藥物化學(xué)抗過敏藥第七章知識目標(biāo)：學(xué)習(xí)目標(biāo)了解抗過敏藥的分類了解無鎮(zhèn)靜作用的H1受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特征及其相應(yīng)藥物理解H1受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)類型及其構(gòu)效關(guān)系掌握H1受體拮抗劑典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及作用特點(diǎn)能力目標(biāo)：學(xué)習(xí)目標(biāo)能寫出H1受體拮抗劑典型藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和臨床用途能認(rèn)識鹽酸苯海拉明、馬來酸氯苯那敏、鹽酸西替利嗪、富馬酸酮替芬的結(jié)構(gòu)式能應(yīng)用典型藥物的理化性質(zhì)解決該類藥物的制劑調(diào)配、鑒別、貯存保管問題能應(yīng)用H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系說明該類藥物的作用特點(diǎn)和臨床應(yīng)用問題簡介過敏性疾病（包括哮喘、蕁麻疹等）和消化道潰瘍是常見的疾病。雖然各自的致病因素很復(fù)雜，然而這兩類疾病都與體內(nèi)的活性物質(zhì)組胺有很大關(guān)系。對于過敏性疾病而言，組胺分子生理效應(yīng)一般是致病的直接原因。而對于消化道潰瘍，組胺分子也起著重要而不可低估的作用。本章重點(diǎn)討論因阻斷組胺分子與相應(yīng)受體的結(jié)合，具有抗過敏和抗?jié)冏饔玫乃幬铩＿^敏性疾病是人類的常見病、多發(fā)病。致病因素及其機(jī)理很復(fù)雜，一般與體內(nèi)的過敏介質(zhì)-組胺、白三烯、緩激肽等有直接關(guān)系。阻斷這些化學(xué)介質(zhì)的作用就有抗過敏的藥理活性。因此抗過敏藥分為組胺Hl受體拮抗劑，過敏介質(zhì)釋放抑制劑，白三烯拮抗劑，緩激肽拮抗劑。本節(jié)重點(diǎn)介紹組胺Hl受體拮抗劑。相關(guān)鏈接組胺受體與組胺的生理作用

組胺(Histamine)是廣泛存在于動物體內(nèi)（包括人體）的一種活性物質(zhì)，由組氨酸在脫羧酶的催化下脫羧而成。組胺通常與肝素和蛋白質(zhì)結(jié)合，其無活性的復(fù)合物儲存在肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的顆粒中。當(dāng)機(jī)體受到毒素、水解酶、食物及一些化學(xué)物品等變態(tài)原或理化刺激損

傷這些細(xì)胞時(shí)，引發(fā)抗原-抗體反

應(yīng)，肥大細(xì)胞脫顆粒，使組胺釋

放進(jìn)入細(xì)胞間液，與受體結(jié)合產(chǎn)

生復(fù)雜的生理作用。組胺組胺受體與組胺的生理作用研究發(fā)現(xiàn)組胺受體有多種亞型，機(jī)制明確的有兩個(gè)亞型：H1和H2受體。組胺作用于Hl受體，引起毛細(xì)血管舒張，導(dǎo)致血管壁滲透性增加，出現(xiàn)水腫和癢感，產(chǎn)生過敏反應(yīng)的表現(xiàn)；還引起腸道、子宮、支氣管等器官的平滑肌收縮，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致支氣管哮喘；組胺作用于H2受體，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，導(dǎo)致消化性潰瘍的形成。因此，組胺受體拮抗劑分為Hl受體拮抗劑和H2受體拮抗劑，前者用作抗過敏藥，后者用作抗?jié)兯?。相關(guān)鏈接Hl受體拮抗劑的類型及其藥物H1受體拮抗劑包括經(jīng)典的H1受體拮抗劑和無嗜睡作用的H1受體拮抗劑。經(jīng)典的H1受體拮抗劑存在一定的中樞鎮(zhèn)靜副作用。Hl受體拮抗劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為乙二胺類：曲吡那敏、安他唑啉氨基醚類：苯海拉明、司他斯汀、氯馬斯汀丙胺類：氯苯那敏、阿伐斯汀三環(huán)類：異丙嗪、賽庚啶、氯雷他定哌嗪類：西替利嗪、布克利嗪哌啶類：左卡巴斯汀、依巴斯汀除乙二胺類外，其他五種結(jié)構(gòu)類型的Hl受體拮抗劑均開發(fā)出了無嗜睡作用的藥物。乙二胺類

主要藥物有曲吡那敏（Tripelenamine）和將乙二胺的氮原子構(gòu)成雜環(huán)的安他唑啉(Antazoline)等。前者用于過敏性皮炎、濕疹、過敏性鼻炎、哮喘等，后者兼有抗過敏和抗心律失常作用。曲吡那敏安他唑啉氨基醚類

將乙二胺類藥物結(jié)構(gòu)中的N原子置換成-CHO得氨基醚類藥物,主要藥物有苯海拉明，除用作抗過敏藥外，也用于抗暈動病。類似藥物是作用更強(qiáng)大、起效快的司他斯汀（Setastine）、氯馬斯汀（Clemastine）等。氯馬斯汀為無嗜睡作用的H1受體拮抗劑，臨床用于過敏性鼻炎、蕁麻疹、濕疹及其他過敏性皮炎，也可用于支氣管哮喘。司他斯汀氯馬斯汀丙胺類

運(yùn)用生物電子等排原理，將乙二胺和氨基醚類結(jié)構(gòu)中N、O原子用-CH-替代，獲得一系列芳丙胺結(jié)構(gòu)的化合物。主要藥物有氯苯那敏和阿伐斯汀(Acrivastine)，后者具有選擇性地阻斷組胺Hl受體的作用，因不易通過血腦屏障，故無鎮(zhèn)靜作用，臨床用于過敏性鼻炎及蕁麻疹等。阿伐斯汀三環(huán)類

將上述的乙二胺類、氨基醚類、丙胺類藥物的兩個(gè)芳（雜）環(huán)通過一個(gè)或二個(gè)原子連接成三環(huán)系列的化合物，獲得很多新的抗過敏藥。例如異丙嗪（Promethazine）和賽庚啶（Cyproheptadine）等異丙嗪賽庚啶三環(huán)類

不過這類藥物往往還有其它藥理作用，如賽庚啶抗組胺作用較強(qiáng)，還有抗5-羥色胺及抗膽堿作用。氯雷他定（Loratadine）、酮替芬是賽庚啶的結(jié)構(gòu)類似物。氯雷他定對外周H1受體有很高的親和力，而對中樞內(nèi)H1受體的作用很低，為三環(huán)類無嗜睡作用的抗組胺藥物，臨床用于治療過敏性鼻炎、慢性蕁麻疹及其他過敏性皮膚病。酮替芬具有H1受體拮抗作用，亦是過敏介質(zhì)釋放抑制劑，多用于哮喘的預(yù)防和治療。

氯雷他定哌嗪類

此類藥物可視作乙二胺類的特殊形式，即將乙二胺的兩個(gè)N原子相連接，組成哌嗪環(huán)，仍有H1受體拮抗活性，且作用時(shí)間長，主要藥物有西替利嗪、布克利嗪（Buclizine）。后者具有鎮(zhèn)吐、鎮(zhèn)靜、抗組胺，用于暈動癥和其它原因引起的惡心、嘔吐。布克利嗪哌啶類

哌啶類是無嗜睡作用H1受體拮抗劑的主要類型，是將乙二胺類、氨基醚類、丙胺類的結(jié)構(gòu)中的其中一個(gè)N形成哌啶結(jié)構(gòu)。例如左卡巴斯?。↙evocabastine）、依巴斯汀(Ebastine)等。前者為高活性異構(gòu)體，臨床用于變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎和鼻炎；后者為作用持續(xù)時(shí)間長、非鎮(zhèn)靜抗過敏藥，臨床治療各種過敏性疾病。左卡巴斯汀典型藥物鹽酸苯海拉明

DiphenhydramineHydrochloride化學(xué)名：N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺鹽酸鹽性狀：本品白色結(jié)晶性粉末，極易溶于水，水溶液

近中性。穩(wěn)定性：本品純品對光穩(wěn)定，當(dāng)含有二苯甲醇等雜質(zhì)遇光不穩(wěn)定，可被氧化變色。雜質(zhì)二苯甲醇可從合成過程帶入，也可能因貯存時(shí)分解產(chǎn)生，由于二苯甲醇的水溶性小，冷卻凝固為白色蠟狀，使本品水溶液的澄明度也會受到影響。本品為醚類化合物，受共扼效應(yīng)的影響，在堿性溶液中穩(wěn)定，酸性條件下易被水解，生成二苯甲醇和β-二甲氨基乙醇。鹽酸苯海拉明酸催化水解反應(yīng)如下：鹽酸苯海拉明鑒別：本品具有叔胺結(jié)構(gòu)，有類似生物堿的顏色反應(yīng)和沉淀反應(yīng)，可用于鑒別。作用：本品能競爭性阻斷組胺Hl受體而產(chǎn)生抗組胺作用，中樞抑制作用亦顯著。有鎮(zhèn)靜、防暈動、止吐作用，可緩解支氣管平滑肌痙攣。臨床上主要用于蕁麻疹、枯草熱、過敏性鼻炎和皮膚瘙癢等。鹽酸苯海拉明

分析苯海拉明雖為醚類化合物，但在酸性條件下易被水解破壞的原因是什么？另鹽酸苯海拉明注射劑在放置一段時(shí)間后，發(fā)生渾濁，是什么原因？

課堂活動

苯海拉明為醚類化合物，受共扼效應(yīng)的影響，在堿性溶液中穩(wěn)定，酸性條件下易被水解，生成二苯甲醇和β-二甲氨基乙醇，機(jī)理如下

鹽酸苯海拉明注射劑在放置一段時(shí)間后，發(fā)生渾濁，是因?yàn)辂}酸苯海拉明注射劑為酸性，水解生成二苯甲醇水溶性小，為白色蠟狀，使水溶液發(fā)生渾濁。馬來酸氯苯那敏Chlorphenamine

Malate又名撲爾敏性狀：本品為白色結(jié)晶性粉末，極易溶于水，游離堿為油狀物，馬來酸酸性較強(qiáng)，使本品水溶液呈酸性旋光性：本品分子結(jié)構(gòu)中有一個(gè)手性碳原子，有旋光異構(gòu)體，S構(gòu)型右旋體的活性強(qiáng)于R構(gòu)型左旋體,

藥用品為其外消旋體。穩(wěn)定性：本品分子中具有雙鍵結(jié)構(gòu)，對光不穩(wěn)定。鑒別：本品分子中有一叔氨基，故有叔胺的特征性反應(yīng)，與枸椽酸-醋酐試液在水浴上加熱，即能產(chǎn)生紅紫色；與苦味酸生成黃色沉淀。本品結(jié)構(gòu)中的馬來酸有不飽和雙鍵，加稀硫酸及高錳酸鉀試液，紅色褪去，可用于鑒別。作用：本品為常用抗過敏藥物，臨床主要用于過敏性鼻炎、皮膚粘膜的過敏和藥物或食物引起的過敏性疾病等。馬來酸氯苯那敏相關(guān)鏈接

服用抗過敏藥苯海拉明和撲爾敏的司機(jī)為什么暫時(shí)不能駕駛車輛？如果司機(jī)要駕駛車輛，應(yīng)選用哪種藥物比較合適？

因?yàn)楸胶＠骱蛽錉柮舫宿卓菇M胺H1受體產(chǎn)生抗過敏作用外，同時(shí)具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用。其結(jié)構(gòu)含有具較大脂溶性的基團(tuán)，易于通過血腦屏障而進(jìn)人中樞，產(chǎn)生中樞抑制作用，所以服藥后易產(chǎn)生困倦，影響車輛駕駛。如果要駕駛車輛，可選擇非鎮(zhèn)靜的H1受體拮抗劑，如西替利嗪和氯雷他定等。這些藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上已與經(jīng)典的H1受體拮抗劑有所不同，通過引入親水性基團(tuán)，使藥物難以通過血腦屏障，克服了中樞鎮(zhèn)靜的副作用。實(shí)例分析根據(jù)鹽酸西替利嗪的結(jié)構(gòu)，分析其屬于非鎮(zhèn)靜類H1受體拮抗劑的原因

由于鹽酸西替利嗪分子結(jié)構(gòu)中存在羧基，易離子化，極性較大，不易透過血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，故該藥基本無鎮(zhèn)靜作用，因而屬于非鎮(zhèn)靜類H1受體拮抗劑，為臨床常用的抗過敏藥。

富馬酸酮替芬Ketotifen

Fumarate性狀：本品游離體為黃色結(jié)晶性粉末，溶于甲醇、乙醇，不溶于水穩(wěn)定性：酮替芬通常與富馬酸成鹽供藥用，該鹽穩(wěn)定，在溫度為60℃，相對濕度50％的條件下，放置7天僅有少許顏色變化。鑒別：本品分子中的富馬酸為不飽和酸，雙鍵可被高錳酸鉀氧化，使高錳酸鉀溶液褪色并生成二氧化錳棕色沉淀。分子結(jié)構(gòu)中含有酮基，加2，4-二硝基苯肼試液后，即生成相應(yīng)的腙，呈紅棕色絮狀沉淀。作用：本品既有Hl受體拮抗作用，又因抑制支氣管粘膜下肥大細(xì)胞釋放過敏介質(zhì)和嗜堿性細(xì)胞釋放組胺及慢反應(yīng)物質(zhì)，是一種可口服的過敏介質(zhì)釋放抑制劑，具有很強(qiáng)的抗過敏作用。對過敏性哮喘尤為適用，作用強(qiáng)而持久。但本品有較強(qiáng)的中樞抑制-嗜睡副作用。富馬酸酮替芬拓展提高H1受體拮抗劑屬競爭性拮抗劑，具有以下基本結(jié)構(gòu)：

Ar1和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，X分別為N(乙二胺類)、CHO(氨基醚類)或CH(丙胺類)等，n通常為2，即芳環(huán)與叔氮原子距離約為0.5～0.6nm，呈現(xiàn)較好活性。芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取代，兩個(gè)芳（雜）環(huán)也可以再次通過一個(gè)硫原子或兩個(gè)碳原子鍵合后，成為三環(huán)類抗過敏藥物。經(jīng)典H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系只有當(dāng)兩個(gè)芳（雜）環(huán)Ar1和Ar2不共平面時(shí)，藥物才具較大的抗組胺活性，否則活性很低。H1受體拮抗劑的光學(xué)異構(gòu)體之間抗組胺活性有很大的差別。幾何異構(gòu)體之間的抗組胺活性和作用時(shí)間差異都很大。拓展提高經(jīng)典H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系相關(guān)鏈接