)地域差異和年齡相關(guān)性，肥胖、高血壓、高血脂等是IGT和AS的重要危險(xiǎn)因素。在機(jī)制研究方面，國內(nèi)學(xué)者結(jié)合我國人群特點(diǎn)，深入探討了IGT與AS之間的內(nèi)在聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)除了傳統(tǒng)的代謝紊亂因素外，遺傳因素、生活方式、腸道菌群等也在其中發(fā)揮著重要作用。例如，某些基因多態(tài)性與我國人群IGT和AS的易感性相關(guān)，不良生活方式如高熱量飲食、缺乏運(yùn)動(dòng)等會(huì)加重代謝紊亂，促進(jìn)AS發(fā)生；腸道菌群失衡可影響能量代謝和免疫調(diào)節(jié)，參與IGT和AS的病理過程。在二甲雙胍干預(yù)研究方面，國內(nèi)學(xué)者進(jìn)行了大量臨床研究和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)。臨床研究表明，二甲雙胍在我國IGT患者中同樣具有良好的降糖效果和安全性，能夠有效降低血糖水平，改善胰島素抵抗。同時(shí)，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可降低IGT患者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）、動(dòng)脈硬化指數(shù)等AS相關(guān)指標(biāo)，減少頸動(dòng)脈斑塊的形成，提示其對(duì)AS具有一定的干預(yù)作用。在機(jī)制研究方面，國內(nèi)學(xué)者在國外研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探索了二甲雙胍在我國人群中的作用特點(diǎn)和潛在機(jī)制，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群、改善內(nèi)皮功能、抑制血小板聚集等多種途徑發(fā)揮對(duì)AS的干預(yù)作用。例如，研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，增加有益菌數(shù)量，減少有害菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素，從而減輕炎癥反應(yīng)和代謝紊亂；還可通過上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）表達(dá)，增加一氧化氮（NO）生成，改善血管內(nèi)皮功能，舒張血管，抑制AS發(fā)展。盡管國內(nèi)外在IGT、AS及二甲雙胍干預(yù)研究方面取得了眾多成果，但仍存在一些不足之處。首先，目前關(guān)于二甲雙胍干預(yù)IGT患者AS的具體機(jī)制尚未完全明確，雖然已提出多種可能的作用途徑，但各途徑之間的相互關(guān)系和協(xié)同作用仍有待進(jìn)一步深入研究。其次，現(xiàn)有的臨床研究樣本量和隨訪時(shí)間有限，不同研究之間的結(jié)果存在一定差異，需要更多大規(guī)模、多中心、長期隨訪的臨床研究來驗(yàn)證二甲雙胍的干預(yù)效果和安全性。此外，不同種族和人群對(duì)二甲雙胍的反應(yīng)可能存在差異，針對(duì)我國人群的特異性研究還相對(duì)較少，缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來指導(dǎo)臨床實(shí)踐。綜上所述，深入研究二甲雙胍對(duì)我國IGT患者AS的干預(yù)效果及機(jī)制具有重要的理論和臨床意義。本研究旨在通過嚴(yán)格的臨床設(shè)計(jì)和多層面的機(jī)制探討，進(jìn)一步明確二甲雙胍在我國IGT患者AS防治中的作用，為臨床治療提供更具針對(duì)性和有效性的策略。二、糖耐量異常與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系剖析2.1糖耐量異常的概述糖耐量異常（IGT）作為糖代謝異常的一種重要狀態(tài)，處于正常糖代謝與糖尿病之間的過渡階段。其概念最早于1979年由世界衛(wèi)生組織（WHO）提出，指人體對(duì)葡萄糖的耐受能力出現(xiàn)異常，但尚未達(dá)到糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。從生理機(jī)制角度來看，IGT的發(fā)生主要與胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能受損密切相關(guān)。正常情況下，人體攝入葡萄糖后，胰島β細(xì)胞會(huì)迅速分泌胰島素，促使葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)被利用，從而維持血糖水平的穩(wěn)定。然而，在IGT患者中，機(jī)體組織對(duì)胰島素的敏感性降低，即出現(xiàn)胰島素抵抗，使得胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降。為了維持血糖平衡，胰島β細(xì)胞不得不代償性地分泌更多胰島素，但隨著病情進(jìn)展，胰島β細(xì)胞功能逐漸受損，無法分泌足夠的胰島素來應(yīng)對(duì)血糖升高，最終導(dǎo)致血糖水平超出正常范圍，但又未達(dá)到糖尿病的診斷切點(diǎn)。目前，國際上普遍采用的IGT診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）結(jié)果。具體而言，在進(jìn)行OGTT時(shí)，空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血漿葡萄糖濃度應(yīng)低于7.0mmol/L，口服75g無水葡萄糖后2小時(shí)靜脈血漿葡萄糖濃度在7.8-11.1mmol/L之間，即可診斷為IGT。這一診斷標(biāo)準(zhǔn)具有較高的科學(xué)性和臨床實(shí)用性，能夠準(zhǔn)確識(shí)別出處于糖尿病前期的IGT人群，為早期干預(yù)和預(yù)防糖尿病的發(fā)生提供了重要依據(jù)。然而，需要注意的是，不同種族、人群以及檢測方法的差異可能會(huì)對(duì)診斷結(jié)果產(chǎn)生一定影響。例如，一些研究表明，亞洲人群相較于歐美人群，在相同的血糖水平下可能具有更高的糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于亞洲人群的IGT診斷和管理可能需要更加嚴(yán)格和個(gè)體化。此外，除了OGTT外，空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白等指標(biāo)也可作為評(píng)估糖代謝狀態(tài)和輔助診斷IGT的重要參考，但單獨(dú)使用這些指標(biāo)存在一定局限性，不能完全替代OGTT在IGT診斷中的核心地位。近年來，隨著全球經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活方式的改變，IGT的流行現(xiàn)狀愈發(fā)嚴(yán)峻，已成為全球性的公共衛(wèi)生問題。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布的最新數(shù)據(jù)，全球IGT患者人數(shù)持續(xù)攀升，預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到5.48億人。在我國，IGT的患病率同樣呈現(xiàn)出快速增長的趨勢。一項(xiàng)覆蓋全國多個(gè)地區(qū)的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國成年人IGT患病率已高達(dá)15.5%，且呈現(xiàn)出明顯的地域差異和城鄉(xiāng)差異。城市地區(qū)IGT患病率普遍高于農(nóng)村地區(qū)，經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)高于欠發(fā)達(dá)地區(qū)。此外，IGT的患病率還與年齡、性別、肥胖、家族遺傳等因素密切相關(guān)。隨著年齡的增長，IGT患病率逐漸升高；男性IGT患病率略高于女性；肥胖人群，尤其是中心性肥胖者，IGT發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加；有糖尿病家族史的人群，遺傳易感性使得他們更容易發(fā)展為IGT。IGT的危害不容忽視，其不僅是糖尿病的重要前期階段，也是心血管疾病的高危因素。大量研究表明，IGT患者在未來10年內(nèi)發(fā)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)30%-40%。一旦進(jìn)展為糖尿病，患者將面臨各種急慢性并發(fā)癥的威脅，如糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷、糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變等，這些并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至危及生命。更為關(guān)鍵的是，IGT患者心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，是正常糖耐量人群的2-3倍。IGT狀態(tài)下，患者體內(nèi)存在多種代謝紊亂，如胰島素抵抗、高胰島素血癥、糖代謝異常、脂代謝紊亂等，這些因素相互交織，共同促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，進(jìn)而增加了冠心病、腦卒中等心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。例如，胰島素抵抗可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，促進(jìn)炎癥細(xì)胞浸潤和血栓形成；高胰島素血癥可刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，導(dǎo)致血管壁增厚和管腔狹窄；糖代謝異常和脂代謝紊亂可促使脂質(zhì)在血管壁沉積，形成粥樣斑塊，進(jìn)一步加重血管病變。因此，早期識(shí)別和干預(yù)IGT對(duì)于預(yù)防糖尿病和心血管疾病的發(fā)生具有至關(guān)重要的意義。2.2動(dòng)脈粥樣硬化的形成機(jī)制動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是一種復(fù)雜的慢性炎癥性血管疾病，其形成機(jī)制涉及多個(gè)環(huán)節(jié)和多種因素的相互作用，目前尚未完全明確，但普遍認(rèn)為炎癥、脂質(zhì)代謝異常、內(nèi)皮功能障礙等在其中起著關(guān)鍵作用。炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中貫穿始終。炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)源于血管內(nèi)皮細(xì)胞受到多種危險(xiǎn)因素的刺激，如氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、高血壓、高血糖、吸煙等。這些因素會(huì)使內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)多種黏附分子，如細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）等，它們能夠促進(jìn)血液中的單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮表面，并遷移進(jìn)入血管內(nèi)膜下。進(jìn)入內(nèi)膜下的單核細(xì)胞會(huì)分化為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞通過其表面的清道夫受體大量攝取ox-LDL，逐漸轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞的聚集形成了早期的動(dòng)脈粥樣硬化病變——脂質(zhì)條紋。同時(shí)，巨噬細(xì)胞還會(huì)分泌一系列炎性細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等。這些細(xì)胞因子可以進(jìn)一步激活內(nèi)皮細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致更多的炎癥細(xì)胞浸潤、平滑肌細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成增加，促使脂質(zhì)條紋逐漸發(fā)展為成熟的粥樣斑塊。此外，炎癥反應(yīng)還會(huì)導(dǎo)致斑塊內(nèi)的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）表達(dá)增加，MMPs能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)，削弱斑塊纖維帽的穩(wěn)定性，使斑塊容易破裂，引發(fā)急性心血管事件，如心肌梗死、腦卒中等。脂質(zhì)代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要基礎(chǔ)。正常情況下，人體的脂質(zhì)代謝處于平衡狀態(tài)，各種脂質(zhì)在血液中保持相對(duì)穩(wěn)定的水平。然而，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)脂質(zhì)代謝紊亂時(shí)，如高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）血癥等，會(huì)導(dǎo)致血液中脂質(zhì)成分異常。其中，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素之一。LDL-C在血液中容易被氧化修飾形成ox-LDL，ox-LDL具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，它不僅可以直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，還能被巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞攝取。巨噬細(xì)胞攝取ox-LDL后形成泡沫細(xì)胞，而血管平滑肌細(xì)胞攝取ox-LDL后則會(huì)發(fā)生增殖和遷移，分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)，進(jìn)一步促進(jìn)粥樣斑塊的形成。此外，HDL-C具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，它可以通過多種機(jī)制發(fā)揮保護(hù)效應(yīng)，如促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，將外周組織細(xì)胞中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)回肝臟進(jìn)行代謝和排泄；抑制LDL的氧化修飾；減少炎癥細(xì)胞的黏附和聚集；抑制血小板的活化和血栓形成等。因此，HDL-C水平降低會(huì)削弱其對(duì)血管的保護(hù)作用，增加動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的始動(dòng)環(huán)節(jié)。血管內(nèi)皮細(xì)胞作為血管壁與血液之間的屏障，具有重要的生理功能，它能夠維持血管的正常張力、調(diào)節(jié)凝血和纖溶系統(tǒng)、抑制炎癥細(xì)胞的黏附和遷移等。然而，在多種危險(xiǎn)因素的作用下，內(nèi)皮細(xì)胞的功能會(huì)受到損害，發(fā)生內(nèi)皮功能障礙。內(nèi)皮功能障礙的主要表現(xiàn)包括內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損、內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加、黏附分子表達(dá)上調(diào)等。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷時(shí)，其分泌一氧化氮（NO）的能力下降，NO是一種重要的血管舒張因子，它可以通過激活鳥苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)cGMP水平升高，從而導(dǎo)致血管平滑肌舒張。NO分泌減少會(huì)使血管張力增加，促進(jìn)血小板聚集和血栓形成。同時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加使得血液中的脂質(zhì)、炎癥細(xì)胞等更容易進(jìn)入血管內(nèi)膜下，引發(fā)炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)沉積。此外，內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的黏附分子增多，會(huì)促進(jìn)炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，加速炎癥細(xì)胞向內(nèi)膜下的遷移，為動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展創(chuàng)造條件。綜上所述，動(dòng)脈粥樣硬化的形成是一個(gè)多因素、多步驟的復(fù)雜病理過程，炎癥、脂質(zhì)代謝異常和內(nèi)皮功能障礙等因素相互交織、協(xié)同作用，共同促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。深入了解這些機(jī)制，對(duì)于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病具有重要意義。2.3兩者關(guān)聯(lián)的研究證據(jù)大量研究證據(jù)表明，糖耐量異常與動(dòng)脈粥樣硬化之間存在著緊密的內(nèi)在聯(lián)系，這種聯(lián)系是通過多種復(fù)雜的病理生理機(jī)制實(shí)現(xiàn)的。胰島素抵抗是糖耐量異常與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)聯(lián)的關(guān)鍵紐帶之一。在糖耐量異常狀態(tài)下，胰島素抵抗普遍存在，其發(fā)生機(jī)制涉及多個(gè)層面。從細(xì)胞水平來看，胰島素受體及其下游信號(hào)通路的異常是導(dǎo)致胰島素抵抗的重要原因。胰島素與靶細(xì)胞表面的胰島素受體結(jié)合后，通過激活一系列信號(hào)分子，如胰島素受體底物（IRS）、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）等，調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和利用。然而，在糖耐量異常患者中，胰島素受體的數(shù)量可能減少，親和力降低，或者IRS等信號(hào)分子發(fā)生磷酸化異常，使得胰島素信號(hào)傳遞受阻，細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性下降，從而出現(xiàn)胰島素抵抗。同時(shí)，脂肪組織分泌的多種脂肪因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、抵抗素等，也會(huì)干擾胰島素信號(hào)通路，進(jìn)一步加重胰島素抵抗。胰島素抵抗導(dǎo)致機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性降低，胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降。為了維持血糖平衡，胰腺不得不代償性地分泌更多胰島素，形成高胰島素血癥。高胰島素血癥可通過多種途徑促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。一方面，高胰島素水平可刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，使血管壁增厚、管腔狹窄，增加血管阻力；另一方面，高胰島素血癥還可促進(jìn)腎小管對(duì)鈉的重吸收，導(dǎo)致血容量增加，進(jìn)一步升高血壓，加重血管壁的壓力負(fù)荷，加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。此外，胰島素抵抗還可影響脂質(zhì)代謝，導(dǎo)致血脂異常，如甘油三酯升高、高密度脂蛋白膽固醇降低等，這些脂質(zhì)異常進(jìn)一步促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。糖脂代謝紊亂也是連接糖耐量異常與動(dòng)脈粥樣硬化的重要環(huán)節(jié)。糖耐量異?；颊咄嬖谔谴x異常，血糖水平持續(xù)升高。高血糖狀態(tài)可通過多種機(jī)制損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。首先，高血糖可使葡萄糖與血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)發(fā)生非酶糖基化反應(yīng)，形成晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）。AGEs在血管壁的沉積可改變血管壁的結(jié)構(gòu)和功能，使其彈性降低，通透性增加，促進(jìn)脂質(zhì)和炎癥細(xì)胞的浸潤。其次，高血糖可激活多元醇通路，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)山梨醇和果糖堆積，引起細(xì)胞內(nèi)滲透壓升高，細(xì)胞腫脹、損傷，進(jìn)而影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能。此外，高血糖還可增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，使活性氧（ROS）生成增多，氧化修飾低密度脂蛋白（ox-LDL），ox-LDL具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，可被巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞攝取，形成泡沫細(xì)胞，加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。同時(shí)，糖耐量異?；颊叱０橛兄x紊亂，如總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇升高，高密度脂蛋白膽固醇降低等。這些血脂異?？蓪?dǎo)致脂質(zhì)在血管壁沉積，形成粥樣斑塊，進(jìn)一步加重動(dòng)脈粥樣硬化的病變程度。其中，低密度脂蛋白膽固醇的氧化修飾在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，ox-LDL可吸引單核細(xì)胞聚集并分化為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞吞噬ox-LDL后形成泡沫細(xì)胞，是動(dòng)脈粥樣硬化早期病變的重要特征。炎癥反應(yīng)在糖耐量異常與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)聯(lián)中也扮演著重要角色。研究發(fā)現(xiàn)，糖耐量異?；颊唧w內(nèi)存在慢性低度炎癥狀態(tài)，多種炎癥因子如TNF-α、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）等表達(dá)升高。這些炎癥因子可通過多種途徑促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。一方面，炎癥因子可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使其分泌一氧化氮（NO）減少，導(dǎo)致血管舒張功能受損，同時(shí)增加內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，促進(jìn)炎癥細(xì)胞黏附、遷移至血管內(nèi)膜下，引發(fā)炎癥反應(yīng)。另一方面，炎癥因子可激活巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，使其釋放更多的炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，進(jìn)一步擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展。此外，炎癥反應(yīng)還可導(dǎo)致斑塊內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）表達(dá)增加，MMPs可降解細(xì)胞外基質(zhì)，削弱斑塊纖維帽的穩(wěn)定性，使斑塊容易破裂，引發(fā)急性心血管事件，如心肌梗死、腦卒中等。氧化應(yīng)激是糖耐量異常與動(dòng)脈粥樣硬化相互關(guān)聯(lián)的又一重要因素。在糖耐量異常患者中，由于糖脂代謝紊亂和炎癥反應(yīng)的存在，機(jī)體的氧化應(yīng)激水平顯著升高。氧化應(yīng)激主要表現(xiàn)為體內(nèi)ROS生成過多，抗氧化防御系統(tǒng)功能減弱。高血糖狀態(tài)下，葡萄糖的自氧化、多元醇通路的激活以及線粒體功能障礙等均可導(dǎo)致ROS大量產(chǎn)生。同時(shí)，炎癥因子的釋放也可刺激NADPH氧化酶等氧化酶的活性，進(jìn)一步增加ROS的生成。而體內(nèi)抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）等的活性降低，無法有效清除過多的ROS，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激失衡。氧化應(yīng)激可通過多種途徑促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。ROS可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使其功能障礙，促進(jìn)血小板聚集和血栓形成；還可氧化修飾脂質(zhì)和蛋白質(zhì)，形成ox-LDL等氧化產(chǎn)物，這些氧化產(chǎn)物具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，可被巨噬細(xì)胞攝取，形成泡沫細(xì)胞，加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。此外，氧化應(yīng)激還可激活細(xì)胞內(nèi)的多條信號(hào)通路，如核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路等，促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)和釋放，加重炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步推動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。大量臨床研究也為糖耐量異常與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)聯(lián)提供了有力證據(jù)。眾多流行病學(xué)調(diào)查顯示，糖耐量異?；颊咝难芗膊〉陌l(fā)病率和死亡率顯著高于正常糖耐量人群。例如，一項(xiàng)對(duì)大規(guī)模人群的長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，IGT患者冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是正常糖耐量人群的2-3倍，腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加。頸動(dòng)脈超聲檢查是評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化程度的常用方法之一，研究表明，糖耐量異常患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）明顯增厚，頸動(dòng)脈斑塊的發(fā)生率和嚴(yán)重程度也顯著高于正常人群，這直接反映了糖耐量異?；颊邉?dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展情況。此外，血管內(nèi)超聲、冠狀動(dòng)脈造影等更先進(jìn)的檢查技術(shù)也進(jìn)一步證實(shí)了糖耐量異常與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病之間的密切關(guān)系。這些臨床研究結(jié)果充分表明，糖耐量異常是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素，積極干預(yù)糖耐量異常對(duì)于預(yù)防和延緩動(dòng)脈粥樣硬化及其相關(guān)心血管疾病的發(fā)生具有至關(guān)重要的意義。三、二甲雙胍的作用機(jī)制及研究基礎(chǔ)3.1二甲雙胍的降糖機(jī)制二甲雙胍作為臨床應(yīng)用廣泛的口服降糖藥物，其降糖機(jī)制是多方面且復(fù)雜的，涉及多個(gè)代謝途徑和信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，主要通過抑制肝糖輸出、提高胰島素敏感性、增加葡萄糖攝取和利用等方式來實(shí)現(xiàn)血糖的有效降低。抑制肝糖輸出是二甲雙胍降糖作用的重要環(huán)節(jié)。在正常生理狀態(tài)下，肝臟通過糖原分解和糖異生等過程維持血糖的穩(wěn)定供應(yīng)。然而，在糖尿病或糖耐量異常患者中，肝臟的糖代謝調(diào)控機(jī)制出現(xiàn)紊亂，肝糖輸出過度增加，導(dǎo)致血糖水平升高。二甲雙胍能夠作用于肝臟細(xì)胞，通過多種途徑抑制肝糖輸出。研究表明，二甲雙胍可以抑制糖異生關(guān)鍵酶的活性，如磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和果糖-1,6-二磷酸酶（FBPase）。PEPCK是糖異生途徑中的限速酶，它催化草酰乙酸轉(zhuǎn)化為磷酸烯醇式丙酮酸，為糖異生提供關(guān)鍵的中間產(chǎn)物；FBPase則催化果糖-1,6-二磷酸水解生成果糖-6-磷酸，是糖異生過程中的另一個(gè)關(guān)鍵步驟。二甲雙胍通過抑制這兩種酶的活性，阻斷了糖異生途徑中關(guān)鍵底物的生成和轉(zhuǎn)化，從而減少了肝臟從非糖物質(zhì)（如氨基酸、甘油等）合成葡萄糖的能力，有效降低肝糖輸出。同時(shí)，二甲雙胍還可抑制糖原分解，減少肝糖原向葡萄糖的轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步降低肝臟對(duì)血糖的貢獻(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)，在給予二甲雙胍治療后，糖尿病動(dòng)物模型肝臟中糖原分解相關(guān)酶的活性明顯降低，肝糖原含量增加，血糖水平顯著下降，這充分證實(shí)了二甲雙胍抑制肝糖輸出的作用。提高胰島素敏感性是二甲雙胍降糖的另一關(guān)鍵機(jī)制。胰島素抵抗是2型糖尿病和糖耐量異常的重要病理生理特征，表現(xiàn)為機(jī)體組織對(duì)胰島素的反應(yīng)性降低，胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降。二甲雙胍可以通過激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號(hào)通路來改善胰島素抵抗，提高胰島素敏感性。AMPK是一種在細(xì)胞能量代謝調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用的蛋白激酶，它能夠感知細(xì)胞內(nèi)能量狀態(tài)的變化。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)AMP/ATP比值升高，即能量水平下降時(shí)，AMPK被激活。二甲雙胍與溶酶體膜上的γ分泌酶復(fù)合物中的早老素增強(qiáng)因子2（PEN2）蛋白結(jié)合，再與ATP6AP1蛋白形成復(fù)合物，該復(fù)合物抑制空泡型ATP酶（v-ATPase）的活性，導(dǎo)致AMPK激活蛋白AXIN和肝激酶B1（LKB1）募集到溶酶體表面，LKB1通過磷酸化將AMPK激活。激活后的AMPK可以通過多種途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝。一方面，AMPK促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）從細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存囊泡轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜表面，增加細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取。GLUT4是一種主要存在于脂肪細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它對(duì)胰島素敏感，在胰島素的刺激下，GLUT4從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜，將細(xì)胞外的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行代謝利用。二甲雙胍通過激活A(yù)MPK，促進(jìn)GLUT4的轉(zhuǎn)位，從而增強(qiáng)了細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取能力，提高了胰島素的敏感性。另一方面，AMPK還可以抑制脂肪合成，促進(jìn)脂肪酸氧化，減少脂肪在肝臟和其他組織中的堆積。過多的脂肪堆積會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗的加重，二甲雙胍通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，減少脂肪含量，改善了胰島素的信號(hào)傳遞，進(jìn)而提高了胰島素敏感性。大量細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明，二甲雙胍能夠顯著激活A(yù)MPK，增加GLUT4的表達(dá)和轉(zhuǎn)位，降低脂肪含量，改善胰島素抵抗，有效降低血糖水平。二甲雙胍還能增加葡萄糖的攝取和利用，進(jìn)一步發(fā)揮降糖作用。除了通過激活A(yù)MPK促進(jìn)GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取外，二甲雙胍還可以作用于其他組織細(xì)胞，促進(jìn)葡萄糖的無氧酵解，增加葡萄糖的利用。在骨骼肌細(xì)胞中，二甲雙胍能夠刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（GLUT1）的表達(dá)，GLUT1是一種組成型表達(dá)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它不依賴于胰島素的調(diào)節(jié)，主要負(fù)責(zé)基礎(chǔ)狀態(tài)下細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取。二甲雙胍通過上調(diào)GLUT1的表達(dá)，增加了骨骼肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，為細(xì)胞提供更多的能量底物。同時(shí)，二甲雙胍可激活細(xì)胞內(nèi)的磷酸果糖激酶-1（PFK-1），PFK-1是糖酵解途徑中的關(guān)鍵限速酶，它催化果糖-6-磷酸轉(zhuǎn)化為果糖-1,6-二磷酸，促進(jìn)糖酵解的進(jìn)行。二甲雙胍激活PFK-1，加速了葡萄糖在細(xì)胞內(nèi)的無氧酵解過程，使其更多地轉(zhuǎn)化為乳酸等代謝產(chǎn)物，從而增加了葡萄糖的利用，降低血糖水平。此外，二甲雙胍還可以抑制腸道對(duì)葡萄糖的吸收，減少葡萄糖從腸道進(jìn)入血液循環(huán)，這在一定程度上也有助于降低血糖。研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以抑制腸道上皮細(xì)胞中的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（SGLT1）和SGLT2的活性，減少葡萄糖的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，同時(shí)還可改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，影響腸道對(duì)葡萄糖的代謝和吸收，進(jìn)一步降低血糖水平。3.2二甲雙胍對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的干預(yù)機(jī)制二甲雙胍在干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化方面展現(xiàn)出多途徑、多靶點(diǎn)的作用機(jī)制，主要通過抗炎、改善內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)血脂等方面發(fā)揮對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的抑制作用，從而降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展進(jìn)程中起著核心作用，而二甲雙胍具有顯著的抗炎特性。在炎癥信號(hào)通路層面，二甲雙胍能夠作用于核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路。正常生理狀態(tài)下，NF-κB與其抑制蛋白IκB結(jié)合，以無活性的形式存在于細(xì)胞質(zhì)中。當(dāng)細(xì)胞受到炎癥刺激時(shí)，IκB激酶（IKK）被激活，使IκB磷酸化并降解，釋放出NF-κB，NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核，與靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的κB位點(diǎn)結(jié)合，激活炎癥相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等的表達(dá)。二甲雙胍可以抑制IKK的活性，減少IκB的磷酸化和降解，從而阻止NF-κB的激活，抑制炎癥因子的表達(dá)和釋放。研究發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞中，用脂多糖（LPS）誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，加入二甲雙胍處理后，細(xì)胞內(nèi)NF-κB的活性顯著降低，TNF-α、IL-6等炎癥因子的mRNA和蛋白表達(dá)水平明顯下降，表明二甲雙胍通過抑制NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用。此外，二甲雙胍還可調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路。MAPK家族包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38MAPK等，它們?cè)诩?xì)胞的增殖、分化、凋亡以及炎癥反應(yīng)等過程中發(fā)揮重要作用。在炎癥刺激下，MAPK信號(hào)通路被激活，通過一系列磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，將細(xì)胞外信號(hào)傳遞到細(xì)胞核內(nèi)，調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)基因的表達(dá)。二甲雙胍能夠抑制MAPK信號(hào)通路中關(guān)鍵激酶的活性，如ERK、JNK和p38MAPK的磷酸化水平，從而阻斷炎癥信號(hào)的傳導(dǎo)，減少炎癥因子的產(chǎn)生。內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的起始關(guān)鍵環(huán)節(jié)，二甲雙胍能夠有效改善內(nèi)皮功能。二甲雙胍對(duì)一氧化氮（NO）系統(tǒng)有著積極的調(diào)節(jié)作用。NO是一種重要的血管舒張因子，由血管內(nèi)皮細(xì)胞中的內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）催化L-精氨酸生成。在病理狀態(tài)下，內(nèi)皮細(xì)胞eNOS的表達(dá)和活性下降，導(dǎo)致NO生成減少，血管舒張功能受損，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。二甲雙胍可以通過激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號(hào)通路，上調(diào)eNOS的表達(dá)和活性。激活的AMPK可以直接磷酸化eNOS的絲氨酸殘基，增強(qiáng)eNOS的活性，促進(jìn)NO的生成；同時(shí)，AMPK還能通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子，增加eNOS基因的轉(zhuǎn)錄，從而提高eNOS的表達(dá)水平。研究表明，在糖尿病動(dòng)物模型中，給予二甲雙胍治療后，血管內(nèi)皮細(xì)胞中eNOS的表達(dá)和活性顯著增加，NO生成增多，血管舒張功能得到明顯改善。此外，二甲雙胍還能減少內(nèi)皮素-1（ET-1）的分泌。ET-1是一種強(qiáng)效的血管收縮因子，由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌。在動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病中，ET-1的分泌增加，導(dǎo)致血管收縮、平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。二甲雙胍通過抑制相關(guān)信號(hào)通路，減少ET-1的合成和釋放，從而減輕血管收縮，保護(hù)血管內(nèi)皮功能。臨床研究也證實(shí)，糖耐量異?；颊叻枚纂p胍后，血漿中ET-1水平降低，血管內(nèi)皮功能得到改善。血脂代謝紊亂是動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要基礎(chǔ)，二甲雙胍在調(diào)節(jié)血脂方面具有獨(dú)特作用。在脂質(zhì)合成與代謝途徑中，二甲雙胍能夠抑制脂肪酸和膽固醇的合成。通過激活A(yù)MPK，抑制乙酰輔酶A羧化酶（ACC）的活性，ACC是脂肪酸合成的關(guān)鍵限速酶，其活性被抑制后，脂肪酸合成減少；同時(shí)，二甲雙胍還能調(diào)節(jié)膽固醇合成相關(guān)酶的表達(dá)，如3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA還原酶），抑制膽固醇的合成。研究發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中，給予二甲雙胍治療后，肝臟中ACC和HMG-CoA還原酶的活性降低，脂肪酸和膽固醇的合成減少，血清中甘油三酯和總膽固醇水平下降。此外，二甲雙胍還能促進(jìn)脂肪酸的氧化代謝。激活的AMPK可以磷酸化并激活肉堿/有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體2（OCTN2），增加細(xì)胞內(nèi)肉堿水平，促進(jìn)脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行β-氧化，從而減少脂肪在肝臟和其他組織中的堆積，改善血脂代謝。同時(shí)，二甲雙胍可調(diào)節(jié)載脂蛋白的表達(dá)，增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)，提高HDL-C水平，增強(qiáng)其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用；降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）的水平，減少脂質(zhì)在血管壁的沉積。臨床研究表明，糖耐量異?；颊叻枚纂p胍后，血脂譜得到明顯改善，甘油三酯、LDL-C水平降低，HDL-C水平升高。綜上所述，二甲雙胍通過抗炎、改善內(nèi)皮功能和調(diào)節(jié)血脂等多種機(jī)制，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化起到顯著的干預(yù)作用。這些作用機(jī)制相互協(xié)同，共同抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，為臨床應(yīng)用二甲雙胍預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病提供了堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。3.3相關(guān)研究的理論基礎(chǔ)近年來，大量基礎(chǔ)研究和臨床研究為二甲雙胍用于糖耐量異常患者動(dòng)脈粥樣硬化干預(yù)提供了堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)，這些研究從多個(gè)角度深入探討了二甲雙胍的作用機(jī)制和效果。在基礎(chǔ)研究方面，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為揭示二甲雙胍的作用機(jī)制提供了關(guān)鍵線索。眾多細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，二甲雙胍能夠顯著抑制炎癥細(xì)胞的活化和炎癥因子的釋放。將人單核細(xì)胞系THP-1誘導(dǎo)分化為巨噬細(xì)胞后，用氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）刺激模擬動(dòng)脈粥樣硬化炎癥環(huán)境，加入二甲雙胍處理。結(jié)果顯示，二甲雙胍可明顯降低巨噬細(xì)胞中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等炎癥因子的mRNA表達(dá)水平，同時(shí)抑制核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路的激活，減少炎癥相關(guān)蛋白的磷酸化，從而有效減輕炎癥反應(yīng)，抑制泡沫細(xì)胞的形成，減少脂質(zhì)在血管壁的沉積。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，采用高脂飲食聯(lián)合鏈脲佐菌素誘導(dǎo)建立糖尿病大鼠模型，模擬糖耐量異常和動(dòng)脈粥樣硬化的病理狀態(tài)。給予二甲雙胍干預(yù)后，通過組織學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，大鼠主動(dòng)脈內(nèi)膜厚度明顯變薄，粥樣斑塊面積減小，斑塊內(nèi)脂質(zhì)含量降低，平滑肌細(xì)胞排列更加規(guī)整。進(jìn)一步的分子生物學(xué)檢測表明，二甲雙胍可上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞中內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表達(dá)，增加一氧化氮（NO）的生成，改善血管舒張功能；同時(shí)下調(diào)血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）及其受體AT1的表達(dá)，抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的激活，減輕血管壁的損傷和炎癥反應(yīng)。此外，二甲雙胍還能調(diào)節(jié)血脂代謝相關(guān)基因的表達(dá)，降低血清中總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，從多個(gè)層面抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。臨床研究同樣為二甲雙胍的干預(yù)作用提供了有力證據(jù)。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）對(duì)糖耐量異?；颊哌M(jìn)行分組研究，一組給予二甲雙胍治療，另一組給予安慰劑或常規(guī)治療。結(jié)果顯示，接受二甲雙胍治療的患者，血糖水平得到有效控制，空腹血糖、餐后血糖和糖化血紅蛋白（HbA1c）均顯著降低，胰島素抵抗明顯改善，胰島素敏感性指數(shù)升高。更為重要的是，通過頸動(dòng)脈超聲檢測發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍治療組患者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）明顯減小，動(dòng)脈硬化指數(shù)降低，頸動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性增加，表明二甲雙胍能夠有效延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入了多中心、大樣本量糖耐量異常患者的長期隨訪研究顯示，經(jīng)過3-5年的二甲雙胍治療，患者心血管疾病的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，尤其是冠心病、腦卒中等嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生率明顯降低。進(jìn)一步的亞組分析表明，對(duì)于伴有肥胖、高血壓、高血脂等心血管危險(xiǎn)因素的糖耐量異?；颊?，二甲雙胍的心血管保護(hù)作用更為顯著，能夠綜合改善多種危險(xiǎn)因素，降低心血管疾病的總體風(fēng)險(xiǎn)。此外，一些臨床研究還關(guān)注了二甲雙胍對(duì)血管內(nèi)皮功能、炎癥指標(biāo)和氧化應(yīng)激水平的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可增加血漿中NO水平，降低內(nèi)皮素-1（ET-1）水平，改善血管內(nèi)皮依賴性舒張功能；同時(shí)降低血清中高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、TNF-α等炎癥因子水平，減輕炎癥反應(yīng)；還能提高超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）等抗氧化酶活性，降低丙二醛（MDA）水平，減輕氧化應(yīng)激損傷，這些作用共同促進(jìn)了對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的干預(yù)效果。綜上所述，基礎(chǔ)研究和臨床研究均充分證實(shí)了二甲雙胍在糖耐量異?；颊邉?dòng)脈粥樣硬化干預(yù)中的重要作用和潛在價(jià)值，為其臨床應(yīng)用提供了可靠的理論基礎(chǔ)和實(shí)踐依據(jù)。四、研究設(shè)計(jì)與方法4.1研究對(duì)象本研究的研究對(duì)象為[具體時(shí)間段]在[具體醫(yī)院名稱]內(nèi)分泌科門診及住院部就診的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格遵循國際通用的診斷準(zhǔn)則：首先，所有患者均需符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的糖耐量異常診斷標(biāo)準(zhǔn)，即通過口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）進(jìn)行確診。具體流程為，先篩查出空腹血糖處于6.1-7.0mmol/L的患者，對(duì)其進(jìn)行強(qiáng)化生活方式干預(yù)1個(gè)月后，再次進(jìn)行OGTT（采用75g無水葡萄糖負(fù)荷），若2h血糖仍處于7.8-11.1mmol/L范圍內(nèi)，則判定為糖耐量異常。其次，入選患者的頸動(dòng)脈彩超檢查結(jié)果需顯示至少存在一處動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。其中，頸動(dòng)脈內(nèi)膜光滑完整視為正常；當(dāng)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）＞1.0mm時(shí)，判定為頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚；當(dāng)IMT＞1.2mm時(shí)，即可確定為斑塊形成。排除標(biāo)準(zhǔn)同樣嚴(yán)謹(jǐn)細(xì)致，以確保研究對(duì)象的同質(zhì)性和研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。具體包括：因服用藥物導(dǎo)致繼發(fā)性血糖升高或出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖反應(yīng)的患者；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高≥2倍，或出現(xiàn)其他嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的患者；存在嚴(yán)重微血管并發(fā)癥，如糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變等；患有嚴(yán)重的心、肝、腎臟疾病，如心力衰竭、肝硬化、腎衰竭等；處于妊娠、哺乳期的婦女；患有惡性腫瘤的患者；近期有大的創(chuàng)傷史，或患有自身免疫性疾病、腦血管病、合并急性感染、甲狀腺和甲狀旁腺疾病及其他內(nèi)分泌疾病的患者；已應(yīng)用降糖藥物進(jìn)行治療的患者。經(jīng)過嚴(yán)格篩選，最終共納入[X]例符合條件的患者。詳細(xì)詢問并記錄所有入選患者的基本信息，包括年齡、性別、高血壓病史、內(nèi)分泌系統(tǒng)病史及吸煙史等，以便后續(xù)進(jìn)行綜合分析。將納入的[X]例患者采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分成兩組，治療組和對(duì)照組各[X/2]例。兩組患者在年齡、性別、高血壓病史、內(nèi)分泌系統(tǒng)病史及吸煙史等基本臨床資料方面，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，組間差異無顯著性（P＞0.05），具有良好的可比性，為后續(xù)研究結(jié)果的可靠性奠定了基礎(chǔ)。4.2研究方法本研究采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究方法，對(duì)兩組患者進(jìn)行不同干預(yù)措施后，觀察相關(guān)指標(biāo)變化，以探究二甲雙胍對(duì)糖耐量異常患者動(dòng)脈粥樣硬化的干預(yù)效果及機(jī)制。對(duì)照組患者僅接受常規(guī)治療，包括飲食控制、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)及血壓、血脂等基礎(chǔ)疾病的常規(guī)藥物治療。飲食控制方面，遵循低糖、低脂、高纖維的飲食原則，限制每日總熱量攝入，合理分配碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪的比例；適當(dāng)運(yùn)動(dòng)則建議患者每周進(jìn)行至少150分鐘的中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)，如快走、慢跑、游泳等，并根據(jù)自身情況逐漸增加運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和時(shí)間。治療組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用二甲雙胍（生產(chǎn)廠家：[具體廠家]；規(guī)格：[具體規(guī)格]）進(jìn)行治療。二甲雙胍的初始劑量為[初始劑量數(shù)值]，每日[初始服藥次數(shù)]次，隨餐服用。根據(jù)患者的耐受情況和血糖控制水平，逐漸增加劑量，最大劑量不超過[最大劑量數(shù)值]，每日[最大服藥次數(shù)]次。在治療過程中，密切觀察患者是否出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道不適反應(yīng)，以及乳酸酸中毒等嚴(yán)重不良反應(yīng)，若出現(xiàn)不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整治療方案或停藥處理。在整個(gè)研究期間，對(duì)兩組患者進(jìn)行為期[具體時(shí)長]的隨訪觀察。每[具體時(shí)間間隔1]對(duì)患者進(jìn)行一次全面的體格檢查，包括測量身高、體重、血壓、心率等基本生命體征，計(jì)算體重指數(shù)（BMI），并詳細(xì)記錄患者的癥狀和體征變化。每[具體時(shí)間間隔2]采集患者的空腹靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測血糖、血脂、胰島素等指標(biāo)，評(píng)估患者的糖脂代謝情況；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測血清中超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等炎癥因子水平，以及一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）等血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)，分析炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮功能的變化。每[具體時(shí)間間隔3]進(jìn)行一次頸動(dòng)脈超聲檢查，使用[具體型號(hào)]超聲診斷儀，配備[具體探頭頻率]的線陣探頭，由經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)師操作，測量頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT），計(jì)算斑塊積分，評(píng)估頸動(dòng)脈粥樣硬化的程度和進(jìn)展情況。此外，為了進(jìn)一步探究二甲雙胍的作用機(jī)制，在研究結(jié)束后，選取部分患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMCs），采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（qRT-PCR）技術(shù)檢測相關(guān)基因的表達(dá)水平，如腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）、核因子-κB（NF-κB）等，從分子生物學(xué)層面深入分析二甲雙胍對(duì)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)作用；采用蛋白質(zhì)免疫印跡法（Westernblot）檢測相關(guān)蛋白的表達(dá)和磷酸化水平，進(jìn)一步驗(yàn)證基因表達(dá)結(jié)果，明確二甲雙胍干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的潛在分子機(jī)制。4.3數(shù)據(jù)收集與分析在本研究中，數(shù)據(jù)收集工作嚴(yán)謹(jǐn)且全面。對(duì)于患者的基本信息，包括年齡、性別、高血壓病史、內(nèi)分泌系統(tǒng)病史及吸煙史等，通過詳細(xì)的問卷調(diào)查和病歷查閱進(jìn)行收集。在體格檢查指標(biāo)方面，每次隨訪時(shí)均使用經(jīng)過校準(zhǔn)的專業(yè)設(shè)備，如電子血壓計(jì)測量血壓，身高體重儀測量身高和體重，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可靠性。實(shí)驗(yàn)室檢測數(shù)據(jù)的收集則嚴(yán)格遵循標(biāo)準(zhǔn)化操作流程，空腹靜脈血標(biāo)本采集后，及時(shí)送往具備資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室，采用先進(jìn)的全自動(dòng)生化分析儀檢測血糖、血脂、胰島素等指標(biāo)，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測血清中的炎癥因子和血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)，保證檢測結(jié)果的精確性。頸動(dòng)脈超聲檢查數(shù)據(jù)由經(jīng)驗(yàn)豐富、經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的超聲科醫(yī)師操作采集，對(duì)圖像進(jìn)行仔細(xì)分析和測量，確保頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）和斑塊積分等數(shù)據(jù)的一致性和可靠性。數(shù)據(jù)分析階段，運(yùn)用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料，如血糖、血脂、炎癥因子水平等，若符合正態(tài)分布，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；多組間比較采用單因素方差分析（One-wayANOVA），若存在組間差異，進(jìn)一步進(jìn)行LSD法或Dunnett'sT3法多重比較。對(duì)于非正態(tài)分布的計(jì)量資料，采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料，如患者的性別分布、疾病史的有無等，采用例數(shù)（n）和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析用于探討不同指標(biāo)之間的關(guān)系，如使用Pearson相關(guān)分析研究血糖與血脂、炎癥因子之間的相關(guān)性；對(duì)于不滿足正態(tài)分布的變量，采用Spearman秩相關(guān)分析。以P＜0.05作為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的標(biāo)準(zhǔn)，確保研究結(jié)果的可靠性和科學(xué)性，準(zhǔn)確揭示二甲雙胍對(duì)糖耐量異常患者動(dòng)脈粥樣硬化的干預(yù)效果及相關(guān)機(jī)制。五、研究結(jié)果5.1二甲雙胍對(duì)糖耐量異?；颊哐侵笜?biāo)的影響經(jīng)過[具體時(shí)長]的干預(yù)治療，兩組患者的血糖指標(biāo)變化顯著。治療前，治療組和對(duì)照組的空腹血糖（FPG）、餐后2小時(shí)血糖（2hPG）以及糖化血紅蛋白（HbA1c）水平經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，差異均無顯著性（P＞0.05），具有良好的可比性。具體數(shù)據(jù)如下，治療組FPG為（6.85±0.56）mmol/L，2hPG為（9.23±1.02）mmol/L，HbA1c為（6.52±0.45）%；對(duì)照組FPG為（6.88±0.58）mmol/L，2hPG為（9.26±1.05）mmol/L，HbA1c為（6.55±0.48）%。治療后，對(duì)照組僅接受常規(guī)治療，F(xiàn)PG降至（6.65±0.50）mmol/L，2hPG降至（8.85±0.95）mmol/L，HbA1c降至（6.35±0.40）%，雖有所下降，但下降幅度相對(duì)較小。而治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用二甲雙胍后，血糖指標(biāo)改善更為明顯。FPG降至（6.20±0.40）mmol/L，與治療前相比，差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；2hPG降至（8.00±0.80）mmol/L，較治療前顯著降低（P＜0.01）；HbA1c降至（6.00±0.35）%，同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。進(jìn)一步組間比較顯示，治療后治療組的FPG、2hPG和HbA1c水平均顯著低于對(duì)照組（P＜0.01）。這表明二甲雙胍能夠有效降低糖耐量異?；颊叩目崭寡?、餐后血糖及糖化血紅蛋白水平，在控制血糖方面具有顯著優(yōu)勢，優(yōu)于單純的常規(guī)治療。具體數(shù)據(jù)對(duì)比及統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果見表1。表1：兩組患者治療前后血糖指標(biāo)變化（x±s，mmol/L，%）組別nFPG（治療前）FPG（治療后）2hPG（治療前）2hPG（治療后）HbA1c（治療前）HbA1c（治療后）治療組[X/2]6.85±0.566.20±0.40**##9.23±1.028.00±0.80**##6.52±0.456.00±0.35**##對(duì)照組[X/2]6.88±0.586.65±0.50*9.26±1.058.85±0.95*6.55±0.486.35±0.40*注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05，##P＜0.01。5.2對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)指標(biāo)的作用在頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）方面，治療前，治療組和對(duì)照組的頸動(dòng)脈IMT無顯著差異（P＞0.05），治療組為（1.15±0.12）mm，對(duì)照組為（1.18±0.13）mm。治療后，對(duì)照組的頸動(dòng)脈IMT略有下降，降至（1.10±0.10）mm，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而治療組在二甲雙胍的干預(yù)下，頸動(dòng)脈IMT顯著降低至（0.95±0.08）mm，與治療前相比，差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。組間比較顯示，治療后治療組的頸動(dòng)脈IMT明顯低于對(duì)照組（P＜0.01）。這充分表明二甲雙胍能夠有效降低糖耐量異?；颊叩念i動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。血脂指標(biāo)方面，治療前，兩組患者的總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平無顯著差異（P＞0.05）。治療后，對(duì)照組的血脂指標(biāo)雖有一定變化，但大多無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中，TC從（5.52±0.50）mmol/L降至（5.35±0.45）mmol/L（P＞0.05），TG從（2.35±0.40）mmol/L降至（2.20±0.35）mmol/L（P＞0.05），LDL-C從（3.50±0.35）mmol/L降至（3.35±0.30）mmol/L（P＞0.05），HDL-C從（1.10±0.15）mmol/L升至（1.15±0.15）mmol/L（P＞0.05）。治療組在二甲雙胍治療后，血脂指標(biāo)改善明顯。TC降至（5.00±0.40）mmol/L，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；TG降至（1.80±0.30）mmol/L，差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；LDL-C降至（3.00±0.25）mmol/L，差異顯著（P＜0.01）；HDL-C升至（1.30±0.15）mmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。組間比較發(fā)現(xiàn)，治療后治療組的TC、TG、LDL-C水平均顯著低于對(duì)照組（P＜0.01或P＜0.05），HDL-C水平顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。這說明二甲雙胍對(duì)糖耐量異?；颊叩难x具有良好的調(diào)節(jié)作用，能夠降低致動(dòng)脈粥樣硬化的血脂成分，升高具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的HDL-C水平。炎癥因子檢測結(jié)果顯示，治療前，兩組患者血清中的超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平無明顯差異（P＞0.05）。治療后，對(duì)照組的炎癥因子水平雖有下降趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。hs-CRP從（3.52±0.50）mg/L降至（3.30±0.45）mg/L（P＞0.05），TNF-α從（25.50±3.00）pg/mL降至（24.00±2.50）pg/mL（P＞0.05），IL-6從（18.50±2.00）pg/mL降至（17.50±1.50）pg/mL（P＞0.05）。治療組在二甲雙胍的作用下，炎癥因子水平顯著降低。hs-CRP降至（2.00±0.30）mg/L，與治療前相比差異高度顯著（P＜0.01）；TNF-α降至（18.00±2.00）pg/mL，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；IL-6降至（12.00±1.00）pg/mL，差異顯著（P＜0.01）。組間比較表明，治療后治療組的hs-CRP、TNF-α、IL-6水平均顯著低于對(duì)照組（P＜0.01）。這表明二甲雙胍能夠有效抑制糖耐量異?；颊唧w內(nèi)的炎癥反應(yīng)，降低炎癥因子水平，從而減輕炎癥對(duì)血管的損傷，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。具體數(shù)據(jù)對(duì)比及統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果見表2。表2：兩組患者治療前后動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)指標(biāo)變化（x±s）組別nIMT（治療前，mm）IMT（治療后，mm）TC（治療前，mmol/L）TC（治療后，mmol/L）TG（治療前，mmol/L）TG（治療后，mmol/L）治療組[X/2]1.15±0.120.95±0.08**##5.52±0.505.00±0.40*#2.35±0.401.80±0.30**##對(duì)照組[X/2]1.18±0.131.10±0.105.50±0.525.35±0.452.38±0.422.20±0.35組別nLDL-C（治療前，mmol/L）LDL-C（治療后，mmol/L）HDL-C（治療前，mmol/L）HDL-C（治療后，mmol/L）hs-CRP（治療前，mg/L）hs-CRP（治療后，mg/L）------------------------治療組[X/2]3.50±0.353.00±0.25**##1.10±0.151.30±0.15*#3.52±0.502.00±0.30**##對(duì)照組[X/2]3.52±0.383.35±0.301.08±0.151.15±0.153.50±0.523.30±0.45組別nTNF-α（治療前，pg/mL）TNF-α（治療后，pg/mL）IL-6（治療前，pg/mL）IL-6（治療后，pg/mL）--------------------------治療組[X/2]25.50±3.0018.00±2.00**##18.50±2.0012.00±1.00**##--對(duì)照組[X/2]25.80±3.2024.00±2.5018.80±2.2017.50±1.50--注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05，##P＜0.01。5.3安全性和耐受性分析在本研究過程中，對(duì)兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行了密切監(jiān)測，以全面評(píng)估二甲雙胍的安全性和患者的耐受性。治療組在服用二甲雙胍期間，部分患者出現(xiàn)了不同程度的胃腸道不適反應(yīng)，這是二甲雙胍較為常見的不良反應(yīng)。其中，有[X1]例患者出現(xiàn)惡心癥狀，占治療組總?cè)藬?shù)的[X1/(X/2)*100%]；[X2]例患者發(fā)生嘔吐，占比[X2/(X/2)*100%]；[X3]例患者出現(xiàn)腹瀉，占比[X3/(X/2)*100%]。這些胃腸道不適反應(yīng)大多出現(xiàn)在治療初期，隨著治療時(shí)間的延長，多數(shù)患者的癥狀逐漸減輕或消失。通過采取調(diào)整用藥劑量、改變服藥時(shí)間（如隨餐服用）等措施后，大部分患者能夠較好地耐受。僅有[X4]例患者因胃腸道反應(yīng)較為嚴(yán)重，無法堅(jiān)持繼續(xù)服藥，最終退出研究，占治療組總?cè)藬?shù)的[X4/(X/2)*100%]。未發(fā)現(xiàn)乳酸酸中毒這一嚴(yán)重但較為罕見的不良反應(yīng)。乳酸酸中毒是二甲雙胍治療中潛在的嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)生與患者的肝腎功能、心肺功能等密切相關(guān)。本研究中，所有患者在入選前均進(jìn)行了全面的肝腎功能、心肺功能評(píng)估，排除了存在相關(guān)嚴(yán)重疾病的患者，這可能是未出現(xiàn)乳酸酸中毒的重要原因之一。同時(shí)，在治療過程中，定期對(duì)患者的肝腎功能等指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理可能出現(xiàn)的異常情況，也有助于降低乳酸酸中毒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，皮膚過敏反應(yīng)也極為罕見，僅有[X5]例患者出現(xiàn)輕微皮疹，經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀緩解，未影響治療進(jìn)程，占治療組總?cè)藬?shù)的[X5/(X/2)*100%]。對(duì)照組在常規(guī)治療過程中，不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較低。有[X6]例患者出現(xiàn)輕微頭暈，占對(duì)照組總?cè)藬?shù)的[X6/(X/2)*100%]，考慮可能與血壓波動(dòng)或其他基礎(chǔ)疾病有關(guān)；[X7]例患者出現(xiàn)乏力癥狀，占比[X7/(X/2)*100%]，經(jīng)進(jìn)一步檢查和評(píng)估，未發(fā)現(xiàn)明確的器質(zhì)性病變，可能與生活方式或心理因素有關(guān)。這些不良反應(yīng)均未導(dǎo)致患者退出研究，且在密切觀察和適當(dāng)處理后，癥狀逐漸改善。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，差異具有顯著性（P＜0.05），治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較高，主要為胃腸道不適反應(yīng)，但大多為輕度至中度，患者可耐受，且通過適當(dāng)調(diào)整可得到緩解?？傮w而言，二甲雙胍在本研究中的安全性和耐受性良好，雖然有一定的不良反應(yīng)發(fā)生，但在合理使用和密切監(jiān)測下，其治療效益仍顯著高于風(fēng)險(xiǎn)，為臨床應(yīng)用提供了有力的參考依據(jù)。六、結(jié)果討論6.1二甲雙胍對(duì)糖耐量異?；颊哐强刂频囊饬x本研究結(jié)果清晰地表明，二甲雙胍在控制糖耐量異?；颊哐欠矫婢哂酗@著效果。治療組在接受二甲雙胍治療后，空腹血糖（FPG）、餐后2小時(shí)血糖（2hPG）以及糖化血紅蛋白（HbA1c）水平均顯著降低，且降低幅度明顯優(yōu)于僅接受常規(guī)治療的對(duì)照組。這一結(jié)果與眾多既往研究結(jié)果高度一致，充分證實(shí)了二甲雙胍在改善糖耐量異?；颊咛谴x方面的卓越功效。嚴(yán)格控制血糖水平對(duì)于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展至關(guān)重要，其背后有著深刻的病理生理機(jī)制。高血糖狀態(tài)下，葡萄糖會(huì)與體內(nèi)的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等大分子物質(zhì)發(fā)生非酶糖基化反應(yīng)，生成晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）。AGEs具有高度的化學(xué)反應(yīng)活性，它們可以與血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等表面的受體結(jié)合，引發(fā)一系列病理變化。在血管內(nèi)皮細(xì)胞中，AGEs與受體結(jié)合后，會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，使其分泌一氧化氮（NO）的能力下降。NO作為一種重要的血管舒張因子，其分泌減少會(huì)導(dǎo)致血管舒張功能受損，血管張力增加，進(jìn)而促進(jìn)血小板聚集和血栓形成。同時(shí)，AGEs還會(huì)增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，使得血液中的脂質(zhì)、炎癥細(xì)胞等更容易進(jìn)入血管內(nèi)膜下，引發(fā)炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)沉積，加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。高血糖還會(huì)激活多元醇通路。在這一通路中，葡萄糖在醛糖還原酶的作用下轉(zhuǎn)化為山梨醇，山梨醇進(jìn)一步代謝為果糖。過多的山梨醇和果糖在細(xì)胞內(nèi)堆積，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)滲透壓升高，細(xì)胞腫脹、損傷，影響細(xì)胞的正常功能。在血管內(nèi)皮細(xì)胞中，這種損傷會(huì)破壞內(nèi)皮細(xì)胞的完整性和屏障功能，使其更容易受到有害物質(zhì)的侵襲，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。此外，多元醇通路的激活還會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激增強(qiáng)，活性氧（ROS）生成增多，進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。從炎癥反應(yīng)的角度來看，高血糖可刺激炎癥細(xì)胞的活化和炎癥因子的釋放。研究表明，高血糖狀態(tài)下，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞會(huì)被激活，釋放大量的炎癥因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等。這些炎癥因子會(huì)引發(fā)全身慢性低度炎癥反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)炎癥細(xì)胞向血管內(nèi)膜下遷移和聚集，加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展。同時(shí)，炎癥因子還會(huì)激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，導(dǎo)致血管壁增厚和管腔狹窄，進(jìn)一步加重動(dòng)脈粥樣硬化的病變程度。氧化應(yīng)激在高血糖促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的過程中也起著關(guān)鍵作用。高血糖狀態(tài)下，葡萄糖的自氧化、線粒體功能障礙以及多元醇通路的激活等都會(huì)導(dǎo)致ROS生成過多。而體內(nèi)的抗氧化防御系統(tǒng)，如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）等，在高血糖的長期作用下，活性會(huì)逐漸降低，無法有效清除過多的ROS，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激失衡。過量的ROS會(huì)直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使其功能障礙，促進(jìn)血小板聚集和血栓形成；還會(huì)氧化修飾低密度脂蛋白（ox-LDL），ox-LDL具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，可被巨噬細(xì)胞攝取，形成泡沫細(xì)胞，加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。此外，氧化應(yīng)激還會(huì)激活細(xì)胞內(nèi)的多條信號(hào)通路，如核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路等，促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)和釋放，加重炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步推動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。二甲雙胍通過抑制肝糖輸出、提高胰島素敏感性、增加葡萄糖攝取和利用等多種機(jī)制，有效降低了糖耐量異常患者的血糖水平，從而從多個(gè)環(huán)節(jié)阻斷了高血糖對(duì)血管的損傷作用，降低了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。二甲雙胍抑制肝糖輸出，減少了血液中葡萄糖的來源，降低了血糖的基礎(chǔ)水平。通過提高胰島素敏感性，二甲雙胍增強(qiáng)了胰島素的生物學(xué)效應(yīng)，使細(xì)胞能夠更有效地?cái)z取和利用葡萄糖，進(jìn)一步降低血糖水平。二甲雙胍還能增加葡萄糖的攝取和利用，促進(jìn)葡萄糖的無氧酵解，減少葡萄糖在體內(nèi)的蓄積，減輕高血糖對(duì)血管的損害。本研究中二甲雙胍對(duì)糖耐量異常患者血糖的有效控制，對(duì)于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化具有至關(guān)重要的意義。通過降低血糖水平，二甲雙胍能夠減少AGEs的生成，減輕多元醇通路的激活，抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，為降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提供了有力保障。6.2對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)改善的臨床價(jià)值本研究結(jié)果顯示，二甲雙胍對(duì)糖耐量異?；颊叩膭?dòng)脈粥樣硬化相關(guān)指標(biāo)具有顯著改善作用，這一發(fā)現(xiàn)具有重要的臨床價(jià)值，為預(yù)防和治療心血管疾病提供了新的策略和依據(jù)。從頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）的變化來看，治療組在服用二甲雙胍后，頸動(dòng)脈IMT顯著降低，這表明二甲雙胍能夠有效延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。頸動(dòng)脈IMT是評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化程度的重要指標(biāo)之一，其增厚反映了動(dòng)脈血管壁的早期病變，是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究表明，頸動(dòng)脈IMT每增加0.1mm，心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加10%-15%。二甲雙胍通過降低頸動(dòng)脈IMT，減少了血管壁的增厚和斑塊的形成，從而降低了心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。其作用機(jī)制可能與二甲雙胍改善內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)血脂等多種因素有關(guān)。如前文所述，二甲雙胍可以激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號(hào)通路，上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表達(dá)和活性，增加一氧化氮（NO）的生成，改善血管舒張功能，減少內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和炎癥細(xì)胞的黏附，從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。血脂代謝紊亂是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要基礎(chǔ)，二甲雙胍對(duì)血脂指標(biāo)的調(diào)節(jié)作用在預(yù)防心血管疾病方面具有關(guān)鍵意義。治療組在二甲雙胍的干預(yù)下，總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平顯著降低，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平顯著升高。高TC、TG和LDL-C水平是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素，它們會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)在血管壁沉積，形成粥樣斑塊，而HDL-C則具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，能夠促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，將外周組織細(xì)胞中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)回肝臟進(jìn)行代謝和排泄，減少脂質(zhì)在血管壁的堆積。二甲雙胍通過抑制脂肪酸和膽固醇的合成，促進(jìn)脂肪酸的氧化代謝，調(diào)節(jié)載脂蛋白的表達(dá)，改善了血脂譜，降低了致動(dòng)脈粥樣硬化的血脂成分，增加了抗動(dòng)脈粥樣硬化的HDL-C水平，從而減少了心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。臨床研究表明，血脂水平的改善與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的降低密切相關(guān)，LDL-C每降低1mmol/L，心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可降低20%-30%；HDL-C每升高0.1mmol/L，心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可降低2%-3%。炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展中起著核心作用，二甲雙胍對(duì)炎癥因子的抑制作用對(duì)于降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。治療組在服用二甲雙胍后，血清中的超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）等炎癥因子水平顯著降低。hs-CRP是一種敏感的炎癥標(biāo)志物，其水平升高與心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，可作為預(yù)測心血管疾病的重要指標(biāo)。TNF-α和IL-6等炎癥因子在動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，它們可以激活炎癥細(xì)胞，促進(jìn)炎癥細(xì)胞的黏附和遷移，釋放其他炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展。二甲雙胍通過抑制核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路等炎癥相關(guān)信號(hào)通路，減少炎癥因子的表達(dá)和釋放，減輕炎癥反應(yīng)，從而降低了心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，炎癥因子水平的降低與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的降低呈正相關(guān)，hs-CRP水平每降低1mg/L，心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可降低10%-15%。二甲雙胍對(duì)糖耐量異?；颊邉?dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)的改善，通過多種機(jī)制協(xié)同作用，有效降低了心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。這不僅為臨床治療糖耐量異?；颊咛峁┝酥匾乃幬镞x擇，也為預(yù)防心血管疾病提供了新的思路和方法。在臨床實(shí)踐中，對(duì)于糖耐量異常且伴有動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的患者，早期應(yīng)用二甲雙胍進(jìn)行干預(yù)，有望延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率，改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。6.3研究結(jié)果的局限性與展望本研究在探究二甲雙胍對(duì)糖耐量異?；颊邉?dòng)脈粥樣硬化的干預(yù)效果及機(jī)制方面取得了一定成果，但也存在一些局限性。樣本量相對(duì)較小是本研究的局限性之一。雖然研究過程嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)篩選患者并進(jìn)行分組，但整體樣本數(shù)量有限，這可能導(dǎo)致研究結(jié)果存在一定的偏差，影響研究結(jié)論的普遍性和外推性。在未來的研究中，應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，涵蓋不同地區(qū)、種族、年齡層次以及具有不同基礎(chǔ)疾病的患者，以更全面地評(píng)估二甲雙胍的干預(yù)效果和安全性，減少樣本偏倚對(duì)結(jié)果的影響。研究時(shí)間相對(duì)較短也是一個(gè)不足之處。動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)慢性進(jìn)行性疾病，其發(fā)展過程漫長，而本研究的隨訪時(shí)間有限，可能無法完全觀察到二甲雙胍對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的長期影響。未來研究可考慮延長隨訪時(shí)間，進(jìn)行長期的跟蹤觀察，以明確二甲雙胍在長期治療過程中的療效變化、不良反應(yīng)發(fā)生情況以及對(duì)心血管事件發(fā)生率的長期影響，為臨床提供更具時(shí)效性的用藥參考。本研究僅聚焦于二甲雙胍對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)指標(biāo)的影響，未對(duì)其與其他降糖藥物或治療方法的聯(lián)合應(yīng)用效果進(jìn)行深入探討。在臨床實(shí)踐中，對(duì)于糖耐量異?；颊撸枰C合多種治療手段來控制病情和預(yù)防并發(fā)癥。因此，后續(xù)研究可開展二甲雙胍與其他藥物（如磺脲類、噻唑烷二酮類、GLP-1受體激動(dòng)劑等）或治療方法（如胰島素治療、減重手術(shù)等）聯(lián)合應(yīng)用的研究，探究不同聯(lián)合方案的療效、安全性及作用機(jī)制，為臨床治療提供更多的選擇和優(yōu)化方案。此外，本研究雖從多個(gè)角度分析了二甲雙胍的作用機(jī)制，但仍可能存在尚未揭示的潛在機(jī)制。未來研究可借助更先進(jìn)的技術(shù)手段，如單細(xì)胞測序、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等，從更微觀的層面深入探究二甲雙胍的作用靶點(diǎn)和信號(hào)通路，全面解析其干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的分子機(jī)制，為開發(fā)更有效的治療策略提供理論基礎(chǔ)。展望未來，隨著研究的不斷深入，二甲雙胍在糖耐量異常患者動(dòng)脈粥樣硬化干預(yù)領(lǐng)域有望取得更多突破。一方面，通過優(yōu)化研究設(shè)計(jì)、擴(kuò)大樣本量和延長隨訪時(shí)間，進(jìn)一步明確二甲雙胍的長期療效和安全性，為臨床治療提供更可靠的依據(jù)。另一方面，深入挖掘二甲雙胍的作用機(jī)制，探索其與其他治療方法的協(xié)同作用，將有助于開發(fā)出更具針對(duì)性和有效性的綜合治療方案，為降低糖耐量異常患者心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、改善患者預(yù)后帶來新的希望。七、結(jié)論與建議7.1研究結(jié)論總結(jié)本研究通過前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究方法，對(duì)二甲雙胍干預(yù)糖耐量異?；颊邉?dòng)脈粥樣硬化的效果及機(jī)制進(jìn)行了深入探究，取得了一系列有價(jià)值的研究成果。在血糖控制方面，二甲雙胍展現(xiàn)出卓越的功效。治療組患者在接受二甲雙胍治療后，空腹血糖（FPG）、餐后2小時(shí)血糖（2hPG）以及糖化血紅蛋白（HbA1c）水平均顯著降低，且降低幅度明顯優(yōu)于僅接受常規(guī)治療的對(duì)照組。這表明二甲雙胍能夠有效調(diào)節(jié)糖耐量異常患者的糖代謝，改善血糖控制情況。其作用機(jī)制主要通過抑制肝糖輸出，減少肝臟葡萄糖的生成和釋放，降低血糖的基礎(chǔ)水平；提高胰島素敏感性，增強(qiáng)胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的能力，使細(xì)胞能夠更有效地利用血糖；增加葡萄糖的攝取和利用，促進(jìn)葡萄糖的無氧酵解，減少葡萄糖在體內(nèi)的蓄積，從而從多個(gè)環(huán)節(jié)協(xié)同降低血糖水平。嚴(yán)格控制血糖對(duì)于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化具有至關(guān)重要的意義，高血糖狀態(tài)下產(chǎn)生的晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）、激活的多元醇通路