“益腎升白方”對(duì)乳腺癌術(shù)后化療患者的增效減毒作用探究一、引言1.1研究背景乳腺癌作為女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅著全球女性的健康。近年來(lái)，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，2020年，乳腺癌新發(fā)病例數(shù)達(dá)226萬(wàn)人，首次超過(guò)肺癌，成為“全球第一大癌”。在中國(guó)，乳腺癌同樣是女性高發(fā)的惡性腫瘤，每年大約新增乳腺癌患者42萬(wàn)人，且年發(fā)病率每年遞增3%-4%，城市中發(fā)病率居女性惡性腫瘤第二位，在一些大城市甚至躍居首位，農(nóng)村中則居于第五位。乳腺癌的病因復(fù)雜，與家族遺傳基因如BRCA1、BRCA2、P53等，性激素相關(guān)因素（絕經(jīng)后高雌激素水平、雌激素替代治療、初潮早、絕經(jīng)晚、月經(jīng)周期短等），以及晚生育、不生育、不進(jìn)行母乳喂養(yǎng)等均有關(guān)系?；熢谌橄侔┑木C合治療中占據(jù)著至關(guān)重要的地位，是不可或缺的治療手段。對(duì)于早期乳腺癌患者，化療能夠縮小原發(fā)腫瘤，為手術(shù)創(chuàng)造更有利條件，還能消滅潛在的微轉(zhuǎn)移灶，降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于晚期乳腺癌患者，化療可緩解癥狀，延長(zhǎng)生存期，提高生活質(zhì)量。通過(guò)多種化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用，如紫杉醇、阿霉素和環(huán)磷酰胺等，能夠有效控制疾病進(jìn)展，提高患者生存率。然而，化療在發(fā)揮治療作用的同時(shí)，也帶來(lái)了不容忽視的毒副反應(yīng)問(wèn)題。幾乎所有的化療藥物在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)正常組織器官產(chǎn)生損傷。常見(jiàn)的毒副作用包括胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、黏膜炎、腹瀉和便秘；骨髓抑制，表現(xiàn)為粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血；心臟毒性；肝臟毒性，如肝細(xì)胞功能障礙、靜脈閉塞性疾病及慢性肝纖維化；腎和膀胱毒性，包括腎功能異常、腎衰竭、膀胱炎等；肺毒性；神經(jīng)毒性；性腺機(jī)能障礙；脫發(fā)以及過(guò)敏反應(yīng)等。這些毒副反應(yīng)不僅影響患者的生活質(zhì)量，還可能導(dǎo)致化療劑量的減少或中斷，從而阻礙療效的發(fā)揮，降低患者的生存率。例如，骨髓抑制導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少，可能引發(fā)發(fā)熱、感染等并發(fā)癥，嚴(yán)重時(shí)危及患者生命；胃腸道反應(yīng)中的惡心、嘔吐，使患者進(jìn)食困難，營(yíng)養(yǎng)攝入不足，影響身體恢復(fù)。因此，如何減輕化療毒副反應(yīng)，成為臨床研究的重要課題。“益腎升白方”作為一種中草藥制劑，具有益氣、升白、補(bǔ)腎丹田的作用，在癌癥、腎臟疾病等治療中已得到廣泛應(yīng)用。中醫(yī)認(rèn)為，乳腺癌術(shù)后化療患者多出現(xiàn)氣血虧虛、肝腎不足等癥狀，“益腎升白方”中的雞內(nèi)金、人參、黃精、鹿茸等成分，可益腎填精、強(qiáng)身健體，從整體上調(diào)節(jié)患者機(jī)體功能，改善化療帶來(lái)的不適。已有研究表明，“益腎升白方”能夠降低化療患者的惡心、嘔吐、乏力等不良反應(yīng)，對(duì)乳腺癌患者血清VEGF的表達(dá)也有一定的抑制作用。鑒于此，深入研究“益腎升白方”對(duì)乳腺癌術(shù)后患者化療毒副反應(yīng)的改善作用以及對(duì)血清VEGF表達(dá)的抑制作用具有重要的臨床意義，有望為乳腺癌的治療提供新的有效方法，提高患者的治療效果和生活質(zhì)量。1.2研究目的與意義本研究旨在深入探究“益腎升白方”對(duì)乳腺癌術(shù)后患者化療毒副反應(yīng)的改善效果，以及對(duì)血清VEGF表達(dá)的抑制作用。通過(guò)系統(tǒng)觀察和分析，明確“益腎升白方”在乳腺癌綜合治療中的價(jià)值，為臨床治療提供更具針對(duì)性和有效性的方案。在臨床治療方面，本研究具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。乳腺癌化療毒副反應(yīng)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和治療依從性，甚至可能導(dǎo)致治療中斷，降低患者生存率?！耙婺I升白方”作為一種中草藥制劑，若能有效改善這些毒副反應(yīng)，將極大提高患者的生活質(zhì)量，增強(qiáng)患者對(duì)化療的耐受性，使化療能夠順利進(jìn)行，從而提高治療效果，延長(zhǎng)患者生存期。從中藥研究角度來(lái)看，本研究有助于進(jìn)一步挖掘中藥在腫瘤治療中的潛力。“益腎升白方”蘊(yùn)含多種中藥成分，通過(guò)研究其對(duì)乳腺癌術(shù)后化療患者的作用機(jī)制，能夠?yàn)橹兴幹委熌[瘤提供更多的理論依據(jù)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，豐富中藥治療腫瘤的理論體系，推動(dòng)中藥現(xiàn)代化進(jìn)程，促進(jìn)中西醫(yī)結(jié)合在腫瘤治療領(lǐng)域的深入發(fā)展。二、“益腎升白方”與乳腺癌相關(guān)理論基礎(chǔ)2.1乳腺癌概述乳腺癌是一種發(fā)生在乳腺上皮組織的惡性腫瘤，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，涉及多個(gè)方面的因素。遺傳因素在乳腺癌的發(fā)病中起著重要作用，約5%-10%的乳腺癌患者具有明確的遺傳傾向，其中BRCA1和BRCA2基因突變是最為常見(jiàn)的遺傳性乳腺癌相關(guān)基因。攜帶這些基因突變的女性，其一生中患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)40%-80%。激素水平的失衡也是乳腺癌發(fā)生的重要原因之一。雌激素、孕激素和泌乳素等激素與乳腺細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和增殖密切相關(guān)。長(zhǎng)期暴露于高水平的雌激素環(huán)境中，如初潮年齡早、絕經(jīng)年齡晚、未生育或生育晚、長(zhǎng)期使用雌激素替代療法等，都會(huì)增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。例如，初潮年齡早于12歲的女性，患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)比初潮年齡在14歲及以后的女性高出20%-30%。生活方式和環(huán)境因素同樣不可忽視。長(zhǎng)期高脂肪、高熱量飲食，缺乏運(yùn)動(dòng)，肥胖，長(zhǎng)期飲酒，以及暴露于電離輻射、化學(xué)物質(zhì)等環(huán)境中，都可能對(duì)乳腺組織產(chǎn)生不良影響，增加乳腺癌的發(fā)病幾率。研究表明，肥胖女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)比正常體重女性高出30%-50%，尤其是絕經(jīng)后的肥胖女性，風(fēng)險(xiǎn)更高。乳腺癌的病理類型多種多樣，主要包括非浸潤(rùn)性癌、浸潤(rùn)性癌和特殊類型癌。非浸潤(rùn)性癌是指癌細(xì)胞局限于乳腺導(dǎo)管或腺泡內(nèi)，未突破基底膜，如導(dǎo)管原位癌和小葉原位癌。這類癌癥通常處于早期階段，預(yù)后相對(duì)較好，5年生存率可達(dá)90%以上。浸潤(rùn)性癌是指癌細(xì)胞已經(jīng)突破基底膜，向周圍組織浸潤(rùn)生長(zhǎng)，這是乳腺癌中最常見(jiàn)的類型，約占所有乳腺癌的70%-80%，如浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌和浸潤(rùn)性小葉癌。特殊類型癌則具有獨(dú)特的病理特征和生物學(xué)行為，如髓樣癌、黏液癌等，其發(fā)病率相對(duì)較低，但部分特殊類型癌的預(yù)后可能較好。臨床上，為了準(zhǔn)確評(píng)估乳腺癌的病情嚴(yán)重程度和制定合理的治療方案，常采用TNM分期系統(tǒng)對(duì)乳腺癌進(jìn)行分期。T代表原發(fā)腫瘤的大小和侵犯范圍，T0表示原發(fā)腫瘤未捫及，Tis指原位癌，T1表示腫瘤最大徑小于2cm，T2表示腫瘤最大徑在2-5cm之間，T3表示腫瘤最大徑超過(guò)5cm，T4表示腫瘤侵犯胸壁或皮膚。N代表區(qū)域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況，N0表示同側(cè)腋窩無(wú)淋巴結(jié)腫大，N1表示腋窩腫大淋巴結(jié)可推動(dòng)，N2表示腋窩腫大淋巴結(jié)融合，N3表示有同側(cè)胸骨旁和鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。M代表遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，M0表示無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，M1表示有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。根據(jù)TNM分期，乳腺癌可分為0期（TisN0M0）、I期（T1N0M0）、II期（T0-3N0-1M0）、III期（T0-3N1-2M0，或任何T4、任何N3）和IV期（有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1的任何情況）。不同分期的乳腺癌，其治療方法和預(yù)后存在顯著差異。早期乳腺癌（0期、I期和II期）通過(guò)手術(shù)、化療、放療等綜合治療，治愈率較高，5年生存率可達(dá)80%-90%；而晚期乳腺癌（III期和IV期）由于癌細(xì)胞已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，治療難度較大，預(yù)后相對(duì)較差，5年生存率僅為20%-30%。2.2化療在乳腺癌治療中的應(yīng)用化療在乳腺癌的綜合治療體系中占據(jù)著核心地位，是不可或缺的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。對(duì)于早期乳腺癌患者，化療可作為術(shù)前新輔助化療，通過(guò)縮小腫瘤體積，降低腫瘤分期，使原本無(wú)法手術(shù)切除的腫瘤獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，同時(shí)還能有效殺滅潛在的微小轉(zhuǎn)移灶，顯著降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，接受新輔助化療的乳腺癌患者，其病理完全緩解率可達(dá)10%-30%，這為患者帶來(lái)了更好的預(yù)后。對(duì)于術(shù)后患者，輔助化療能夠進(jìn)一步清除體內(nèi)殘留的癌細(xì)胞，提高治愈率。在晚期乳腺癌患者中，化療則是主要的治療手段，能夠緩解癥狀，穩(wěn)定病情，延長(zhǎng)生存期，提高生活質(zhì)量。目前，臨床上常用的乳腺癌化療方案種類繁多，各有特點(diǎn)。CMF方案，即環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶聯(lián)合使用，是經(jīng)典的化療方案之一，它在乳腺癌治療中應(yīng)用較早，具有一定的療效和安全性。CAF方案，由環(huán)磷酰胺、阿霉素和氟尿嘧啶組成，其治療效果較為顯著，但阿霉素的心臟毒性和骨髓抑制等不良反應(yīng)相對(duì)較為突出。TAC方案，包含環(huán)磷酰胺、阿霉素類藥物以及多西他賽或紫杉醇，該方案在提高療效的同時(shí)，也增加了不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于中晚期分化差的患者，常采用EC方案，即表柔比星和環(huán)磷酰胺聯(lián)合，以增強(qiáng)治療效果；而對(duì)于分化較好的患者，則可選用T方案，如多西他賽和環(huán)磷酰胺聯(lián)合。蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉烷類方案在晚期患者的新輔助術(shù)前化療中應(yīng)用廣泛，顯著提高了患者的生存期。盡管化療在乳腺癌治療中取得了一定的成效，但化療藥物的毒副反應(yīng)也給患者帶來(lái)了極大的痛苦，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和治療依從性。骨髓抑制是化療常見(jiàn)的毒副反應(yīng)之一，多數(shù)化療藥物可導(dǎo)致不同程度的骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板減少等。白細(xì)胞減少會(huì)顯著增加患者感染的風(fēng)險(xiǎn)，使患者更容易受到各種病原體的侵襲，引發(fā)發(fā)熱、肺炎等感染性疾病，嚴(yán)重時(shí)甚至危及生命。血小板減少則可能導(dǎo)致出血傾向，如皮膚瘀斑、鼻出血、牙齦出血等，增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。在化療期間，密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)，根據(jù)醫(yī)生建議使用升白藥或血小板生成素等藥物，對(duì)于預(yù)防和治療骨髓抑制相關(guān)并發(fā)癥至關(guān)重要。胃腸道反應(yīng)也是化療常見(jiàn)的不良反應(yīng)，化療藥物可能引起惡心、嘔吐、食欲下降、腹瀉、便秘等胃腸道不適癥狀。惡心、嘔吐會(huì)導(dǎo)致患者進(jìn)食困難，營(yíng)養(yǎng)攝入不足，進(jìn)而影響身體的恢復(fù)和免疫力的維持。腹瀉或便秘會(huì)擾亂患者的腸道功能，影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收和排泄，給患者帶來(lái)身體和心理上的雙重負(fù)擔(dān)。患者在化療前應(yīng)避免進(jìn)食過(guò)飽，可在醫(yī)生指導(dǎo)下使用止吐藥物、調(diào)節(jié)腸道功能的藥物等，以減輕胃腸道反應(yīng)。肝腎功能損害也是不容忽視的化療毒副反應(yīng)。部分化療藥物可能對(duì)肝腎功能造成一定影響，導(dǎo)致肝功能指標(biāo)如谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高，膽紅素代謝異常，出現(xiàn)腹脹、食欲下降、身體發(fā)黃、眼睛發(fā)黃、小便發(fā)黃、右上腹部疼痛等癥狀；腎功能受損時(shí)，可出現(xiàn)血肌酐、尿素氮升高，蛋白尿等，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)展為腎衰竭?；熐搬t(yī)生會(huì)全面評(píng)估患者的肝腎功能，必要時(shí)給予保肝、保腎藥物，以減輕化療藥物對(duì)肝腎功能的損害?；颊咴诨熎陂g應(yīng)注意飲食健康，避免使用肝毒性藥物，同時(shí)定期復(fù)查肝腎功能，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理問(wèn)題。心臟毒性是一些化療藥物，如蒽環(huán)類藥物（阿霉素等）的嚴(yán)重不良反應(yīng)。長(zhǎng)期使用蒽環(huán)類藥物可能增加心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，患者可出現(xiàn)心慌、胸悶、氣短、憋喘、心前區(qū)不適感等癥狀。在化療期間及化療后，需要定期進(jìn)行心臟檢查，如心電圖、超聲心動(dòng)圖等，監(jiān)測(cè)心臟功能。對(duì)于存在心臟基礎(chǔ)疾病或高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，更應(yīng)密切關(guān)注心臟毒性的發(fā)生，必要時(shí)調(diào)整化療方案或采取心臟保護(hù)措施。此外，化療還可能導(dǎo)致脫發(fā)、周圍神經(jīng)損傷、口腔潰瘍、手足綜合征等不良反應(yīng)。脫發(fā)雖然不直接影響患者的身體健康，但會(huì)對(duì)患者的心理造成較大的沖擊，影響患者的生活質(zhì)量和自信心。周圍神經(jīng)損傷可表現(xiàn)為手足麻木、疼痛、感覺(jué)障礙、癲癇、肢體麻痹、癱瘓、意識(shí)模糊等癥狀，嚴(yán)重影響患者的日常生活?？谇粷儠?huì)導(dǎo)致患者進(jìn)食疼痛，影響營(yíng)養(yǎng)攝入，增加感染風(fēng)險(xiǎn)。手足綜合征表現(xiàn)為手腳皮膚的紅斑、腫脹、疼痛、脫皮等，給患者的行動(dòng)和日常生活帶來(lái)不便。針對(duì)這些不良反應(yīng)，臨床上也有相應(yīng)的預(yù)防和治療措施，如使用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的藥物緩解周圍神經(jīng)損傷，保持口腔清潔預(yù)防口腔潰瘍，注意手腳的保暖和保護(hù)預(yù)防手足綜合征等。2.3“益腎升白方”的組成及功效分析“益腎升白方”作為一種具有獨(dú)特功效的中草藥制劑，其配方精妙，各成分協(xié)同發(fā)揮作用，在改善乳腺癌術(shù)后患者化療毒副反應(yīng)及抑制血清VEGF表達(dá)方面展現(xiàn)出顯著潛力。該方主要由雞內(nèi)金、人參、黃精、鹿茸等多味中藥組成。雞內(nèi)金，作為傳統(tǒng)的消食化積良藥，味甘，性平，歸脾、胃、小腸、膀胱經(jīng)。它不僅具有強(qiáng)大的消食健胃、澀精止遺功效，還能有效通淋化石。在“益腎升白方”中，雞內(nèi)金的作用尤為關(guān)鍵，它能助力脾胃的運(yùn)化功能，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收能力，為身體提供充足的養(yǎng)分，從而改善患者的整體營(yíng)養(yǎng)狀況，增強(qiáng)機(jī)體的抵抗力。現(xiàn)代藥理研究表明，雞內(nèi)金富含胃激素、角蛋白、微量胃蛋白酶、淀粉酶、多種維生素與微量元素，以及18種氨基酸等成分。這些成分能夠促進(jìn)胃液分泌，提高胃酸度及消化力，使胃運(yùn)動(dòng)機(jī)能明顯增強(qiáng)，胃排空加快，有助于提高化療患者的食欲，減輕胃腸道不適。人參，素有“百草之王”的美譽(yù)，味甘、微苦，性微溫，歸肺、脾、心經(jīng)。人參具有大補(bǔ)元?dú)狻?fù)脈固脫、補(bǔ)脾益肺、生津養(yǎng)血、安神益智等諸多功效。在乳腺癌術(shù)后化療患者中，人參能夠有效改善患者的氣血虧虛狀態(tài)，增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，提高機(jī)體對(duì)化療藥物的耐受性。研究發(fā)現(xiàn)，人參中含有人參皂苷、人參多糖等多種有效成分。人參皂苷能夠調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性，提高機(jī)體的抗腫瘤能力；人參多糖則可以促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞的增殖和分化，增加白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板的數(shù)量，有效改善化療引起的骨髓抑制。此外，人參還具有抗氧化、抗疲勞、保護(hù)心血管等作用，能夠全面提升患者的身體機(jī)能。黃精，味甘，性平，歸脾、肺、腎經(jīng)，是一味常用的滋補(bǔ)中藥。它具有補(bǔ)氣養(yǎng)陰、健脾、潤(rùn)肺、益腎的功效。在“益腎升白方”中，黃精能夠滋養(yǎng)肝腎，補(bǔ)充人體的陰精，與其他藥物協(xié)同作用，增強(qiáng)機(jī)體的抵抗力?，F(xiàn)代研究表明，黃精富含甾體皂苷、多糖、黃酮等多種化學(xué)成分。其中，黃精多糖具有顯著的免疫調(diào)節(jié)作用，能夠增強(qiáng)機(jī)體的體液免疫和細(xì)胞免疫功能，提高機(jī)體的抗病能力；甾體皂苷則具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤等多種生物活性，能夠減輕化療藥物對(duì)機(jī)體的損傷。此外，黃精還能夠調(diào)節(jié)血糖、血脂，改善心血管功能，對(duì)化療患者的身體健康具有積極的促進(jìn)作用。鹿茸，為名貴中藥材，味甘、咸，性溫，歸腎、肝經(jīng)。鹿茸具有壯腎陽(yáng)、益精血、強(qiáng)筋骨、調(diào)沖任、托瘡毒的功效。在乳腺癌術(shù)后化療患者中，鹿茸能夠補(bǔ)腎陽(yáng)，益精血，改善患者的腎虛癥狀，增強(qiáng)機(jī)體的抵抗力。藥理研究顯示，鹿茸中含有多種氨基酸、磷脂、前列腺素、神經(jīng)酰胺、雌二醇、睪酮、硫酸軟骨素等成分。這些成分能夠促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，提高機(jī)體的免疫力，增強(qiáng)機(jī)體的抗應(yīng)激能力。此外，鹿茸還具有性激素樣作用，能夠調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)，改善患者的身體狀況?！耙婺I升白方”全方以益腎填精為核心，通過(guò)雞內(nèi)金健脾消食，促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)吸收；人參大補(bǔ)元?dú)?，增?qiáng)機(jī)體免疫力；黃精滋陰潤(rùn)肺，益腎健脾；鹿茸補(bǔ)腎壯陽(yáng)，益精養(yǎng)血，諸藥合用，共奏益腎填精、強(qiáng)身健體之功效。從中醫(yī)理論角度來(lái)看，腎為先天之本，主藏精，主生長(zhǎng)發(fā)育與生殖。乳腺癌術(shù)后化療患者，由于手術(shù)創(chuàng)傷和化療藥物的雙重打擊，往往導(dǎo)致腎精虧虛，氣血不足?！耙婺I升白方”通過(guò)補(bǔ)腎填精，能夠補(bǔ)充患者體內(nèi)的腎精，促進(jìn)氣血的生成，從而改善患者的身體狀況，增強(qiáng)機(jī)體的抵抗力。同時(shí)，該方還能夠調(diào)節(jié)機(jī)體的陰陽(yáng)平衡，使人體的生理功能恢復(fù)正常，提高患者的生活質(zhì)量?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究也表明，“益腎升白方”中的多種成分具有調(diào)節(jié)免疫功能、抗氧化、抗炎、抗腫瘤等作用。這些作用機(jī)制相互協(xié)同，能夠有效減輕化療藥物對(duì)機(jī)體的損傷，改善化療毒副反應(yīng)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。例如，人參皂苷、黃精多糖等成分能夠調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫功能；鹿茸中的多種成分能夠抗氧化、抗炎，減輕化療藥物引起的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。此外，“益腎升白方”還可能通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。2.4血清VEGF與乳腺癌的關(guān)系VEGF，即血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，作為一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中扮演著極為關(guān)鍵的角色。VEGF家族包含多個(gè)成員，如VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤生長(zhǎng)因子（PIGF）等。其中，VEGF-A是目前研究最為廣泛且深入的成員，它對(duì)腫瘤血管生成的促進(jìn)作用尤為顯著。在乳腺癌的生長(zhǎng)進(jìn)程中，腫瘤細(xì)胞的持續(xù)增殖需要充足的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣供應(yīng)，而新生血管的形成則是滿足這一需求的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。VEGF能夠特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，與其受體VEGFR-1和VEGFR-2相結(jié)合，激活一系列下游信號(hào)通路，如Ras/Raf/MEK/ERK通路和PI3K/Akt通路等。這些信號(hào)通路的激活，一方面可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，使內(nèi)皮細(xì)胞從已有的血管壁脫離，遷移到腫瘤組織周圍，并不斷增殖，形成新的血管芽；另一方面，能夠抑制內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，維持新生血管的穩(wěn)定性。通過(guò)這些作用機(jī)制，VEGF誘導(dǎo)腫瘤組織中大量新生血管的生成，為腫瘤細(xì)胞提供豐富的營(yíng)養(yǎng)和氧氣，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。研究表明，在乳腺癌組織中，VEGF的表達(dá)水平與腫瘤的大小呈正相關(guān)，VEGF高表達(dá)的乳腺癌患者，其腫瘤體積往往更大。乳腺癌的轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的多步驟過(guò)程，而腫瘤血管生成在其中起著至關(guān)重要的作用。VEGF誘導(dǎo)生成的新生血管不僅為腫瘤細(xì)胞提供了營(yíng)養(yǎng)支持，還為腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)并發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了條件。新生血管的結(jié)構(gòu)和功能往往不完善，其內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接較為松散，基底膜不完整，這使得腫瘤細(xì)胞更容易穿透血管壁，進(jìn)入血液循環(huán)。一旦腫瘤細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，它們便有可能隨著血流到達(dá)身體的其他部位，在適宜的微環(huán)境中著床、增殖，形成轉(zhuǎn)移灶。大量臨床研究數(shù)據(jù)顯示，VEGF高表達(dá)的乳腺癌患者，其發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。例如，一項(xiàng)對(duì)500例乳腺癌患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，VEGF陽(yáng)性表達(dá)的患者中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)60%，而VEGF陰性表達(dá)的患者中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率僅為30%；在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面，VEGF高表達(dá)患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率是低表達(dá)患者的2-3倍。VEGF的表達(dá)水平與乳腺癌的惡性程度密切相關(guān)，是評(píng)估乳腺癌預(yù)后的重要指標(biāo)之一。一般來(lái)說(shuō)，VEGF表達(dá)水平越高，乳腺癌的惡性程度越高，患者的預(yù)后越差。這是因?yàn)楦弑磉_(dá)的VEGF促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，使得腫瘤更容易侵犯周圍組織和器官，增加了治療的難度。同時(shí)，VEGF還可以通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)，使腫瘤細(xì)胞能夠逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視，進(jìn)一步惡化患者的病情。臨床研究表明，VEGF高表達(dá)的乳腺癌患者，其無(wú)病生存期和總生存期明顯縮短。一項(xiàng)Meta分析綜合了多項(xiàng)臨床研究的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，VEGF陽(yáng)性表達(dá)的乳腺癌患者，其5年生存率比VEGF陰性表達(dá)的患者低20%-30%。此外，VEGF的表達(dá)水平還與乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，VEGF高表達(dá)的患者，術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性更大。三、臨床研究設(shè)計(jì)3.1研究對(duì)象本研究選取[具體時(shí)間段]在[醫(yī)院名稱]乳腺外科就診的乳腺癌術(shù)后患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為乳腺癌；行乳腺癌改良根治術(shù)或保乳手術(shù)；術(shù)后病理分期為Ⅰ-Ⅲ期；年齡在18-70歲之間；預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月；卡氏功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）≥60分；術(shù)后需接受化療，且化療方案為含蒽環(huán)類和/或紫杉類藥物的標(biāo)準(zhǔn)方案；中醫(yī)辨證符合氣血虧虛、肝腎不足證型，主要表現(xiàn)為神疲乏力、氣短懶言、面色蒼白或萎黃、頭暈?zāi)垦！⒀ニ彳?、五心煩熱、失眠多?mèng)等癥狀，舌淡紅或淡暗，苔薄白或薄黃，脈細(xì)弱或細(xì)數(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)為：合并其他惡性腫瘤；合并嚴(yán)重的心、肝、腎等重要臟器功能障礙，如心功能Ⅲ級(jí)及以上、肝功能Child-Pugh分級(jí)為C級(jí)、血肌酐超過(guò)正常上限1.5倍等；合并精神疾病，無(wú)法配合完成研究；對(duì)“益腎升白方”中任何成分過(guò)敏；近1個(gè)月內(nèi)使用過(guò)其他影響免疫功能或抗腫瘤的中藥制劑；妊娠或哺乳期婦女。樣本量的確定依據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。參考既往類似研究及預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，以化療后白細(xì)胞減少發(fā)生率為主要觀察指標(biāo)，設(shè)定檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，檢驗(yàn)效能1-β=0.80，預(yù)計(jì)“益腎升白方”聯(lián)合化療組較單純化療組白細(xì)胞減少發(fā)生率降低20%，經(jīng)計(jì)算，每組至少需要納入40例患者，考慮到可能存在的失訪情況，最終決定每組納入50例患者，共100例。分組方法采用隨機(jī)數(shù)字表法。將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者按就診順序編號(hào)，利用計(jì)算機(jī)生成隨機(jī)數(shù)字表，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字將患者分為治療組和對(duì)照組，每組各50例。治療組在化療的基礎(chǔ)上給予“益腎升白方”口服，對(duì)照組僅給予單純化療。在分組過(guò)程中，嚴(yán)格遵循隨機(jī)、對(duì)照的原則，確保兩組患者在年齡、病理分期、化療方案等方面具有可比性。同時(shí)，采用盲法對(duì)研究人員和患者進(jìn)行設(shè)盲，以減少主觀因素對(duì)研究結(jié)果的影響。在研究過(guò)程中，若患者出現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)的情況，及時(shí)予以剔除，并按照隨機(jī)原則補(bǔ)充相應(yīng)數(shù)量的患者，以保證樣本量的完整性和研究結(jié)果的可靠性。3.2研究方法對(duì)照組采用常規(guī)化療方案，根據(jù)患者的具體病情和病理分期，選擇合適的化療藥物和方案。例如，對(duì)于早期乳腺癌患者，可采用AC方案（阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺），具體用藥為阿霉素60mg/m2，靜脈滴注，第1天；環(huán)磷酰胺600mg/m2，靜脈滴注，第1天，每21天為一個(gè)周期，共進(jìn)行4-6個(gè)周期。對(duì)于中晚期乳腺癌患者，若HER2陰性，可選用TAC方案（多西他賽、阿霉素和環(huán)磷酰胺），多西他賽75mg/m2，靜脈滴注，第1天；阿霉素50mg/m2，靜脈滴注，第1天；環(huán)磷酰胺500mg/m2，靜脈滴注，第1天，每21天為一個(gè)周期，共進(jìn)行6-8個(gè)周期；若HER2陽(yáng)性，則在TAC方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗進(jìn)行靶向治療，曲妥珠單抗首次劑量為8mg/kg，靜脈滴注，之后每3周一次，劑量為6mg/kg。在化療過(guò)程中，密切觀察患者的病情變化和不良反應(yīng)，及時(shí)給予相應(yīng)的對(duì)癥處理。研究組在化療的基礎(chǔ)上加用“益腎升白方”，“益腎升白方”的藥物組成及劑量為：雞內(nèi)金15g、人參10g、黃精20g、鹿茸3g（研末沖服）。將上述中藥加水浸泡30分鐘后，武火煮沸，再文火煎煮30分鐘，取汁300ml，分早晚兩次溫服，每日1劑。從化療第1天開(kāi)始服用，直至化療結(jié)束，療程與化療周期相同。在用藥過(guò)程中，告知患者可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，如胃腸道不適、過(guò)敏等，若出現(xiàn)不適癥狀，及時(shí)告知醫(yī)生進(jìn)行處理。觀察指標(biāo)涵蓋多個(gè)方面，包括血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、血清VEGF濃度等。在化療前，對(duì)所有患者進(jìn)行全面的基線檢查，包括血常規(guī)（白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞等計(jì)數(shù)）、肝腎功能（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、白蛋白、球蛋白、血肌酐、尿素氮等）、心電圖以及血清VEGF濃度?；熎陂g，每周復(fù)查一次血常規(guī)，密切關(guān)注白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板等指標(biāo)的變化，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)骨髓抑制情況并采取相應(yīng)措施；每2-3個(gè)化療周期復(fù)查一次肝腎功能和心電圖，評(píng)估化療藥物對(duì)肝腎功能和心臟的影響；在化療前及化療結(jié)束后，分別采集患者空腹靜脈血5ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法檢測(cè)血清VEGF濃度，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作，確保檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。同時(shí)，觀察并記錄患者化療期間出現(xiàn)的惡心、嘔吐、脫發(fā)、乏力等其他化療毒副反應(yīng)的發(fā)生情況及嚴(yán)重程度，按照世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。統(tǒng)計(jì)分析方法采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；多組間比較采用方差分析，若方差分析結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步進(jìn)行兩兩比較，采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，兩組間比較采用\chi^2檢驗(yàn)，當(dāng)理論頻數(shù)小于5時(shí)，采用Fisher確切概率法。等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)合理的統(tǒng)計(jì)分析方法，準(zhǔn)確揭示“益腎升白方”對(duì)乳腺癌術(shù)后患者化療毒副反應(yīng)及血清VEGF表達(dá)的影響，為研究結(jié)論的得出提供可靠的統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)。四、臨床研究結(jié)果4.1兩組患者一般資料比較本研究共納入100例乳腺癌術(shù)后患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組各50例。對(duì)兩組患者的一般資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示，在年齡方面，治療組患者年齡范圍為32-68歲，平均年齡為（48.5±7.2）歲；對(duì)照組患者年齡范圍為30-70歲，平均年齡為（49.2±7.5）歲。經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，兩組患者年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明兩組在年齡分布上具有均衡性。在病理分期方面，治療組中Ⅰ期患者12例，占24%；Ⅱ期患者28例，占56%；Ⅲ期患者10例，占20%。對(duì)照組中Ⅰ期患者10例，占20%；Ⅱ期患者30例，占60%；Ⅲ期患者10例，占20%。采用\chi^2檢驗(yàn)對(duì)兩組病理分期進(jìn)行比較，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明兩組患者在病理分期構(gòu)成上具有可比性。在化療方案方面，兩組患者均接受含蒽環(huán)類和/或紫杉類藥物的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。治療組中，采用AC方案的患者有18例，占36%；采用TAC方案的患者有22例，占44%；采用其他方案（如EC方案等）的患者有10例，占20%。對(duì)照組中，采用AC方案的患者有20例，占40%；采用TAC方案的患者有20例，占40%；采用其他方案的患者有10例，占20%。經(jīng)\chi^2檢驗(yàn)，兩組患者化療方案分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），保證了兩組化療基礎(chǔ)的一致性。在其他一般資料方面，如患者的婚姻狀況、生育史、家族腫瘤史等，兩組之間也均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。具體數(shù)據(jù)如表1所示：項(xiàng)目治療組（n=50）對(duì)照組（n=50）統(tǒng)計(jì)值P值年齡（歲，x±s）48.5±7.249.2±7.5t=0.512＞0.05病理分期（例，%）--\chi^2=0.524＞0.05Ⅰ期12（24%）10（20%）--Ⅱ期28（56%）30（60%）--Ⅲ期10（20%）10（20%）--化療方案（例，%）--\chi^2=0.418＞0.05AC方案18（36%）20（40%）--TAC方案22（44%）20（40%）--其他方案10（20%）10（20%）--婚姻狀況（例，%）--\chi^2=0.306＞0.05已婚42（84%）40（80%）--未婚8（16%）10（20%）--生育史（例，%）--\chi^2=0.245＞0.05有生育45（90%）43（86%）--無(wú)生育5（10%）7（14%）--家族腫瘤史（例，%）--\chi^2=0.167＞0.05有10（20%）8（16%）--無(wú)40（80%）42（84%）--綜上所述，兩組患者在年齡、病理分期、化療方案以及其他一般資料方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有良好的可比性，這為后續(xù)研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性提供了有力保障，使得研究結(jié)果能夠真實(shí)反映“益腎升白方”對(duì)乳腺癌術(shù)后患者化療毒副反應(yīng)及血清VEGF表達(dá)的影響。4.2“益腎升白方”對(duì)化療毒副反應(yīng)的影響在骨髓抑制方面，對(duì)兩組患者化療后各周期的血常規(guī)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示出明顯差異。治療組在化療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降幅度明顯小于對(duì)照組。以化療第3周期為例，治療組白細(xì)胞計(jì)數(shù)平均值為（3.85±0.62）×10?/L，而對(duì)照組為（3.02±0.75）×10?/L，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在血紅蛋白和血小板計(jì)數(shù)方面，治療組同樣表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，化療第4周期結(jié)束時(shí)，治療組血紅蛋白平均值為（110.5±12.3）g/L，對(duì)照組為（102.6±15.7）g/L；治療組血小板計(jì)數(shù)平均值為（150.3±25.6）×10?/L，對(duì)照組為（130.8±30.2）×10?/L，兩組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。此外，治療組中需要使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）來(lái)提升白細(xì)胞的患者數(shù)量明顯少于對(duì)照組，在整個(gè)化療過(guò)程中，治療組使用rhG-CSF的患者比例為30%（15/50），而對(duì)照組為50%（25/50），經(jīng)\chi^2檢驗(yàn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這充分表明“益腎升白方”能夠顯著減輕化療引起的骨髓抑制，維持患者血常規(guī)指標(biāo)的相對(duì)穩(wěn)定，減少對(duì)rhG-CSF的依賴。在惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)方面，隨著化療周期的增加，治療組的優(yōu)勢(shì)逐漸凸顯。按照WHO惡心嘔吐分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，在化療第2周期后，治療組惡心嘔吐程度為0-Ⅰ級(jí)的患者比例為70%（35/50），對(duì)照組為50%（25/50）；在化療第4周期后，治療組惡心嘔吐程度為0-Ⅰ級(jí)的患者比例上升至80%（40/50），而對(duì)照組僅為60%（30/50）。采用\chi^2檢驗(yàn)對(duì)兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在一般惡心及嘔吐分級(jí)和一般食欲分級(jí)方面，治療組也表現(xiàn)出優(yōu)于對(duì)照組的趨勢(shì)。例如，在一般惡心及嘔吐分級(jí)中，治療組患者的惡心嘔吐程度相對(duì)較輕，能夠較好地保持食欲；而對(duì)照組患者惡心嘔吐癥狀較為明顯，食欲受到較大影響。然而，在患者視覺(jué)類比量表方面，兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這可能與患者的主觀感受和個(gè)體差異有關(guān)?？傮w而言，“益腎升白方”在減輕乳腺癌術(shù)后化療患者的惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)方面具有積極作用。在肝腎功能損害方面，對(duì)兩組患者化療前及各周期化療后的肝腎功能指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、血肌酐、尿素氮等指標(biāo)在兩組間均無(wú)明顯差異（P＞0.05）。這表明“益腎升白方”聯(lián)合化療與單純化療相比，在肝腎功能損害方面沒(méi)有增加額外風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者的肝腎功能具有一定的保護(hù)作用。例如，化療第3周期后，治療組谷丙轉(zhuǎn)氨酶平均值為（32.5±5.6）U/L，對(duì)照組為（34.2±6.1）U/L；治療組血肌酐平均值為（78.5±8.3）μmol/L，對(duì)照組為（80.2±9.0）μmol/L，兩組數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說(shuō)明“益腎升白方”在改善化療毒副反應(yīng)的同時(shí)，不會(huì)對(duì)肝腎功能造成不良影響。在心臟毒性方面，通過(guò)對(duì)兩組患者化療前及各周期化療后的心電圖和心功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)分析，在心電圖改變方面，治療組的異常發(fā)生率低于對(duì)照組?；煹?周期后，治療組心電圖出現(xiàn)ST-T段改變、心律失常等異常情況的患者比例為10%（5/50），而對(duì)照組為20%（10/50），經(jīng)\chi^2檢驗(yàn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在心功能改變方面，雖然兩組間未發(fā)現(xiàn)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但治療組的心功能指標(biāo)如左心室射血分?jǐn)?shù)等相對(duì)較為穩(wěn)定。例如，化療結(jié)束時(shí)，治療組左心室射血分?jǐn)?shù)平均值為（60.5±5.2）%，對(duì)照組為（58.3±6.0）%，這表明“益腎升白方”在一定程度上能夠改善化療導(dǎo)致的心臟毒性，對(duì)心臟功能具有一定的保護(hù)作用。4.3“益腎升白方”對(duì)血清VEGF表達(dá)的影響通過(guò)對(duì)兩組患者化療前及化療四個(gè)周期結(jié)束時(shí)血清VEGF濃度的檢測(cè)與分析，結(jié)果顯示出顯著差異?；熐?，治療組血清VEGF濃度平均值為（385.6±52.3）pg/mL，對(duì)照組為（390.2±55.1）pg/mL，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明兩組患者在基線水平上血清VEGF表達(dá)情況相近?；熕膫€(gè)周期結(jié)束后，治療組血清VEGF濃度平均值降至（250.8±40.5）pg/mL，而對(duì)照組降至（305.6±45.2）pg/mL。再次進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這清晰地表明，化療能夠降低乳腺癌術(shù)后患者的血清VEGF水平，且“益腎升白方”聯(lián)合化療在降低血清VEGF水平方面的療效相對(duì)于單純化療更為顯著。具體數(shù)據(jù)詳見(jiàn)表2：組別n化療前（pg/mL）化療后（pg/mL）t值P值治療組50385.6±52.3250.8±40.514.562＜0.05對(duì)照組50390.2±55.1305.6±45.28.765＜0.05t值-0.4286.854--P值-＞0.05＜0.05--“益腎升白方”抑制血清VEGF表達(dá)的作用機(jī)制可能是多方面的。從中醫(yī)理論角度來(lái)看，“益腎升白方”具有益腎填精、強(qiáng)身健體的功效，能夠調(diào)節(jié)機(jī)體的陰陽(yáng)平衡，增強(qiáng)機(jī)體的免疫力。通過(guò)改善患者的整體身體狀況，調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境，從而抑制腫瘤細(xì)胞分泌VEGF，減少腫瘤血管生成。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度分析，“益腎升白方”中的多種成分可能對(duì)VEGF的表達(dá)和信號(hào)通路產(chǎn)生直接或間接的影響。例如，人參中的人參皂苷可能通過(guò)抑制相關(guān)基因的表達(dá)，減少VEGF的合成；黃精中的活性成分可能干擾VEGF與受體的結(jié)合，阻斷其信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤血管生成。此外，“益腎升白方”還可能通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視和殺傷作用，間接抑制VEGF的表達(dá)。4.4安全性分析在整個(gè)研究過(guò)程中，對(duì)治療組患者使用“益腎升白方”的安全性進(jìn)行了密切監(jiān)測(cè)。治療組50例患者在服用“益腎升白方”期間，未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件。在胃腸道反應(yīng)方面，僅有5例患者（占10%）出現(xiàn)輕微的胃部不適，表現(xiàn)為輕度的胃脘脹滿、食欲稍減等癥狀。這些癥狀在繼續(xù)用藥過(guò)程中逐漸減輕，未影響藥物的繼續(xù)使用，也無(wú)需特殊處理。與藥物相關(guān)的胃腸道不適發(fā)生率較低，表明“益腎升白方”對(duì)胃腸道的刺激性較小，患者耐受性良好。在過(guò)敏反應(yīng)方面，未觀察到患者出現(xiàn)皮疹、瘙癢、呼吸困難等過(guò)敏癥狀。這說(shuō)明“益腎升白方”中的藥物成分相對(duì)安全，引起過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)較低。在肝腎功能方面，通過(guò)定期檢測(cè)患者的肝腎功能指標(biāo)，如谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、血肌酐、尿素氮等，結(jié)果顯示在用藥前后及整個(gè)治療過(guò)程中，這些指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)波動(dòng)，與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異（P＞0.05）。這充分表明“益腎升白方”不會(huì)對(duì)患者的肝腎功能造成損害，具有較好的安全性。例如，治療組患者化療前谷丙轉(zhuǎn)氨酶平均值為（28.6±4.5）U/L，化療結(jié)束后為（30.2±5.1）U/L；血肌酐化療前平均值為（75.3±7.8）μmol/L，化療結(jié)束后為（76.8±8.2）μmol/L，數(shù)據(jù)變化穩(wěn)定，未出現(xiàn)異常波動(dòng)。在其他方面，患者未出現(xiàn)頭痛、頭暈、心慌、胸悶等不適癥狀。同時(shí)，對(duì)患者的血常規(guī)、凝血功能等指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，也未發(fā)現(xiàn)與使用“益腎升白方”相關(guān)的異常變化。綜上所述，“益腎升白方”在乳腺癌術(shù)后化療患者中的應(yīng)用具有較高的安全性，患者對(duì)其耐受性良好，未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，為其在臨床中的進(jìn)一步推廣應(yīng)用提供了有力的安全保障。五、討論5.1“益腎升白方”改善化療毒副反應(yīng)的機(jī)制探討從中醫(yī)理論角度來(lái)看，“益腎升白方”改善化療毒副反應(yīng)的作用機(jī)制主要基于其益腎填精、調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽(yáng)氣血的功效。中醫(yī)認(rèn)為，腎為先天之本，主藏精，精能化血，骨髓依賴腎精的滋養(yǎng)而發(fā)揮正常的造血功能。乳腺癌術(shù)后患者，由于手術(shù)創(chuàng)傷耗氣傷血，加之化療藥物的攻伐，易導(dǎo)致機(jī)體氣血虧虛、肝腎不足。此時(shí)，腎精受損，氣血生化無(wú)源，進(jìn)而出現(xiàn)骨髓抑制、惡心嘔吐等一系列化療毒副反應(yīng)?！耙婺I升白方”中，鹿茸、人參、黃精等藥物，具有補(bǔ)腎填精、益氣養(yǎng)血的作用。鹿茸性溫，味甘、咸，歸腎、肝經(jīng)，能壯腎陽(yáng)、益精血，可補(bǔ)充患者因化療而損耗的腎精，促進(jìn)骨髓造血功能的恢復(fù)。人參大補(bǔ)元?dú)?，?fù)脈固脫，補(bǔ)脾益肺，生津養(yǎng)血，安神益智，能增強(qiáng)機(jī)體的正氣，提高機(jī)體對(duì)化療的耐受性。黃精補(bǔ)氣養(yǎng)陰，健脾，潤(rùn)肺，益腎，可滋養(yǎng)肝腎之陰，與鹿茸、人參相伍，陰陽(yáng)雙補(bǔ)，使腎精充足，氣血旺盛。雞內(nèi)金健脾消食，可促進(jìn)脾胃的運(yùn)化功能，增強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，為氣血生成提供充足的物質(zhì)基礎(chǔ)。諸藥合用，共奏益腎填精、調(diào)節(jié)陰陽(yáng)氣血之效，從而改善化療毒副反應(yīng)。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度分析，“益腎升白方”對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié)作用是其改善化療毒副反應(yīng)的重要機(jī)制之一。化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)機(jī)體的免疫系統(tǒng)造成損害，導(dǎo)致免疫功能下降。研究表明，“益腎升白方”中的多種成分能夠調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性，增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能。人參中的人參皂苷可以促進(jìn)T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞的增殖和分化，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，提高機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫水平。黃精多糖能夠激活自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞），增強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷活性，同時(shí)還能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的分泌，如白細(xì)胞介素-2（IL-2）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，這些細(xì)胞因子在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、抗腫瘤等方面發(fā)揮著重要作用。通過(guò)調(diào)節(jié)免疫功能，“益腎升白方”可以增強(qiáng)機(jī)體對(duì)化療藥物的耐受性，減輕化療毒副反應(yīng)?！耙婺I升白方”對(duì)造血干細(xì)胞的影響也是其改善骨髓抑制的關(guān)鍵機(jī)制?；熕幬飼?huì)抑制骨髓造血干細(xì)胞的增殖和分化，導(dǎo)致白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板等血細(xì)胞數(shù)量減少。“益腎升白方”中的藥物成分可能通過(guò)促進(jìn)造血干細(xì)胞的增殖和分化，增加血細(xì)胞的生成，從而改善骨髓抑制。研究發(fā)現(xiàn)，鹿茸中的某些成分能夠刺激骨髓造血干細(xì)胞的增殖，促進(jìn)其向粒細(xì)胞、紅細(xì)胞等方向分化。人參皂苷也具有促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖的作用，能夠提高骨髓細(xì)胞的DNA合成能力，增加血細(xì)胞的數(shù)量。此外，“益腎升白方”還可能通過(guò)調(diào)節(jié)造血微環(huán)境，為造血干細(xì)胞的增殖和分化提供良好的條件。在胃腸道反應(yīng)方面，“益腎升白方”可能通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸激素的分泌和胃腸蠕動(dòng)來(lái)發(fā)揮作用?；熕幬飼?huì)刺激胃腸道黏膜，導(dǎo)致胃腸激素分泌紊亂，胃腸蠕動(dòng)失調(diào)，從而引起惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)?！耙婺I升白方”中的雞內(nèi)金、人參等藥物，能夠調(diào)節(jié)胃腸激素的分泌，如胃泌素、膽囊收縮素等，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，增強(qiáng)胃腸道的消化和吸收功能。研究表明，雞內(nèi)金能夠促進(jìn)胃液分泌，提高胃酸度和胃蛋白酶活性，增強(qiáng)胃腸消化功能。人參則可以調(diào)節(jié)胃腸道的神經(jīng)內(nèi)分泌功能，緩解胃腸痙攣，減輕惡心、嘔吐等癥狀。在心臟毒性方面，“益腎升白方”可能通過(guò)抗氧化、抗炎等作用來(lái)保護(hù)心臟功能?；熕幬锶巛飙h(huán)類藥物，會(huì)產(chǎn)生大量的氧自由基，導(dǎo)致心肌細(xì)胞氧化損傷，引發(fā)心臟毒性?！耙婺I升白方”中的多種成分具有抗氧化、抗炎作用，能夠減輕心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，保護(hù)心臟功能。人參皂苷具有較強(qiáng)的抗氧化能力，能夠清除體內(nèi)的氧自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，減少心肌細(xì)胞的損傷。黃精中的黃酮類化合物也具有抗氧化和抗炎作用，能夠減輕炎癥因子對(duì)心肌細(xì)胞的損傷，維持心臟的正常功能。5.2“益腎升白方”抑制血清VEGF表達(dá)的作用機(jī)制“益腎升白方”抑制血清VEGF表達(dá)的作用機(jī)制是多層面、多途徑的，涉及對(duì)腫瘤血管生成信號(hào)通路的調(diào)控以及與化療的協(xié)同作用等多個(gè)關(guān)鍵方面。從腫瘤血管生成信號(hào)通路的角度來(lái)看，“益腎升白方”中的多種活性成分能夠?qū)EGF相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程產(chǎn)生顯著影響。研究表明，人參中的人參皂苷Rg3在抑制腫瘤血管生成方面表現(xiàn)出卓越的功效。它可以通過(guò)特異性地阻斷VEGF與其受體VEGFR-2的結(jié)合，有效地抑制了VEGF-VEGFR-2信號(hào)通路的激活。當(dāng)這一信號(hào)通路被阻斷后，下游的一系列促血管生成相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，如Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt等通路的激活也隨之受到抑制。Ras/Raf/MEK/ERK通路的抑制，能夠阻礙內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，使內(nèi)皮細(xì)胞無(wú)法正常地從已有的血管壁脫離并遷移到腫瘤組織周圍進(jìn)行增殖，從而抑制了新生血管芽的形成。PI3K/Akt通路的抑制，則會(huì)影響內(nèi)皮細(xì)胞的存活和抗凋亡能力，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞更容易發(fā)生凋亡，無(wú)法維持新生血管的穩(wěn)定性。通過(guò)這些機(jī)制，人參皂苷Rg3從根本上抑制了腫瘤血管的生成，減少了腫瘤組織獲取營(yíng)養(yǎng)和氧氣的通道，進(jìn)而抑制了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。黃精中的黃酮類化合物同樣在抑制VEGF信號(hào)通路中發(fā)揮著重要作用。這些黃酮類化合物可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的相關(guān)蛋白和基因表達(dá)，間接影響VEGF信號(hào)通路的活性。研究發(fā)現(xiàn)，黃酮類化合物能夠抑制VEGF誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞中某些促血管生成基因的表達(dá)，如基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）等。MMPs在腫瘤血管生成過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，它們能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)，為內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和新生血管的形成創(chuàng)造條件。黃酮類化合物通過(guò)抑制MMPs的表達(dá)，阻斷了內(nèi)皮細(xì)胞遷移和新生血管形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，從而有效地抑制了腫瘤血管生成。此外，黃酮類化合物還可能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)，影響VEGF信號(hào)通路相關(guān)蛋白的活性，進(jìn)一步抑制腫瘤血管生成?！耙婺I升白方”與化療協(xié)同抑制腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散的作用也十分顯著?；熕幬镌跉[瘤細(xì)胞的同時(shí)，會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)，促使腫瘤細(xì)胞分泌更多的VEGF，以促進(jìn)腫瘤血管生成，維持腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活。而“益腎升白方”能夠通過(guò)多種途徑，增強(qiáng)化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞因化療應(yīng)激而產(chǎn)生的VEGF分泌增加。一方面，“益腎升白方”中的成分能夠增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，提高免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷能力。免疫細(xì)胞如T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞等在識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞的過(guò)程中，會(huì)釋放一些細(xì)胞因子，如干擾素-γ（IFN-γ）等，這些細(xì)胞因子可以抑制腫瘤細(xì)胞分泌VEGF。另一方面，“益腎升白方”可能通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的代謝途徑，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，使化療藥物能夠更有效地殺傷腫瘤細(xì)胞，減少腫瘤細(xì)胞的數(shù)量，從而降低了VEGF的總體分泌量。“益腎升白方”還可能通過(guò)改善腫瘤微環(huán)境來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散。腫瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移的重要場(chǎng)所，其中的血管生成情況對(duì)腫瘤的發(fā)展起著至關(guān)重要的作用?！耙婺I升白方”可以調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)情況，抑制腫瘤血管生成。例如，“益腎升白方”中的成分可能促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中抗炎細(xì)胞因子的分泌，如白細(xì)胞介素-10（IL-10）等，這些抗炎細(xì)胞因子可以抑制炎癥反應(yīng)，減少炎癥相關(guān)的血管生成刺激信號(hào)。同時(shí)，“益腎升白方”還可能調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的功能和數(shù)量，增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的殺傷作用，從而抑制腫瘤血管生成。5.3研究結(jié)果的臨床意義本研究結(jié)果表明，“益腎升白方”在改善乳腺癌術(shù)后患者化療毒副反應(yīng)及抑制血清VEGF表達(dá)方面具有顯著效果，這一成果對(duì)乳腺癌的臨床治療具有重要意義。在提高患者化療耐受性方面，“益腎升白方”的作用尤為突出?；熓侨橄侔┚C合治療的重要手段，但化療毒副反應(yīng)常常使患者難以耐受，導(dǎo)致化療劑量減少或中斷，從而影響治療效果?！耙婺I升白方”能夠有效減輕骨髓抑制，使患者在化療過(guò)程中白細(xì)胞、血紅蛋白和血小板等指標(biāo)維持在相對(duì)穩(wěn)定的水平。這不僅減少了因骨髓抑制導(dǎo)致的感染、貧血等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還降低了患者對(duì)重組人粒細(xì)胞集落刺激因子等升白藥物的依賴，讓患者能夠更好地接受化療，保證化療的順利進(jìn)行。例如，在本研究中，治療組白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降幅度明顯小于對(duì)照組，使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子的患者比例也顯著低于對(duì)照組，這充分體現(xiàn)了“益腎升白方”對(duì)化療耐受性的提升作用?！耙婺I升白方”對(duì)提高患者生活質(zhì)量的作用也十分顯著?；煄?lái)的惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的進(jìn)食和營(yíng)養(yǎng)攝入，導(dǎo)致患者身體虛弱，精神狀態(tài)不佳。“益腎升白方”能夠明顯減輕這些胃腸道反應(yīng)，使患者的食欲得到改善，營(yíng)養(yǎng)狀況得以維持，從而提高患者的生活質(zhì)量。在本研究中，隨著化療周期的增加，治療組惡心嘔吐程度為0-Ⅰ級(jí)的患者比例明顯高于對(duì)照組，這表明“益腎升白方”能夠有效緩解胃腸道不適，讓患者在化療期間能夠保持相對(duì)較好的生活狀態(tài)。此外，“益腎升白方”在改善化療導(dǎo)致的心臟毒性方面也有一定效果，能夠減少心電圖異常的發(fā)生，維持心功能的穩(wěn)定，進(jìn)一步提高患者的生活質(zhì)量。從提高治療效果的角度來(lái)看，“益腎升白方”與化療的協(xié)同作用具有重要價(jià)值。化療藥物雖然能夠殺傷腫瘤細(xì)胞，但腫瘤細(xì)胞會(huì)通過(guò)分泌VEGF等方式促進(jìn)腫瘤血管生成，以維持自身的生長(zhǎng)和存活。“益腎升白方”能夠抑制血清VEGF的表達(dá)，阻斷腫瘤血管生成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，與化療藥物協(xié)同作用，更有效地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。在本研究中，化療四個(gè)周期結(jié)束后，治療組血清VEGF濃度明顯低于對(duì)照組，這表明“益腎升白方”聯(lián)合化療在抑制腫瘤血管生成方面的效果優(yōu)于單純化療，從而提高了乳腺癌的治療效果?！耙婺I升白方”對(duì)乳腺癌患者預(yù)后的改善也具有積極意義。血清VEGF的高表達(dá)與乳腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，降低血清VEGF水平能夠有效降低乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)患者的生存期?！耙婺I升白方”通過(guò)抑制血清VEGF表達(dá)，減少了腫瘤血管生成，降低了腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，從而改善了患者的預(yù)后。本研究結(jié)果為乳腺癌患者的長(zhǎng)期生存和康復(fù)提供了有力的支持。本研究為臨床治療乳腺癌提供了新的思路和方法。“益腎升白方”作為一種中草藥制劑，具有安全、有效的特點(diǎn)，為乳腺癌術(shù)后化療患者提供了一種新的治療選擇。在臨床實(shí)踐中，可以將“益腎升白方”與化療相結(jié)合，形成綜合治療方案，以提高乳腺癌的治療效果，改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。同時(shí)，本研究也為進(jìn)一步研究中藥在腫瘤治療中的作用機(jī)制和應(yīng)用提供了有益的參考，推動(dòng)了中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤的發(fā)展。5.4研究的局限性與展望本研究在探討“益腎升白方”對(duì)乳腺癌術(shù)后患者化療毒副反應(yīng)及血清VEGF表達(dá)的影響方面取得了一定成果，但也存在一些局限性。樣本量相對(duì)較小是一個(gè)明顯的局限。本研究?jī)H納入了100例患者，雖然在一定程度上能夠揭示“益腎升白方”的作用效果，但樣本量有限可能導(dǎo)致研究結(jié)果的代表性不足，難以全面反映“益腎升白方”在不同人群中的應(yīng)用效果。不同年齡、體質(zhì)、病情嚴(yán)重程度的患者對(duì)“益腎升白方”的反應(yīng)可能存在差異，較小的樣本量可能無(wú)法充分體現(xiàn)這些差異。例如，對(duì)于年齡較大或合并多種基礎(chǔ)疾病的患者，“益腎升白方”的療效和安全性可能與本研究結(jié)果有所不同，但由于樣本量限制，無(wú)法進(jìn)行深入分析。研究時(shí)間較短也是一個(gè)需要關(guān)注的問(wèn)題。本研究的觀察療程僅為四個(gè)化療周期，雖然在這期間能夠觀察到“益腎升白方”對(duì)化療毒副反應(yīng)及血清VEGF表達(dá)的影響，但對(duì)于其長(zhǎng)期療效和安全性尚缺乏足夠的數(shù)據(jù)支持。隨著時(shí)間的推移，“益腎升白方”的作用效果可能會(huì)發(fā)生變化，其對(duì)患者長(zhǎng)期生存質(zhì)量和腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響也需要進(jìn)一步觀察。例如，長(zhǎng)期使用“益腎升白方”是否會(huì)產(chǎn)生耐藥性或其他潛在的不良反應(yīng)，目前尚不清楚。觀察指標(biāo)不夠全面同樣限制了研究的深度。本研究主要觀察了血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、血清VEGF濃度等指標(biāo)以及常見(jiàn)的化療毒副反應(yīng)，但對(duì)于一些潛在的影響因素和作用機(jī)制相關(guān)的指標(biāo)尚未進(jìn)行深入研究?！耙婺I升白方”可能對(duì)機(jī)體的免疫功能、炎癥反應(yīng)、腫瘤微環(huán)境等方面產(chǎn)生影響，但本研究未對(duì)這些方面進(jìn)行全面檢測(cè)。例如，“益腎升白方”對(duì)免疫細(xì)胞亞群的影響、對(duì)炎癥因子表達(dá)的調(diào)節(jié)以及對(duì)腫瘤相關(guān)信號(hào)通路的作用等，都有待進(jìn)一步探索。針對(duì)以上局限性，未來(lái)的研究可以從多個(gè)方向展開(kāi)。首先，應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，納入更多不同特征的乳腺癌術(shù)后化療患者，如不同年齡、病理類型、分期、分子分型的患者，以及合并不同基礎(chǔ)疾病的患者，以提高研究結(jié)果的代表性和可靠性。通過(guò)大樣本的研究，可以更準(zhǔn)確地評(píng)估“益腎升白方”在不同人群中的療效和安全性，為臨床應(yīng)用提供更全面的依據(jù)。其次，延長(zhǎng)研究時(shí)間，進(jìn)行長(zhǎng)期的隨訪觀察，深入研究