兒童糖尿病酮癥酸中毒診療指南解讀（2024）目錄01前言02指南更新要點03主要內(nèi)容解讀前言01前言

糖尿病酮癥酸中毒（DKA）是兒童未確診1型糖尿?。═1DM）的常見起病形式，也是已確診糖尿病病程中常見的急性并發(fā)癥。國內(nèi)多中心數(shù)據(jù)顯示兒童T1DM以DKA起病者占比接近60%，已確診的T1DM患兒約5%在病程中仍可因感染、胰島素治療中斷等因素發(fā)生DKA。10~19歲的T2DM患兒中DKA發(fā)生率約為11%，此外青少年起病的成人型糖尿病3、4、6和10型中均有DKA發(fā)生的案例報道。兒童DKA起病急，進展快，病死率為0.15%~0.30%，是糖尿病患兒死亡的主要原因，也增加了神經(jīng)系統(tǒng)異常及腎功能損傷風險，因此規(guī)范兒童DKA的診療非常重要。

糖尿病酮癥酸中毒是兒童糖尿病常見的急性并發(fā)癥之一，尤其是1型糖尿病。該并發(fā)癥進展迅速，嚴重者則累及多器官功能，甚至危及生命，及時識別及規(guī)范診療是降低其病死率和后遺癥的唯一手段。今天將聚焦“兒童糖尿病酮癥酸中毒診療指南（2024）”，闡述區(qū)別于2009年版本指南的更新點，解釋相關(guān)臨床問題的推薦依據(jù)，補充說明未納入指南但臨床實踐中關(guān)注的問題。指南更新要點02指南更新要點2024指南形式為臨床實踐指南，通過證據(jù)合成和評價為臨床醫(yī)師提供了關(guān)于兒童DKA嚴重程度分度、液體管理、胰島素應(yīng)用、腦水腫診療的循證依據(jù)，也對2009指南的臨床問題進行了細化及調(diào)整。主要更新點為：（1）調(diào)整了DKA嚴重程度中診斷輕度的靜脈HCO

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-界值。（2）補充了快速補液階段液體選擇的循證依據(jù)，規(guī)范了液體輸注速度，并調(diào)整了第1小時的液體最大輸注量。（3）補充了靜脈應(yīng)用短效胰島素劑量的循證依據(jù)，規(guī)范了胰島素應(yīng)用劑量，降低了含糖液啟動時的血糖值。（4）首次提供了應(yīng)用堿性液的臨床循證依據(jù)，規(guī)范并細化了其應(yīng)用指征。（5）不再強調(diào)嚴格的24h傳統(tǒng)補液或者48h均衡補液，而是推薦在24~48h完成補液。（6）規(guī)范并細化了治療過程中如何補鉀。（7）首次通過系統(tǒng)評價明確了腦水腫相關(guān)危險因素，規(guī)范了腦水腫治療方式和時機。主要內(nèi)容解讀031.嚴重程度分度2024指南與ISPAD與CPS共識接軌，將診斷輕度DKA時HCO

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-的界值調(diào)整為<18mmol/L，與既往國內(nèi)兒童糖尿病診療常規(guī)中“<15mmol/L”的界值相比有所升高，提升了警戒患者數(shù)量。vonOettingen等在1項納入690例新發(fā)糖尿病患兒的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，靜脈血清HCO

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-與靜脈pH呈對數(shù)性正相關(guān)，以<15mmol/L和<18mmol/L分別作為診斷輕度DKA的閾值時，靈敏度分別為82.1%和91.8%，而特異度為97.7%和91.9%；上述閾值在納入197例患兒的驗證隊列中診斷的靈敏度分別為84.9%和100%，特異度分別為97.0%和89.6%。地區(qū)間經(jīng)濟水平、飲食習(xí)慣等差異造成了國內(nèi)兒童糖尿病地區(qū)患病率差異，因此需要考慮到不同層級醫(yī)療機構(gòu)的檢測能力，靜脈血清HCO

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-<18mmol/L能顯著降低診斷的假陰性率，避免漏診延誤診治。2.快速補液階段膠體液溶質(zhì)分子的特性使得其能在血管內(nèi)維持較長時間從而增加血管內(nèi)滲透壓，但是并不適用于以脫水及酸中毒等代謝紊亂為特征的DKA患兒，因此在快速補液階段仍首選以生理鹽水為代表的晶體液。僅有3項小樣本隨機對照試驗（RCT）比較了不同晶體液對DKA糾正（后續(xù)簡稱糾酮）時長的影響，Shafi和Kumar

發(fā)現(xiàn)生理鹽水和3%NaCl溶液間未顯示出時長差異，Williams等發(fā)現(xiàn)生理鹽水和Plasma-Lyte液（等滲性多電解質(zhì)平衡溶液）時長差異也無統(tǒng)計學(xué)意義，僅Yung等發(fā)現(xiàn)乳酸鈉林格液在縮短重度DKA患兒的糾酮時長優(yōu)于生理鹽水。綜合考慮治療液體的可獲得性、便捷性以及經(jīng)濟成本，2024指南更推薦首選生理鹽水。此外，由于缺乏相應(yīng)臨床研究，快速補液階段的液體量和液速難以達成共識，部分共識甚至規(guī)避了最大液量的說明。鑒于重癥醫(yī)學(xué)科關(guān)于低血容量性休克液體管理的理念有所更新，2024指南推薦的第1小時的快速生理鹽水量為10~20ml/kg，并且需要根據(jù)是否合并休克，調(diào)整輸注速度，若無休克可稍緩（30~60min）輸入，若有則加快（10~15min）輸入，以保證盡快恢復(fù)外周循環(huán)灌注，并且將第1小時的最大液體量從30ml/kg調(diào)整為40ml/kg。3.胰島素的合理應(yīng)用2009指南在補液1h后推薦的胰島素劑量為0.10U/（kg·h），而2024指南匯總了3項RCT的Meta分析表明0.05U/（kg·h）與0.10U/（kg·h）兩種胰島素劑量對血糖降至14mmol/L以下的時長、糾酮時長的影響、低鉀血癥以及低血糖的發(fā)生率并未顯示出有統(tǒng)計學(xué)意義的差異，因此推薦“0.05~0.10U/（kg·h）”劑量范圍

。足量的靜脈胰島素治療能有效抑制脂肪分解、酮體生成及降低血糖，2024指南中反復(fù)強調(diào)胰島素劑量需要動態(tài)調(diào)節(jié)并細化了不同臨床情況下的劑量選擇：優(yōu)先選擇0.10U/（kg·h），但初始血糖低于14mmol/L或5歲以下的小年齡患兒則優(yōu)先選擇0.05U/（kg·h），但并不表明胰島素劑量可以一成不變，需要根據(jù)血糖監(jiān)測及時調(diào)整。關(guān)于治療中胰島素最低劑量的問題，缺乏證據(jù)，2024指南建議含糖液濃度調(diào)整至最大時，血糖下降速度仍>5mmol/h可將胰島素調(diào)至最低劑量0.03U/（kg·h），與ISPAD共識一致，但CPS共識從靜脈過渡到皮下注射胰島素治療的角度，建議最低不能低于0.025U/（kg·h）。3.胰島素的合理應(yīng)用僅有1篇納入50例輕、中度DKA的兒童RCT研究表明每2小時1次皮下應(yīng)用0.15U/kg的速效胰島素可以替代靜脈小劑量胰島素。雖然該方案能簡化胰島素給藥、降低住院費用，但是對于血糖下降速度的處理不如靜脈應(yīng)用胰島素便捷，也沒有可供參考的劑量調(diào)整方案，因此2024指南未納入“如何皮下胰島素糾酮”的臨床問題，然而治療指南獲益人是經(jīng)驗不足的醫(yī)師以及生活在偏遠經(jīng)濟落后地區(qū)就醫(yī)不便的患兒，因此該療法對于特殊群體仍具有實用價值。在輕度DKA或暫時無法靜脈輸液的情況下可參考ISPAD共識，間隔2h皮下注射1次0.15U/kg速效胰島素，或間隔4h皮下注射1次0.13~0.17U/kg的短效胰島素，根據(jù)下次注射前的血糖水平酌情調(diào)整劑量或間隔時長。4.液體療法的選擇2009指南提供了24h傳統(tǒng)補液和48h均衡補液方式，首推48h均衡補液，只需考慮累積丟失量和生理維持量而不需要額外考慮快速補液的液體量以及繼續(xù)丟失量。2024指南在準備階段的臨床調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，對于輕度DKA患兒部分醫(yī)療機構(gòu)仍采用24h傳統(tǒng)補液法，2009指南發(fā)布后48h均衡補液法也未完全推行，由于缺乏臨床對照研究，無法證實何種方式更具優(yōu)勢。此外國外兒科急救護理應(yīng)用研究網(wǎng)絡(luò)中DKA的液體療法為36h補液（先快后慢）和48h補液（勻速）法的對比，根據(jù)Hamud等

納入2篇RCT的Meta分析表明36h補液法縮短了糾酮時長，且腦水腫的風險不會增加；隨后Rewers等多中心RCT研究又表明36h補液法會增加高血氯性代謝性酸中毒的發(fā)生風險。因仍缺少補液療法的臨床研究，難以支撐更高等級的循證依據(jù)，因此在2024指南推薦意見的基礎(chǔ)上，建議輕度及中度DKA以24h補液法為主，只有重度DKA首先推薦48h補液法，需要結(jié)合實際臨床評估個體化治療，輕度亦可口服補液糾酮，中度DKA也可根據(jù)患兒脫水程度，選擇48h液體療法。4.液體療法的選擇因此2024指南推薦維持補液期間的主體應(yīng)當為0.45%~0.9%的NaCl溶液（滅菌注射用水與0.9%的NaCl溶液等量配比可得0.45%的NaCl溶液），仍強調(diào)實際臨床工作中需要根據(jù)患兒的滲透壓變化調(diào)整合適的液體張力而非一成不變。體型肥胖的DKA患兒在診治過程中臨床實際問題更多，在維持補液階段不可能根據(jù)體重無限制給予液體，大部分共識（包括2024指南）均未說明該問題的臨床處理。CPS共識僅推薦≥40kg的患兒液速為4ml/（kg·h）（最大不超過250ml/h）；國外推薦意見不一定適合國內(nèi)，且國內(nèi)不同地區(qū)維持補液階段生理需要量計算也常采用不同方式，2024指南未達成較一致的共識，建議采用體表面積法計算維持補液量，即1200~1500ml/m

2（按體表面積計算公式，最大體表面積為1.73m

2），患兒年齡越小，每平方米體表面積液體量越多；大體重患兒不僅需要考慮脫水評估程度也要考慮心功能，需要根據(jù)實際情況計算每平方米體表面積的液體量，上述臨床經(jīng)驗僅供參考。5.補鉀時含鉀液的鉀濃度DKA患兒治療前血鉀既可能升高、正常，也可降低，但酸中毒糾正或胰島素應(yīng)用會導(dǎo)致治療過程中血鉀進行性降低，嚴重低鉀不僅與心律失常有關(guān)，還是導(dǎo)致死亡的獨立危險因素。2024指南中建議補鉀濃度需要依據(jù)補鉀前的血鉀水平靈活調(diào)整，并首次在共識中將初始血鉀水平分層

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：高鉀（≥5.5mmol/L）、正常水平（3.5~5.5mmol/L）、低鉀（2.5~3.5mmol/L）及嚴重低鉀（<2.5mmol/L），建議血鉀正常時補鉀濃度為40mmol/L（0.3%），低鉀時候補鉀濃度為60mmol/L（0.45%），并規(guī)定了靜脈補鉀的最大速率為0.5mmol/（kg·h）。同時補充說明了如何調(diào)整高鉀和嚴重低鉀時的治療，前者需要在血鉀降至正常且有尿時才可以應(yīng)用含鉀液，后者需要暫緩胰島素應(yīng)用直到血鉀≥2.5mmol/L。一般情況下胰島素在快速補液1h后，但2024指南強調(diào)了嚴重低鉀時可以在快速補液期間開通其他靜脈通道進行補鉀，與ISPAD共識保持一致。6.堿性液的應(yīng)用時機規(guī)范的液體療法以及胰島素的應(yīng)用會促進有機酸代謝，因此治療過程中一旦發(fā)現(xiàn)酸中毒未緩解應(yīng)當首先考慮治療不規(guī)范或高氯性代謝性酸中毒，不能激進應(yīng)用堿性液。兒童堿性液的應(yīng)用證據(jù)多數(shù)來自上世紀的臨床研究，且結(jié)論不太一致，如Okuda等發(fā)現(xiàn)碳酸氫鈉治療延長了糾酮時長；Green等

發(fā)現(xiàn)碳酸氫鈉治療與對照組在糾酮時長的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，反而住院時間有所延長。關(guān)于堿性液的推薦意見并不一致，如BSPED、NICE及CPS共識完全不推薦應(yīng)用堿性液，意大利兒童糖尿病學(xué)會和ISPAD共識則認為在血鉀>6.9mmol/L、pH<6.9及心臟收縮力下降時可以應(yīng)用堿性液。2024指南首次提供了此臨床問題的定性證據(jù)，納入4個回顧性病例對照研究的系統(tǒng)評價提示碳酸氫鈉會增加腦水腫發(fā)生風險（riskdifference，危險度差=0.13），因此仍建議慎重應(yīng)用堿性液。7.腦水腫的診治DKA治療過程中出現(xiàn)的腦水腫是致死性并發(fā)癥之一，主要機制是細胞外液滲透壓降低誘導(dǎo)的腦細胞水腫或代謝紊亂誘發(fā)的血腦屏障的血管通透性降低，約1%的患兒會在治療的12小時內(nèi)出現(xiàn)腦水腫，該并發(fā)癥的發(fā)生率隨著T1DM發(fā)病率升高亦呈上升趨勢。臨床診療中難以預(yù)測腦水腫，尤其是在癥狀不典型的亞臨床期時，根據(jù)Muir等制訂的臨床診斷標準，其診斷靈敏度和特異度分別高達92%和96%，因此2024指南依舊沿用該標準，并與其他共識保持一致。明確腦水腫相關(guān)的危險因素可以提高診治時的警惕性，各學(xué)會制訂的共識中危險因素的證據(jù)均來自不同的回顧性研究，無定性總結(jié)，因此2024指南首次通過系統(tǒng)評價為腦水腫的危險因素提供了循證證據(jù)。明確規(guī)定了嚴重酸中毒（靜脈pH值越低、HCO

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-和PaCO

2越低）是最重要的危險因素，新診斷糖尿病、靜脈血糖越高以及尿素水平越高也是需要關(guān)注的危險因素。7.腦水腫的診治Glaser等實施的前瞻性RCT研究結(jié)果表明治療期間的校正鈉水平下降與治療期間的格拉斯哥昏迷評分降低無關(guān)，而2024指南中的系統(tǒng)評價也顯示校正鈉水平以及滲透壓與腦水腫的關(guān)聯(lián)不具有統(tǒng)計學(xué)意義，近期研究表明DKA引起的腦灌注異常和過度炎癥狀態(tài)可能是腦水腫的重要原因，因此不再強調(diào)“血鈉升高緩慢或校正鈉水平降低是腦水腫的危險因素”，但不代表糾正低鈉不重要。此外還細化了治療方法，考慮到甘露醇其快速利尿作用對外周灌注的影響，將其應(yīng)用間隔調(diào)整至2h以上，推薦劑量為0.5~1.0g/kg，對于不能耐受的小年齡小體重患兒劑量可降至0.25g/kg。雖然3%NaCl溶液具有降低顱內(nèi)壓并改善神經(jīng)元細胞水腫的作用，但Decourcey等回顧了美國10年間合并腦水腫的DKA的患兒發(fā)現(xiàn)，3%NaCl治療的患兒病死率比甘露醇高，因此2024指南強調(diào)要慎用3%NaCl，并參考已發(fā)表的回顧性病例系列研究，將2009指南中3%NaCl的“5.0~10.0ml/kg”的劑量范圍調(diào)整為“2.5~5.0ml/kg”，僅適合在多次甘露醇治療無好轉(zhuǎn)或血鈉進行性降低的患兒中應(yīng)用。8.關(guān)注低磷血癥2024指南在前期調(diào)研時發(fā)現(xiàn)了臨床醫(yī)師對于補磷存在疑慮，兒童補磷研究缺乏，成人隊列中20世紀80年代的前瞻性研究也表明補充磷酸鹽并不能改善糾酮時間，因此最終未形成該問題的推薦意見

。DKA會導(dǎo)致近端腎小管磷酸鹽重吸收減少，尿磷排泄增多，但是在治療前可能因為脫水導(dǎo)致的體液濃縮而出現(xiàn)高磷血癥，而液體療法可能導(dǎo)致血磷稀釋，此外應(yīng)用胰島素也會導(dǎo)致磷從細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移至細胞外，因此50%~60%的DKA患兒會在治療過程中出現(xiàn)低磷血癥。低磷引起細胞磷酸化受限，尤其是2，3-二磷酸甘油酸合成減少會導(dǎo)致組織氧合受限，成人DKA隊列中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與低磷血癥相關(guān)的并發(fā)癥，如代謝性腦病、心律失常、呼吸衰竭、近端肌肉功能障礙以及橫紋肌溶解等，而合并橫紋肌溶解時有10%~40%患者會出現(xiàn)急性腎衰竭，因此需要重視低磷血癥。ISPAD共識中建議嚴重低磷血癥（<1mg/dL，即0.32mmol/L）時無論是否合并上述臨床表現(xiàn)均需靜脈補磷，未達到嚴重水平也可預(yù)防性補磷（口服或靜脈均可）。在實際臨床診治中，意識較清的患兒中幾乎未采用過靜脈補磷的方式，即使是較嚴重低磷血癥，采用口服補磷的方式也有效果，建議血磷低于2mg/dL時可口服磷酸鹽制劑（磷酸鹽口服液，90ml/瓶，1ml含磷元素約5.3mmol），初始劑量每日為30~80mmol磷元素，根據(jù)血磷水平，分3~4次稀釋后口服，4~6h監(jiān)測1次血磷，酌情調(diào)整下次用量，上述經(jīng)驗僅供參考。9.DKA與DKA合并高血糖高滲狀態(tài)治療的差異性2009指南提及了高血糖高滲狀態(tài)（HHS），但未提供治