合成抗菌藥、抗真菌藥和抗病毒藥

藥物化學第十一章知識目標：

了解異喹啉類、硝基呋喃類抗菌藥理解喹諾酮類抗菌藥、磺胺類藥物的作用機制和構效關系理解抗生素類抗結核藥、唑類抗真菌藥的典型藥物理解抗病毒藥的類型、典型藥物掌握喹諾酮類抗菌藥、磺胺類藥物、合成抗結核藥的典型藥物的化學結構、理化性質及作用特點掌握喹諾酮類抗菌藥的基本結構能力目標：能寫出喹諾酮類抗菌藥、磺胺類藥物及抗菌增效劑典型藥物的結構特點，能認識諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、磺胺嘧啶、甲氧芐胺嘧啶、對氨基水楊酸鈉、異煙肼的結構式能應用典型藥物的理化性質、構效關系解決該類藥物的制劑調配、鑒別、貯存保管及臨床應用問題能從事氨基?；磻⑺夥磻?、產品純化中的成鹽反應等藥物合成的簡單操作合成抗菌藥、抗真菌藥和抗病毒藥喹

諾

酮

類

抗

菌

藥磺胺類抗菌藥及抗菌增效劑抗結核病藥其

他

類

型

抗

菌

藥抗真菌藥抗病毒藥同步測試實訓項目本章結構圖簡介抗菌藥是一類抑制或殺滅病原微生物的藥物（或稱化學治療劑）。由于細菌、病毒等各種病原微生物所致的感染性疾病遍布臨床各科，因此在人類與感染性疾病的抗爭中，抗菌藥物得到了廣泛的應用，為目前醫(yī)藥界關注的熱點。抗菌藥包括喹諾酮類、磺胺類、硝基呋喃類、異喹啉類抗菌藥、消毒防腐藥、抗結核藥、抗真菌藥、抗病毒藥和抗生素。第一節(jié)

喹諾酮類抗菌藥

結構類型、結構特點和理化性質典型藥物結構類型、結構特點

和理化性質結構類型喹諾酮類抗菌藥主要是由吡啶酮酸并聯(lián)苯環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)等芳香環(huán)組成的化合物，按其基本母核結構特征可分為：萘啶羧酸類噌啉羧酸類吡啶并嘧啶羧酸類喹啉羧酸類其中噌啉羧酸類藥物僅有西諾沙星，因其已少用，所以喹諾酮類抗菌藥也可分為3種結構類型。第三代主要有諾氟沙星、培氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等其中第一代主要有萘啶酸第二代主要有吡哌酸和西諾沙星萘啶酸吡哌酸諾氟沙星第四代目前主要有莫西沙星、加替沙星、司帕沙星等莫西沙星司帕沙星

綜合臨床使用的四代喹諾酮類抗菌藥的結構，歸納其基本結構通式如下：結構特點1位為取代的氮原子4位酮羰基

3位羧基

第三、四代喹諾酮類抗菌藥6位為氟原子

5、7、8位可有不同的取代基本類藥物因含有羧基顯酸性，在水中溶解度小，但在強堿水溶液中有一定溶解度。喹諾酮類抗菌藥遇光照可分解，對病人產生光毒性反應，應采取避光措施。本類藥物結構中3，4位為羧基和酮羰基，極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物，不僅降低了藥物的抗菌活性，同時長時間使用也使體內的金屬離子流失。理化性質課堂活動

討論：某個醫(yī)院護士給病人靜脈點滴三代喹諾酮類抗菌藥時用黑色紙包裹輸液瓶，有必要嗎？根據我們所學的知識，對喹諾酮類抗菌藥應采取哪些避光措施？

喹諾酮類抗菌藥遇光照可分解，可對病人產生光毒性反應，使用前后均應避光。但靜脈點滴時由于時間短暫，沒有必要用黑色紙包裹輸液瓶。應采取避光措施是：使用前運輸和貯存時要避光，病人用藥后（特別是靜脈點滴該類藥物后）要避免陽光暴曬。實例分析

有的醫(yī)生在給病人開處方給藥時，特別注上喹諾酮類抗菌藥應在飯后服用，最好與食物同服可避免對胃腸道的刺激；因而病人在服藥時與大量食物同服，雖然避免了對胃腸道的刺激，但藥效也受到影響，請分析原因。喹諾酮類抗菌藥應怎樣口服？

分析：因為喹諾酮類抗菌藥含有羧基顯酸性，對胃腸道有刺激性，應飯后服用。但由于其3，4位的羧基和酮羰基極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物，降低藥物的抗菌活性，所以這類藥物不宜和牛奶等含鈣、鐵等食物和藥品同時服用。但與食物同服時應注意食物種類，最好服用食物15分鐘以后再服。典型藥物諾氟沙星Norfloxacin化學名：1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸，又名氟哌酸。性狀：本品為類白色或淡黃色結晶性粉末，無臭，味微苦；在空氣中可吸收少量水分。在水中或乙醇中極微溶解氯仿中微溶，在醋酸、鹽酸或氫氧化鈉溶液中易溶。穩(wěn)定性：本品避光保存五年未變化，日光照射30天可檢出三種分解產物。鑒別：取本品少許置干燥試管中，加少許丙二酸與醋酐，在80-90℃水浴中保溫5-10分鐘，顯紅棕色，可用于本品與其他藥物的區(qū)別。作用：本品為最早應用于臨床的第三代喹諾酮類抗菌藥，臨床用于敏感菌所致泌尿道、腸道、婦科、外科和皮膚科等感染性疾病。諾氟沙星環(huán)丙沙星Ciprofloxacin

又名環(huán)丙氟哌酸性狀:

本品性狀、穩(wěn)定性與諾氟沙星相似。但強光照射12小時即可檢出分解產物。作用：環(huán)丙沙星向體內各組織移行良好，組織中藥物濃度以腎和肝最高，本品主要用于革蘭氏陰性細菌包括銅綠假單胞菌感染，適應癥有：敏感性細菌引起的泌尿生殖系統(tǒng)感染、胃腸道感染（包括其他抗生素耐藥菌株所致傷寒和沙門菌感染）、呼吸系統(tǒng)感染、骨骼系統(tǒng)感染、皮膚、軟組織感染、耳鼻喉與口腔感染以及外科創(chuàng)傷感染等。環(huán)丙沙星氧氟沙星Ofloxacin又名氟嗪酸。穩(wěn)定性：本品穩(wěn)定性與諾氟沙星相似。作用：本品臨床上主要用于革蘭氏陰性菌所致的呼吸道、消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)感染、尿路感染、口腔感染等。但對革蘭氏陽性菌的作用，氧氟沙星顯得比諾氟沙星稍強。綜合喹諾酮類抗菌藥各品種的藥理作用，口服以氧氟沙星為優(yōu)。左氧氟沙星Levofloxacin

又名左旋氟嗪酸。性狀：本品為氧氟沙星的左旋光學活性異構體，理化性質與氧氟沙星相似，但其甲磺酸鹽和鹽酸鹽的水溶性更好。作用：本品抗菌活性是氧氟沙星的2倍，對革蘭氏陽性球菌的抗菌作用亦明顯優(yōu)于環(huán)丙沙星，對革蘭氏陰性桿菌的抗菌活性強，抗銅綠假單胞菌是喹諾酮類中最強者。左氧氟沙星在喹諾酮類藥物中亦被認為安全性最好，光毒性等不良反應在現(xiàn)有喹諾酮類藥物中最輕?？诜章蔬_

100％，血藥濃度及消除半衰期均與氧氟沙星相似。不良反應發(fā)生率低于氧氟沙星，故臨床實用價值大。左氧氟沙星拓展提高

通過選擇性抑制細菌DNA的旋轉酶和拓撲異構酶IV而出現(xiàn)抗菌作用，是對人類相對安全的一類合成抗菌藥。細菌DNA旋轉酶決定細菌的復制、轉錄等，而拓撲異構酶IV則是在細菌細胞壁的分裂中，對細菌染色體的分裂起關鍵的作用，喹諾酮類藥物抑制上述兩種酶，可協(xié)同防止細菌的復制。喹諾酮類抗菌藥的作用機制相關鏈接第一代喹諾酮類藥物主要為萘啶酸和吡咯酸，抗菌譜較窄，它們僅對大腸埃希菌、痢疾桿菌等大多數(shù)革蘭氏陰性菌有抗菌作用，僅用于治療尿路與腸道感染。以吡哌酸為代表的第二代喹諾酮類藥物，主要對革蘭

氏陽性菌有作用，對萘啶酸和吡咯酸高度耐藥菌株也

有抑制作用，適應癥僅限于尿路感染與腸道感染。喹諾酮類藥物的抗菌譜與應用相關鏈接

環(huán)丙沙星與氧氟沙星等第三代喹諾酮類藥物口服生物利用度高，主要用于革蘭氏陰性菌包括銅綠假單胞菌感染，而且對革蘭氏陽性菌以及衣原體、支原體、結核桿菌、麻風桿菌等細胞內病原體均具一定作用。第四代喹諾酮類藥物保留了第三代抗革蘭氏陰性細菌的高度活性，但抗銅綠假單胞菌活性稍弱于環(huán)丙沙星；并增強了抗革蘭氏陽性細菌尤其是抗鏈球菌活性，而且對結核分枝桿菌有較高活性。

喹諾酮類藥物的抗菌譜與應用課堂活動

能否通過比較書中已列舉的第一代至第四代喹諾酮類藥物的結構，找出該類藥物產生藥效的必需結構是什么？同時也可根據各代藥物的抗菌譜及抗菌活性尋找一下與之相關的結構特點。3位羧基和4位酮羰基是該類藥物產生藥效的必需結構部分。

7位影響該類藥物的抗菌譜及抗菌活性，如引入五元或六元雜環(huán)可明顯增加其抗菌活性，6位引入氟原子比6-氫的類似物抗菌活性提高30倍。6位引入氟原子比6-氫的類似物活性提高30倍。這歸因于6位氟原子的引入可以使藥物對DNA旋轉酶的結合力增加2～17倍，對細菌細胞壁的穿透性增加l～70倍拓展提高

喹諾酮類抗菌藥的構效關系綜合臨床使用的喹諾酮類藥物結構特點和藥效評價可歸納構效關系如下：3位羧基和4位酮羰基是該類藥物與DNA旋轉酶結合產生藥效的必需結構部分N1位上的取代基對抗菌活性貢獻很大，以乙基、環(huán)丙基、氟乙基取代時活性最佳2位上引入取代基后，其活性減弱或消失7位引入五元或六元雜環(huán)可明顯增加抗菌活性，其中以哌嗪最佳8位引入取代后，使其對紫外光穩(wěn)定性增加，光毒性減小第二節(jié)

磺胺類抗菌藥及

抗菌增效劑基本結構通式與類型抗菌增效劑典型藥物理化性質簡介對氨基苯磺酰胺及其衍生物統(tǒng)稱為磺胺類，磺胺類藥物是從發(fā)現(xiàn)、應用到作用機制的闡明時間短、種類多的合成抗菌藥，主要用于預防和治療細菌感染性疾病的化學治療藥物?；前奉愃幬锏幕?/p>

結構通式與類型

磺胺類藥物的母體為對氨基苯磺酰胺，將磺酰胺基的氮原子稱為N1，芳伯氨基的氮原子稱為N4?；前奉愃幬锏慕Y構通式為：

由于磺胺類藥物N1、N4上含有不同的取代基，所以分類方法可有三種分別是：按N1、N4上的取代基的不同分類，按作用時間長短分類，按作用部位分類。按作用時間長短可分為：長效磺胺如磺胺甲噁唑中效磺胺如磺胺嘧啶短效磺胺如磺胺按作用部位可分為：腸道磺胺如磺胺脒眼部磺胺如磺胺醋酰等性狀磺胺類藥物多為白色或淡黃色結晶或結晶性粉末，無臭，幾乎無味；難溶于水，易溶于乙醇、丙酮，具有一定的熔點。灼燒熔融變色不同的磺胺類藥物，以直火加熱可熔融，呈現(xiàn)不同的顏色，產生不同的分解產物。如磺胺顯紫蘭色，磺胺嘧啶顯紅棕色，磺胺醋酰顯棕色?；前奉愃幬锏睦砘再|

具酸堿兩性磺胺類藥物顯酸堿兩性（磺胺脒除外），堿性來源于芳伯氨基，酸性來源于磺酰氨基，可溶于酸或堿（氫氧化鈉和碳酸鈉）。但其弱酸性小于碳酸的酸性（磺胺類藥物的pKa一般為7～8，碳酸pKa為6.37），所以其鈉鹽注射液與其它酸性注射液不能配伍使用。芳伯氨基的反應磺胺類藥物一般含有游離的芳伯氨基可發(fā)生重氮化-偶合反應。另由于芳伯氨基的存在會導致磺胺類藥物易被氧化變色。

磺酰氨基的反應

本類藥物分子結構中磺酰氨基上的氫原子比較活潑，可被金屬離子（如銀、銅、鈷等）取代，生成不同顏色的金屬鹽?？衫么诵再|進行該類藥物的鑒別反應。如與硫酸銅作用生成不同顏色的銅鹽沉淀：磺胺為綠藍色-藍色沉淀，磺胺醋酰為藍綠色沉淀，磺胺嘧啶可發(fā)生黃綠-青綠-紫灰色沉淀反應。

苯環(huán)上的反應本類藥物分子結構中的苯環(huán)因受芳伯氨基的影響，在酸性條件下可發(fā)生鹵代反應，如易起溴代反應，生成白色或黃白色的溴化物沉淀。

N1、N4上取代基的反應主要是N1上取代基的反應，取代基為含氮雜環(huán)的可與生物堿沉淀劑反應生成沉淀，還可以發(fā)生溴代反應。課堂活動

配制磺胺類藥物鈉鹽注射液的注射用水能否在煮沸、放冷數(shù)天后，再用來溶解其鈉鹽原料配制注射液？

不能。因為磺胺類藥物鈉鹽屬于強堿弱酸鹽，且磺胺類藥物的弱酸性小于碳酸的酸性，配制磺胺類藥物鈉鹽注射液的注射用水在煮沸、放冷數(shù)天后，會吸收空氣中二氧化碳形成碳酸，溶解磺胺類藥物鈉鹽后會導致析出磺胺類藥物的沉淀。課堂活動

根據影響藥物氧化的環(huán)境因素，磺胺類藥物易被氧化變色，保存時應采取的措施是：應注意調節(jié)pH值，加抗氧劑和金屬離子絡合劑，避光、密閉和陰涼處保存。

磺胺類藥物雖然易被氧化變色，但保存得好，可貯存多年而不變質，如何保存？課堂活動

試寫出磺胺類藥物與氫氧化鈉的成鹽反應化學方程式。利用磺胺類藥物可以發(fā)生重氮化-偶合反應的性質能夠解決哪方面的問題？

利用磺胺類藥物可以發(fā)生重氮化-偶合反應的性質能夠解決與結構中不含有游離芳伯氨基藥物的相互區(qū)別或鑒別問題。典型藥物磺胺嘧啶Sulfadiazine化學名：4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺，簡稱SD。性質：本品遇光色漸變暗。其它性質同磺胺類藥物的理化通性。作用：本品與硝酸銀溶液反應則生成磺胺嘧啶銀，具有抗菌作用和收斂作用，特別是對銅綠假單胞菌有抑制作用，臨床上用于治療燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染。磺胺嘧啶的鋅鹽作用同其銀鹽。本品的抗菌作用和療效均較好，其優(yōu)點為血中濃度較高，血清蛋白結合率低，易通過血腦屏障滲入腦脊液，為治療和預防流行性腦膜炎的首選藥物?；前粪奏嵗治鱿铝刑幏绞欠窈侠?？某患者診斷為流行性腦膜炎，醫(yī)生開據了下列處方：10%磺胺嘧啶鈉注射液2ml維生素C注射液5mli.v.10%葡萄糖液500ml

分析處方，判斷其是否合理并說明原因，如不合理需采取什么措施？分析：不合理，磺胺類藥物顯弱酸性，且其弱酸性小于碳酸的酸性，其鈉鹽的水溶液遇酸性藥物會析出沉淀；維生素C注射液顯酸性，兩種藥液混合會發(fā)生沉淀，所以應將上述兩種注射液分別給藥?；前芳讎f唑Sulfamethoxazole

曾用名新諾明(sinomine)，簡稱SMZ。性質：性質同磺胺類藥物理化通性。作用：本品的抗菌譜與磺胺嘧啶相似，臨床主要用于治療尿路感染，外傷及呼吸道感染等。本品與甲氧芐胺嘧啶合用其作用增強，為目前應用較廣的磺胺類藥物，名稱為復方新諾明，又名百炎凈。相關鏈接

磺胺甲噁唑口服易吸收，常制成片劑口服，半衰期較長(tl／2為6-12小時)，一次給藥可維持12小時，為長效磺胺。但本品體內乙?；瘦^高（約60％），乙酰化物溶解度小，易在腎小管中析出結晶，產生腎結石，造成尿路損傷，故應避免長期用藥。假若需要長期服用時，應與NaHCO3同服，以堿化尿液，提高乙酰化物在尿中的溶解度。服藥同時應多飲水，定期檢查尿常規(guī)?；前芳讎f唑的作用特點與合理用藥課堂活動

應避免長期用藥，假若需要長期服用時，應與NaHCO3同服，以堿化尿液，提高乙酰化物在尿中的溶解度。服藥同時應多飲水，并定期檢查尿常規(guī)。防治磺胺類藥物對泌尿系統(tǒng)損害的措施是什么？磺胺醋酰鈉SulfacetamideSodium性質：本品易溶于水。其它性質同磺胺類藥物理化通性。作用：本品主要用于結膜炎、砂眼及其它眼部感染，一般配制本品10%水溶液用作滴眼劑，所以本品的原料藥應嚴格控制質量，滴眼劑應控制其pH值在7.8～9.0之間。簡稱SA-Na相關鏈接

磺胺類藥物的作用機制有多種學說，其中Wood-Fields學說被人們所公認，并且已被實驗所證實。該學說認為磺胺類藥物能與細菌生長繁殖所必需的對氨基苯甲酸(p-AminobenzoicAcidPABA)產生競爭性拮抗作用，從而干擾了細菌的酶系統(tǒng)對PABA的利用。因為PABA是葉酸的組成部分，葉酸又是微生物生長所必需的物質，也是構成體內葉酸輔酶的基本原料。而磺胺類藥物分子與PABA分子的形狀、大小及電荷分布十分近似，可以取代PABA與二氫葉酸合成酶結合，抑制二氫葉酸合成酶的活性，使細菌不能合成二氫葉酸，導致細菌生長受阻，而產生抑菌作用。磺胺類藥物的作用機制拓展提高

根據對大量磺胺類衍生物的結構與藥理作用和臨床應用實踐的研究結果，歸納總結出磺胺類藥物的構效關系：對氨基苯磺酰胺是產生抗菌作用的必須結構，即芳伯氨基與磺酰氨基在苯環(huán)上必須處于對位，鄰位及間位異構體均無抗菌作用。苯環(huán)被其它環(huán)代替或在苯環(huán)其它位置上引入基團，均使其抑菌作用降低或完全失去。磺酰氨基N1單取代化合物多可使抑菌作用增強，而以雜環(huán)取代的衍生物，抑菌作用一般均較磺胺為強，毒性也低。能產生較好藥效的雜環(huán)為嘧啶、噻唑、異噁唑等。N1雙取代化合物一般均喪失活性，即N1上保留一個氫原子是必要的。N4氨基游離有活性，如被已有取代基修飾的氨基取代，但在體內能被水解或還原為氨基時有效，其他基團取代則無效?；前奉愃幬锏臉嬓шP系抗菌增效劑類型抗菌增效劑是指與抗菌藥配伍使用后，能通過不同的作用機制增強抗菌藥的抗菌活性。目前臨床上使用的抗菌增效劑不多，按增效機制不同可分為三類：本身具有抗菌活性，與其它抗菌藥合用可增強其它抗菌藥的抗菌活性，如甲氧芐胺嘧啶本身不具有抗菌活性或抗菌活性很弱，與其它抗菌藥合用可增強其它抗菌藥的抗菌活性，如棒酸本身不具有抗菌活性，與其它抗菌藥合用時通過影響其代謝可增強其它抗菌藥的抗菌活性，如丙磺舒典型藥物甲氧芐胺嘧啶Trimethoprim

化學名：2，4-二氨基-5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）甲基]嘧啶，又名甲氧芐啶，簡稱TMP。性狀：本品為白色或類白色結晶性粉末，無臭，味苦。極微溶于水，微溶于乙醇、丙酮，略溶于氯仿，可溶于冰醋酸或無機酸溶液。穩(wěn)定性：本品性質較穩(wěn)定。鑒別：本品具含氮雜環(huán)，加入80%的乙醇中溫熱溶解后，與稀硫酸、碘-碘化鉀試液反應，即發(fā)生棕褐色沉淀。作用：本品為廣譜抗菌及抗菌增效藥，抗菌譜和磺胺類藥物相似，對多種革蘭氏陽性和陰性細菌有效，半衰期達16小時。很少單獨使用，易產生耐藥性。甲氧芐胺嘧啶相關鏈接

甲氧芐胺嘧啶(TMP)為廣譜抗菌增效劑。其作用機制是通過可逆性地抑制二氫葉酸還原酶，影響細菌DNA、RNA及蛋白質的合成。與磺胺類藥物聯(lián)合使用，可使細菌葉酸代謝受到雙重阻斷，產生協(xié)同抗菌作用，抗菌藥效可增強數(shù)倍乃至數(shù)十倍，甚至有殺菌作用，故TMP又稱為磺胺增效劑。TMP與其它抗生素如慶大霉素、四環(huán)素等合用也可增強其抗菌活性。臨床常用抗菌增效劑的作用特點相關鏈接

棒酸（克拉維酸）本身抗菌活性很弱，但具有抑制β-內酰胺酶的作用，可顯著增強β-內酰胺類抗生素的作用，如與頭孢霉素、羥氨芐西林合用分別可增強其抗菌活性2～8倍與130倍。丙磺舒（增加尿酸排泄藥）可抑制有機酸從哺乳動物腎臟的排泄，因而可以抑制青霉素類、頭孢菌素類及對氨基水楊酸等有機酸類抗菌藥物的排泄。如與青霉素合用可降低青霉素的排泄速度，提高其在血中的濃度而增強青霉素的抗菌作用。臨床常用抗菌增效劑的作用特點第三節(jié)

抗結核病藥抗生素類抗結核病藥物合成抗結核病藥物

結核病是由結核分枝桿菌引起的一種常見的慢性傳染性疾病，用于治療結核病并防止該病傳播、傳染的藥物稱為抗結核病藥（AntitaberculosisDrug）?？菇Y核病藥物按其來源可分為抗生素類抗結核病藥和合成抗結核病藥?？股仡惪菇Y核病藥物

抗生素類抗結核藥主要有硫酸鏈霉素(Streptomycinsulfate)、利福霉素(Rifamycin)、紫霉素(Viomycin)、卷曲（卷須）霉素(Capreomycin)等。硫酸鏈霉素臨床用于治療各種結核病，尤其對結核性腦膜炎和急性浸潤型肺結核有很好的療效，缺點是容易產生耐藥性，詳細內容見本書第十二章抗生素。紫霉素對結核菌有效，但毒性比鏈霉素大。簡介

卷曲（卷須）霉素為活性多肽抗結核病藥，包括四種，但一般與合成抗結核病藥如對氨基水楊酸鈉和異煙肼合用，不宜與硫酸鏈霉素或紫霉素合用。

利福霉素口服吸收好，抗結核活性強，對結核桿菌、麻風桿菌和革蘭氏陽性菌都有很強的抑制作用，特別是對耐藥性金黃色葡萄球菌也具有很強的抗菌作用。典型藥物利福平Rifampicin性狀：本品為鮮紅或暗紅色結晶性粉末；無臭，無味。在氯仿中易溶，在甲醇中溶解，在水中幾乎不溶。其1％水混懸液的pH為4.0～6.5。

別名甲哌利福霉素穩(wěn)定性：本品分子結構中含有1，4-萘二酚，遇光水溶液易氧化損失效價，在堿性條件下易被氧化成醌型化合物。強酸性條件下易分解,即其醛縮氨基哌嗪易在C＝N處分解，成為縮合前的醛和氨基哌嗪二個化合物。在弱酸性下較穩(wěn)定，故本品酸度應控制在pH=4.0～6.5范圍內。鑒別：本品與亞硝酸鈉試液反應，顯橙色-暗紅色。作用：本品臨床上主要用于肺結核及其他結核病，也可用于麻風病或厭氧菌感染。與異煙肼、乙胺丁醇合用有協(xié)同作用，可延緩耐藥性的產生。利福平相關鏈接

利福霉素是由鏈絲菌發(fā)酵產生的抗生素，從發(fā)酵液中分離得到利福霉素A、B、C、D、E，均為堿性物質，化學性質較不穩(wěn)定。其中僅利福霉素B分離得到純品，其化學結構為27個碳原子的大環(huán)內酰胺。天然的利福霉素穩(wěn)定性差，已少在臨床上使用。將利福霉素B經氧化、水解、還原得到利福霉素SV，對革蘭氏陰性菌和結核桿菌的作用比利福霉素B強，但口服吸收較差。當利福霉素SV與1-甲基-4-氨基哌嗪成腙時，產生了現(xiàn)在臨床上使用的半合成衍生物利福平，比利福霉素SV強32倍。以利福平為基礎，進一步合成其新的衍生物，作用較突出的有利福定和利福噴丁。兩者的抗菌譜與利福平相同，抑菌作用比利福平強3～10倍以上。利福定也是我國開發(fā)的一種抗結核病藥，血藥濃度比較高。利福霉素的來源與結構改造課堂活動

結核病人服用利福平后，病人的尿液、糞便、唾液、淚液、痰液及汗液常呈橘紅色，這是什么原因？

利福平為鮮紅或暗紅色結晶性粉末，其代謝產物具色素基團，亦帶有顏色；病人的尿液、糞便、唾液、淚液、痰液及汗液常呈橘紅色，是由于利福平及其代謝產物的排泄作用所致。相關鏈接結核病及其藥物治療

結核病是由結核分枝桿菌引起的一種常見的慢性傳染性疾病，結核分枝桿菌為一種耐酸桿菌，它對酸、堿和某些消毒劑等具有高度的穩(wěn)定性。因此導致結核桿菌可以通過呼吸道、血液和淋巴系統(tǒng)被帶到機體的各組織、器官，感染部位很廣如肺、腦、骨、皮膚和眼等，其中以肺結核最為常見。相關鏈接結核病及其藥物治療

自發(fā)現(xiàn)結核菌后，人們曾先后試用銅、錳、鈣等金屬化合物和磺胺、砜類來治療結核病，但均因效果不佳或毒性太大而逐漸被淘汰。直到1944年后相繼發(fā)現(xiàn)鏈霉素、對氨基水楊酸鈉和異煙肼及其衍生物后，開始了結核病化學治療的新時期。進入上世紀60年代，又開發(fā)了利福平和鹽酸乙胺丁醇等具有較強的抗結核菌作用藥，并且可以成為首選藥物，治療結核病的化學藥物得到了進一步發(fā)展。合成抗結核藥物合成抗結核藥物主要包括水楊酸類的對氨基水楊酸鈉，異煙肼及其與香草醛縮合得到衍生物異煙腙（Isoniazone），鹽酸乙胺丁醇等。典型藥物對氨基水楊酸鈉SodiumAminosalicylate化學名：4-氨基-2-羥基苯甲酸鈉鹽二水合物，別名PAS-Na性狀：本品為白色或類白色結晶或結晶性粉末，無臭，味甜帶咸。易溶于水，乙醇中略溶。穩(wěn)定性：本品的原料藥及鈉鹽水溶液露置日光下或遇熱，其顏色變深，可顯淡黃、黃或紅棕色。合成：本品的合成是以間氨基酚為原料，在碳酸氫鈉的溶液中，于加熱、加壓下分次通入二氧化碳氣體進行羧化反應制備。反應過程中高溫和加壓對羧化反應有利。本品精制時采用加酸調pH值和再加入碳酸氫鈉制備鈉鹽的方法。NaHCO3,CO2對氨基水楊酸鈉鑒別：本品分子結構中含有酚羥基和芳伯氨基，可利用其顏色反應與其他藥物相互區(qū)別。作用：本品可用于治療各種結核病，對腸、骨結核及滲出性肺結核有較好療效，但易產生耐藥性，又因在體內吸收和排泄均較快，為保持有效濃度，使用劑量較大。現(xiàn)多與鏈霉素、異煙肼合用，既可增加療效，又減少病菌的抗藥性。對氨基水楊酸鈉課堂活動

對氨基水楊酸鈉注射液長時間放置或露置日光下，其顏色變深，可顯淡黃、黃或紅棕色，是什么原因？

原因是對氨基水楊酸鈉結構中氨基及羥基與苯環(huán)共軛，使與苯環(huán)上與羧基相連的碳原子上電子云密度增加，有利于H+的進攻，因而易脫羧失去二氧化碳，生成間氨基酚，再被氧化成有色的聯(lián)苯醌類化合物，可顯淡黃、黃或紅棕色。本品在酸性下較易脫羧，中性或偏堿性時脫羧較慢，溫度對脫羧也有顯著的影響，溫度越高其脫羧越快。課堂活動

對氨基水楊酸鈉與其他藥物相互區(qū)別時，可以采用什么反應？反應現(xiàn)象是什么？

本品分子結構中含有酚羥基，可與三氯化鐵試液反應，產生紫紅色；本品分子結構中亦含有芳伯氨基，可與亞硝酸鈉、鹽酸和堿性β-萘酚進行重氮化-偶合反應，生成橙紅色沉淀。上述反應均可用于本品與其他藥物的相互區(qū)別。異煙肼Isoniazid化學名：4-吡啶甲酰肼，別名雷米封（Rimifon）。性狀：本品為無色結晶或白色結晶性粉末，無臭，味微

甜后苦。易溶于水，微溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚。穩(wěn)定性：本品含有酰肼基，水溶液露置日光下或遇熱顏色變深，可顯黃或紅棕色，必須避光保存。本品水溶液還易水解失效。

本品合成是以4-甲基吡啶為原料，將其與水蒸氣共同在五氧化二礬的催化下，通入空氣，經空氣中的氧氧化成異煙酸，再與肼縮合得到異煙肼粗品，經精制而得。拓展提高

異煙肼的合成

在異煙肼的縮合反應中，常有一些不溶性的副產物生成，影響其產品的質量；也會由于反應不完全產生游離肼，與水楊醛作用可生成不溶性化合物，上述雜質均可通過加入過量的蒸餾水除去。課堂活動

異煙肼在放置過程中其注射液常析出“小白點”，有時會發(fā)生變色現(xiàn)象，所以藥典規(guī)定異煙肼的注射液要制成粉針劑，原因是什么？如果制備其制劑還應采取哪些增強穩(wěn)定性的措施？

由于酰肼基的存在可導致本品水溶液易水解失效，水解生成異煙酸和游離肼，使毒性增大，且遇光漸變質，露置日光下或遇熱顏色變深，可顯黃或紅棕色，而變質后不能供藥用，所以藥典規(guī)定異煙肼的注射液要制成粉針劑。光、重金屬、溫度、pH等因素均可加速水解的進行。針對本品的穩(wěn)定性較差，制備制劑時應采取如下措施：①配置其注射劑時可將其制成粉針劑或加鹽酸調pH=5.5～6.0，制成酸性注射液；②滅菌時應嚴格控制溫度和時間，一般為100℃流通蒸汽滅菌30min；③由于微量金屬離子的存在可使異煙肼溶液變色，故配制時，應避免與金屬器皿接觸。④配制過程中應注意密閉、避光。鑒別：

本品具有很強的還原性，與氨制硝酸銀試液作用，即被氧化生成異煙酸，并生成氮氣與金屬銀，在管壁有銀鏡生成。此反應可作為異煙肼的鑒別反應。異煙肼

本品可與銅離子、鐵離子、鋅離子等多種金屬離子螯合，形成有色螯合物，使本品溶液變色。如與銅離子在酸性條件下生成單分子螯合物呈紅色。本品精制過程使用活性炭脫色時，也應注意鐵鹽雜質的含量。異煙肼與銅離子的螯合物

本品因含有吡啶環(huán)，與生物堿沉淀劑可以產生沉淀反應，如與碘化鉍鉀（酸性）作用生成紅棕色沉淀。異煙肼作用：本品可用于治療各種結核病，高效、低毒。由于單獨使用易產生耐藥性，常與鏈霉素、對氨基水楊酸鈉合用，既可有協(xié)同作用，又減少結核病菌的抗藥性。異煙肼拓展提高

異煙肼口服后迅速被吸收，食物和各種耐酸藥物可能會干擾其吸收，因此異煙肼應空腹服用。主要代謝物為N-乙酰異煙肼，約占服用量的50％～90％，并由尿排除，但N-乙酰異煙肼的抗結核作用僅為異煙肼的1％。異煙肼的構效關系研究表明酰肼基與吡啶環(huán)的氮原子必須處于對位，活性最強，處于間位或鄰位活性減弱或消失。酰肼基上的氫原子可以被烷基或芳基取代，但僅N2取代的衍生物有抗菌活性，而N1取代的衍生物無抗菌活性。目前在所有異煙肼衍生物中，仍以異煙肼的活性最強。異煙肼的代謝與構效關系鹽酸乙胺丁醇EthambutolHydrochloride性狀：本品為白色結晶性粉末，無臭。略有引濕性，水中極易溶解，乙醇中略溶，幾乎不溶于乙醚。旋光性：本品含兩個手性碳原子，有三個旋光異構體，藥用品為右旋體，右旋體的活性是內消旋體的

12倍，左旋體的200–500倍。人類對乙胺丁醇結構優(yōu)化過程中合成了大量的衍生物，但沒有發(fā)現(xiàn)活性更好的衍生物。穩(wěn)定性：本品水溶液對熱穩(wěn)定。鑒別：本品水溶液加入氫氧化鈉溶液與硫酸銅試液反應，生成深藍色絡合物（1:1）。本品水溶液與苦味酸試液反應生成苦味酸鹽沉淀。作用：本品的抗菌機制可能與二價金屬離子的絡合有關，通過干擾多胺（Polyamine）及金屬離子的功能，干擾細菌RNA的合成。主要適用于對異煙肼、鏈霉素有耐藥性的結核桿菌引起的各型肺結核及肺外結核，多與異煙肼、鏈霉素合用，單純使用本品易產生耐藥性。鹽酸乙胺丁醇第四節(jié)

其他類型抗菌藥

其他類型抗菌藥主要包括異喹啉類抗菌藥、硝基呋喃類抗菌藥和消毒防腐藥。異喹啉類抗菌藥的典型藥物鹽酸小檗堿(BerberineHydrochloride)，它是黃連和三棵針等植物的抗菌成分，小檗堿用于抗菌歷史悠久，主要適應證是腸道感染。具有抗菌活性強、毒性低、副作用小、應用廣的特點，但其抗菌機制至今仍未闡明。近來還發(fā)現(xiàn)其具有阻斷β-受體和抗心律失常的作用。鹽酸小檗堿拓展提高

別名氯化小檗堿、鹽酸黃連素，本品為黃色針狀結晶或結晶性粉末，溶于熱水。游離小檗堿以三種形式存在，即季銨堿式、醇式和醛式，其中以季銨堿式最穩(wěn)定。本品可被高錳酸鉀氧化，生成小檗酸、小檗醛和去氫小檗堿。本品屬于生物堿類，可與多種生物堿沉淀試劑反應，如與釩鉬酸試液作用呈紫色；與苦味酸試液作用，生成苦味酸小檗堿沉淀，與碘化鉀溶液作用生成碘化小檗堿黃色沉淀。由于水中溶解度低等問題導致本品的生物利用度低，于是合成了一系列原小檗堿類化合物,考察抗菌活性并確定其構效關系，指出原小檗堿鹽具有的季銨結構(帶正電荷的N原子處于芳環(huán)中)是抗菌活性所必需的結構，進一步證實其取代基的親脂性能增強抗菌活性。鹽酸小檗堿的理化性質和構效關系1923年人們確定糠醛具有殺菌作用，由此引起對呋喃類衍生物抗菌作用的研究，合成了許多類似化合物并篩選其抗菌活性。如硝基呋喃類的呋喃唑酮(Furazolidone)、呋喃妥因(Nitrofurantoin)和呋喃西林(Nitrofural)等開始在臨床上使用。相關鏈接

硝基呋喃類抗菌藥分子結構中均具硝基，其抗菌作用的共同特點為：抗菌譜廣。對金葡菌、腸球菌屬等革蘭氏陽性菌及腸桿菌科為主的革蘭氏陰性桿菌具一定的抗菌活性，但對銅綠假單胞菌無作用。主要通過干擾細菌的酶系統(tǒng)抑制乙酰輔酶A，干擾微生物的糖代謝，而起抑菌作用。細菌對其不易產生耐藥性，故在臨床上對相應的長期感染仍保持一定的療效?？诜章实?，組織滲透性差，只適用于腸道、下尿路感染及皮膚粘膜局部感染。不良反應相對較多，包括消化道反應、過敏及長期用藥致周圍神經炎。全身用藥時對肝、腎功能不全者和新生兒忌用，孕婦可致溶血反應，故避免應用。硝基呋喃類抗菌藥的作用特點硝基呋喃類結構通式與結構特點

在研究硝基呋喃類衍生物的抗菌活性中，發(fā)現(xiàn)具下面通式的化合物具有抗菌作用：該類藥物所具有的結構特點是含有硝基取代的呋喃環(huán)呋喃環(huán)通過烯胺鍵與其它取代基連接結構中的硝基是產生抗菌作用的必要基團，除去硝基或將硝基移至其它位置，則抑菌作用大大減低或消失

本類藥物由于具有硝基，具有一些相似的理化性質，如性狀方面一般為黃色結晶或結晶性粉末，在水中溶解度極小，在乙醇中溶解度較水中大。與NaOH試液作用呈橙紅色，與Zn及H2SO4作用，將硝基還原成氨基而生成無色溶液。理化性質第五節(jié)

抗真菌藥各類型的主要藥物及特點唑類抗真菌藥物的構效關系典型藥物

抗真菌藥物的發(fā)展較快，尤以抗深部真菌病的藥物更為顯著。目前，臨床使用的抗真菌藥物可分類為抗真菌抗生素、唑類抗真菌藥物和其它抗真菌藥物。相關鏈接

真菌感染疾病仍是危害人類健康的重要疾病之一。真菌感染可分為淺表真菌感染（主要侵犯皮膚、黏膜、毛發(fā)、指甲、皮下組織引起各種癬?。┘吧畈空婢腥荆ㄇ址竷扰K器官、泌尿系統(tǒng)、腦和骨骼等引起炎癥、壞死或膿瘍）。其中淺表性真菌感染為一種傳染較強的常見病和多發(fā)病，占真菌感染患者的90％；此外，深部真菌感染發(fā)病率低，但危害性大，常導致死亡。真菌感染疾病相關鏈接

近年來，由于抗生素的大量使用和濫用，破壞了細菌和真菌間正常菌叢的共存關系；皮質激素、放射治療和其他免疫抑制藥物的大量使用，心臟、腎臟移植手術和嚴重損害人免疫力的艾滋病傳播等使機體對真菌的抵抗力降低，真菌感染特別是深部真菌的感染疾病發(fā)病率明顯增加，越發(fā)嚴重，因此，抗真菌藥物的研究與開發(fā)受到極大的重視。真菌感染疾病

各類型的主要藥物及特點

該類分為多烯和非多烯兩類，多烯類主要對深部真菌感染有效，其分子內都含有具12～14到35～37的親脂大環(huán)內酯結構，并連有4～7個共軛雙鍵及氨基糖，此類藥物性質不穩(wěn)定，遇光、熱及空氣中的氧可迅速被破壞。常見的多烯類抗真菌藥有兩性霉素B(AmphotericinB)、曲古霉素(Trichomycin)、制霉菌素(Nystatin)、哈霉素(Hamycin)等。非多烯類抗真菌藥主要用于淺表真菌感染，如灰黃霉素(Griseofulvin)和癬可寧(Siccanin)等。雖然可以口服，但由于其生物利用度差和毒副作用大，不宜長期服用，一般外用較多?？拐婢股?/p>

主要藥物有克霉唑、益康唑（Econazole）、咪康唑（Miconazole）、酮康唑（Ketoconazole）、伊曲康唑（Itraconazole）、氟康唑等。益康唑分子中含有一個手性碳原子，藥用品為外消旋體，其左旋體與右旋體的活性相同。酮康唑是第一個口服有效的咪唑類廣譜抗真菌藥物，對皮膚真菌、頭皮、指甲及深部真菌感染均有效。用三氮唑環(huán)替換咪唑環(huán)后，抗菌活性不變，合成了三氮唑類藥物伊曲康唑，具有廣譜抗真菌作用，體內體外抗真菌作用比酮康唑強。唑類抗真菌藥物

為一類新型抗真菌藥物，其中萘替芬(Naftifine)具有較高的抗真菌活性，局部用藥治療皮膚真菌感染的效果優(yōu)于益康唑，治療白色念珠菌引起感染的效果同克霉唑。繼而在此基礎上又發(fā)現(xiàn)了抗菌作用更強、毒性更低的特比萘芬(Terbinafine)，用于治療腳、股、體癬，指甲真菌感染，有更高的殺真菌治愈率和短期內較低的復發(fā)率，口服及外用均可。烯丙胺類化合物唑類抗真菌藥物的構效關系

唑類抗真菌藥物不僅可以治療淺表性真菌感染，而且還可以口服治療全身性真菌感染，經過合成大量咪唑類和三氮唑類衍生物，研究總結出藥物的構效關系為：分子中至少含有一個唑環(huán)（咪唑或三氮唑）。都以唑環(huán)1位氮原子通過中心碳原子與芳烴基相

連，芳烴基一般為一鹵或二鹵取代苯環(huán)。典型藥物克霉唑Clotrimazole化學名：1-[（2-氯苯基）二苯甲基]-1H咪唑。性狀：本品為白色或微黃色結晶性粉末，無臭，無味，幾乎不溶于水，易溶于甲醇或氯仿，可溶于乙醇或丙酮。顯堿性，可溶于強酸。鑒別：本品分子中含有咪唑環(huán)，能夠產生咪唑類化合物的一般鑒別反應，即加硫酸溶解后顯橙黃色，經水稀釋后顏色消失，再加硫酸復顯橙黃色。本品溶于丙酮，與苦味酸試液產生沉淀。作用：本品為廣譜抗真菌藥，對念珠菌、曲霉菌、隱球菌等均有抑制作用，臨床上既可外用治療皮膚癬癥及陰道霉菌病，又可用于肺部、胃腸道的感染及腦膜炎、敗血癥等?？嗣惯蛲卣固岣?/p>

氟康唑（Fluconazole）的作用特點

氟康唑是根據咪唑類抗真菌藥物的構效關系研究結果，以三氮唑環(huán)替代咪唑環(huán)后，得到的具有較高生物利用度并能夠進入中樞的抗真菌藥物。

本品空腹給藥，吸收后可分布到全身所有器官，但在腦脊液中的濃度低于血漿濃度，口服生物利用度可以達到90％以上，在人體內的半衰期約為30小時。該藥在體內很少被代謝，大量在尿液中以原型排泄，因而可用于有效治療腎臟及尿路真菌感染。

本品選擇性抑制真菌依賴的細胞色素P450（CYP）的去甲基酶，破壞真菌細胞的完整性，影響真菌的生長、繁殖，對新型隱球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黃曲菌、煙曲菌等都有抗菌作用。既可治療淺表性真菌感染，如各種皮膚癬癥，又可治療深部真菌感染。該藥可能成為本類抗真菌藥中最引人注目的品種。拓展提高

第六節(jié)

抗病毒藥核苷類非核苷類相關鏈接病毒簡介

病毒是一種很小的病原微生物，但能感染所有的生物細胞。病毒的結構是由一蛋白質外殼包裹核酸（DNA或RNA）形成，沒有完整的酶系統(tǒng)、核糖體、線粒體或其他細胞器等必需裝置，必須寄生在宿主細胞內，依靠宿主細胞的代謝系統(tǒng)進行增殖。一般可按病毒所含核酸的類型進行分類，如含核糖核酸的稱RNA病毒，含脫氧核糖核酸的稱DNA病毒。據不完全統(tǒng)計，在人類的傳染病中，病毒性疾病高達60％～65％，病毒性感染疾病已經是嚴重危害人民生命健康的傳染病。課堂活動

因為病毒無法獨立進行繁殖，必須寄生在宿主細胞內，只有在宿主細胞內才能進行生命過程，所以目前抗病毒藥物的開發(fā)主要從哪些方面進行？

目前抗病毒藥物的開發(fā)主要從兩個方面進行，一方面尋找抑制病毒復制的藥物，另一方面尋找激發(fā)和增強宿主細胞自衛(wèi)機能的藥物，但遺憾的是至今還沒有發(fā)現(xiàn)一種抗病毒藥在達到治療劑量時，僅對病毒有效而對人體不產生