毒理學(xué)試題及答案一、單項(xiàng)選擇題（每題2分，共20分）1.關(guān)于半數(shù)致死量（LD??）的描述，正確的是：A.是指引起50%實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)陽性反應(yīng)的劑量B.LD??越小，化學(xué)物質(zhì)的急性毒性越強(qiáng)C.測(cè)定LD??時(shí)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種屬不影響結(jié)果D.LD??僅適用于急性毒性評(píng)價(jià)，無法反映慢性毒性2.下列哪種途徑是化學(xué)物質(zhì)經(jīng)皮膚吸收的主要限速步驟？A.表皮角質(zhì)層B.真皮層C.皮下脂肪層D.毛囊與汗腺3.氰化物中毒的主要機(jī)制是：A.抑制細(xì)胞色素氧化酶，阻斷電子傳遞鏈B.與血紅蛋白結(jié)合形成高鐵血紅蛋白C.破壞紅細(xì)胞膜導(dǎo)致溶血D.抑制膽堿酯酶活性4.關(guān)于生物轉(zhuǎn)化的I相反應(yīng)，錯(cuò)誤的是：A.主要包括氧化、還原、水解反應(yīng)B.由細(xì)胞色素P450酶系催化C.反應(yīng)結(jié)果一定使化學(xué)物質(zhì)毒性降低D.可為II相反應(yīng)提供結(jié)合基團(tuán)5.某化學(xué)物質(zhì)的蓄積系數(shù)（K）為3，其蓄積毒性屬于：A.高度蓄積B.明顯蓄積C.中等蓄積D.輕度蓄積6.致畸作用的敏感期是：A.著床前期（受精后0-1周）B.器官形成期（受精后3-8周）C.胎兒期（受精后9周-出生）D.圍產(chǎn)期（出生前后）7.下列哪項(xiàng)不是致突變?cè)囼?yàn)的遺傳學(xué)終點(diǎn)？A.DNA完整性改變B.染色體數(shù)目異常C.蛋白質(zhì)構(gòu)象改變D.基因突變8.評(píng)價(jià)化學(xué)物質(zhì)慢性毒性時(shí)，最關(guān)鍵的觀察指標(biāo)是：A.體重變化B.死亡數(shù)C.器官系數(shù)（器官重量/體重）D.LOAEL（最低觀察到有害作用劑量）9.關(guān)于表觀分布容積（Vd）的描述，正確的是：A.Vd越大，化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)分布越局限B.Vd=體內(nèi)總藥量/血藥濃度C.Vd僅反映血漿與組織間的平衡D.Vd與化學(xué)物質(zhì)的脂溶性無關(guān)10.百草枯中毒的特征性損害是：A.急性腎功能衰竭B.肺纖維化C.心肌細(xì)胞壞死D.中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷二、多項(xiàng)選擇題（每題3分，共15分，多選、少選、錯(cuò)選均不得分）1.影響化學(xué)物質(zhì)毒性作用的因素包括：A.化學(xué)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)B.暴露途徑與劑量C.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種屬與性別D.環(huán)境溫度與濕度2.關(guān)于蓄積毒性試驗(yàn)的描述，正確的是：A.固定劑量法適用于高毒性物質(zhì)B.20天蓄積法通過計(jì)算蓄積系數(shù)評(píng)價(jià)蓄積性C.生物半減期法可反映化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)的蓄積速度D.蓄積毒性是慢性毒性的基礎(chǔ)3.致突變、致癌、致畸作用的共同點(diǎn)包括：A.具有劑量-效應(yīng)關(guān)系B.可能存在閾值C.與DNA損傷相關(guān)D.可通過動(dòng)物試驗(yàn)預(yù)測(cè)4.有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的臨床表現(xiàn)包括：A.毒蕈堿樣癥狀（流涎、瞳孔縮小）B.煙堿樣癥狀（肌肉震顫、痙攣）C.中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（昏迷、抽搐）D.遲發(fā)性神經(jīng)毒性（肢體麻痹）5.毒代動(dòng)力學(xué)的主要參數(shù)包括：A.生物利用度（F）B.清除率（CL）C.半衰期（t?/?）D.最大無作用劑量（NOAEL）三、名詞解釋（每題4分，共20分）1.半數(shù)致死量（LD??）2.生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）3.蓄積毒性（cumulativetoxicity）4.表觀分布容積（Vd）5.遲發(fā)性神經(jīng)毒性（delayedneurotoxicity）四、簡(jiǎn)答題（每題8分，共32分）1.簡(jiǎn)述影響化學(xué)物質(zhì)毒性作用的主要因素。2.舉例說明生物轉(zhuǎn)化的兩相反應(yīng)及其毒理學(xué)意義。3.急性毒性試驗(yàn)的目的和基本步驟是什么？4.簡(jiǎn)述化學(xué)致癌的多階段理論（啟動(dòng)-促進(jìn)-進(jìn)展階段）。五、論述題（13分）某化工廠排放的廢水檢測(cè)出高濃度的重金屬鎘（Cd2?），請(qǐng)結(jié)合毒理學(xué)知識(shí)，論述鎘的毒性作用機(jī)制、主要靶器官及慢性暴露的健康危害。參考答案一、單項(xiàng)選擇題1.B（LD??是引起50%實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的劑量，其值越小，急性毒性越強(qiáng)；種屬影響結(jié)果；慢性毒性需通過長(zhǎng)期試驗(yàn)評(píng)價(jià)）2.A（表皮角質(zhì)層是皮膚吸收的主要屏障，為限速步驟）3.A（氰離子與細(xì)胞色素氧化酶的Fe3?結(jié)合，阻斷電子傳遞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)窒息）4.C（I相反應(yīng)可能激活毒性，如苯并[a]芘經(jīng)P450代謝為環(huán)氧化物后致癌性增強(qiáng)）5.C（蓄積系數(shù)K=1為高度蓄積，1<K≤3為明顯蓄積，3<K≤5為中等蓄積，K>5為輕度蓄積）6.B（器官形成期是胚胎對(duì)致畸物最敏感的時(shí)期，易發(fā)生結(jié)構(gòu)畸形）7.C（致突變的遺傳學(xué)終點(diǎn)包括DNA損傷、基因突變、染色體畸變，不包括蛋白質(zhì)構(gòu)象改變）8.D（LOAEL是慢性毒性試驗(yàn)中確定安全劑量的關(guān)鍵指標(biāo)）9.B（Vd=體內(nèi)總藥量/血藥濃度，Vd越大，分布越廣泛；與脂溶性正相關(guān)）10.B（百草枯選擇性蓄積于肺，引起肺泡上皮細(xì)胞損傷和肺纖維化）二、多項(xiàng)選擇題1.ABCD（所有選項(xiàng)均為影響毒性的因素，包括化學(xué)物本身、暴露條件、機(jī)體因素和環(huán)境因素）2.BCD（固定劑量法適用于低毒性物質(zhì)；20天法通過計(jì)算蓄積系數(shù)K=LD??（1次）/LD??（累積）評(píng)價(jià)；生物半減期越短，蓄積越慢）3.ACD（致突變、致癌、致畸均可能無閾值（如遺傳毒性致癌物），三者均與DNA損傷相關(guān)，可通過動(dòng)物試驗(yàn)預(yù)測(cè)）4.ABCD（有機(jī)磷中毒包括急性膽堿能危象（毒蕈堿樣、煙堿樣、中樞癥狀）和遲發(fā)性神經(jīng)毒性（1-4周后出現(xiàn)））5.ABC（NOAEL是毒性評(píng)價(jià)指標(biāo)，非毒代動(dòng)力學(xué)參數(shù)）三、名詞解釋1.半數(shù)致死量（LD??）：在一定染毒時(shí)間內(nèi)，引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物群體中50%個(gè)體死亡的劑量，是評(píng)價(jià)化學(xué)物質(zhì)急性毒性的核心指標(biāo)，單位通常為mg/kg體重。2.生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）：化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)后，在酶的催化下發(fā)生的代謝轉(zhuǎn)化過程，分為I相（氧化、還原、水解）和II相（結(jié)合）反應(yīng)，目的是增加水溶性，促進(jìn)排泄，但可能激活或滅活毒性。3.蓄積毒性（cumulativetoxicity）：化學(xué)物質(zhì)反復(fù)或持續(xù)進(jìn)入體內(nèi)，其吸收速度超過代謝或排泄速度，導(dǎo)致在體內(nèi)逐漸累積并引起毒性作用的現(xiàn)象，是慢性毒性的基礎(chǔ)。4.表觀分布容積（Vd）：理論上化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)均勻分布所需的體液容積，計(jì)算公式為Vd=體內(nèi)總藥量/血漿藥物濃度，反映化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)的分布范圍（如Vd>體液總量提示分布至組織或脂肪）。5.遲發(fā)性神經(jīng)毒性（delayedneurotoxicity）：某些化學(xué)物質(zhì)（如有機(jī)磷農(nóng)藥三鄰甲苯磷酸酯）在急性中毒恢復(fù)后1-4周出現(xiàn)的周圍神經(jīng)和脊髓長(zhǎng)束退行性病變，表現(xiàn)為肢體麻痹、運(yùn)動(dòng)障礙，與神經(jīng)毒酯酶抑制相關(guān)。四、簡(jiǎn)答題1.影響化學(xué)物質(zhì)毒性作用的主要因素包括：（1）化學(xué)物本身因素：①結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)（如脂溶性越高，跨膜吸收越快；分子量越小，經(jīng)皮吸收能力越強(qiáng)）；②不純物與異構(gòu)體（如多氯聯(lián)苯的不同同系物毒性差異大）。（2）暴露條件：①劑量（關(guān)鍵因素，符合劑量-反應(yīng)關(guān)系）；②途徑（經(jīng)口<經(jīng)皮<吸入，因吸收效率不同）；③時(shí)間與頻率（反復(fù)暴露易蓄積）。（3）機(jī)體因素：①種屬與品系（如大鼠對(duì)黃曲霉毒素B?敏感，豚鼠不敏感）；②性別（雌激素可能影響代謝酶活性）；③年齡（幼體代謝酶未成熟，老年體排泄功能下降）；④健康狀態(tài)（肝病患者解毒能力降低）。（4）環(huán)境因素：溫度（高溫促進(jìn)皮膚血管擴(kuò)張，增加吸收）、濕度（高濕促進(jìn)經(jīng)皮吸收）、聯(lián)合暴露（如乙醇可增強(qiáng)有機(jī)溶劑的肝毒性）。2.生物轉(zhuǎn)化的兩相反應(yīng)及毒理學(xué)意義：I相反應(yīng)（第一相）：主要為氧化、還原、水解反應(yīng)，由細(xì)胞色素P450（CYP）、黃素單加氧酶（FMO）等催化。例如，苯并[a]芘（BaP）經(jīng)CYP1A1氧化生成7,8-環(huán)氧化物，再經(jīng)環(huán)氧化物水解酶（EH）生成7,8-二氫二醇，此步驟為激活過程，使BaP從無活性前致癌物變?yōu)榻掳┪?。II相反應(yīng)（第二相）：為結(jié)合反應(yīng)，將I相反應(yīng)生成的極性基團(tuán)（如-OH、-COOH）與內(nèi)源性物質(zhì)（如葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽）結(jié)合，由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）、磺基轉(zhuǎn)移酶（SULT）等催化。例如，對(duì)乙酰氨基酚（APAP）經(jīng)UGT催化與葡萄糖醛酸結(jié)合生成無毒代謝物排泄；但若過量時(shí)，CYP2E1將APAP代謝為N-乙酰-對(duì)苯醌亞胺（NAPQI），超過谷胱甘肽（GSH）結(jié)合能力時(shí)，NAPQI與肝細(xì)胞蛋白共價(jià)結(jié)合，導(dǎo)致肝壞死。毒理學(xué)意義：兩相反應(yīng)是機(jī)體的防御機(jī)制，多數(shù)情況下降低毒性（如APAP的正常代謝），但部分化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后毒性增強(qiáng)（如BaP的活化），稱為代謝活化，是化學(xué)致癌、致突變的重要機(jī)制。3.急性毒性試驗(yàn)的目的和基本步驟：目的：①確定化學(xué)物質(zhì)的急性毒性強(qiáng)度（如LD??）；②觀察急性中毒表現(xiàn)（癥狀、死亡時(shí)間、靶器官）；③為亞急性/慢性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供劑量依據(jù)；④初步評(píng)價(jià)毒作用機(jī)制（如是否抑制特定酶）?；静襟E：（1）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇：常用大鼠、小鼠，體重18-22g（小鼠）或180-220g（大鼠），雌雄各半，數(shù)量每組10-20只。（2）染毒前準(zhǔn)備：動(dòng)物適應(yīng)環(huán)境3-5天，禁食（不禁水）12小時(shí)。（3）染毒途徑：根據(jù)實(shí)際暴露途徑選擇（如經(jīng)口灌胃、吸入、經(jīng)皮涂抹）。（4）劑量設(shè)計(jì)：采用寇氏法或Bliss法，設(shè)置5-7個(gè)劑量組，劑量范圍覆蓋0%~100%死亡率（如10、30、90、270、810mg/kg）。（5）觀察與記錄：染毒后連續(xù)觀察14天，記錄中毒癥狀（如震顫、抽搐）、死亡時(shí)間、剖檢病變（如肝腫大、肺充血）。（6）數(shù)據(jù)處理：計(jì)算LD??及其95%置信區(qū)間，描述毒作用特征。4.化學(xué)致癌的多階段理論：（1）啟動(dòng)階段（initiation）：化學(xué)致癌物（如多環(huán)芳烴）經(jīng)代謝活化為親電子物質(zhì)，與DNA共價(jià)結(jié)合形成DNA加合物，導(dǎo)致原癌基因（如ras）激活或抑癌基因（如p53）失活，形成啟動(dòng)細(xì)胞。此階段不可逆，單次小劑量即可完成。（2）促進(jìn)階段（promotion）：促癌物（如佛波酯）作用于啟動(dòng)細(xì)胞，通過激活信號(hào)通路（如蛋白激酶C）促進(jìn)其克隆擴(kuò)增，形成良性病變（如乳頭狀瘤）。此階段可逆，需多次、長(zhǎng)期暴露，無明確閾值。（3）進(jìn)展階段（progression）：良性病變細(xì)胞發(fā)生進(jìn)一步遺傳改變（如染色體畸變、基因擴(kuò)增），獲得侵襲性和轉(zhuǎn)移能力，發(fā)展為惡性腫瘤（如鱗狀細(xì)胞癌）。此階段不可逆，表現(xiàn)為細(xì)胞異型性增加、血管生成。實(shí)例：黃曲霉毒素B?（AFB?）作為啟動(dòng)劑，與p53基因密碼子249結(jié)合形成加合物，導(dǎo)致G→T突變；隨后，乙肝病毒（HBV）感染作為促進(jìn)劑，通過炎癥反應(yīng)促進(jìn)肝細(xì)胞增殖，最終進(jìn)展為肝細(xì)胞癌。五、論述題鎘（Cd2?）是一種具有蓄積性的重金屬，其毒性作用機(jī)制、靶器官及慢性健康危害如下：1.毒性作用機(jī)制（1）干擾金屬離子穩(wěn)態(tài)：鎘與鋅（Zn2?）、銅（Cu2?）等必需金屬離子競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)，抑制含鋅酶（如超氧化物歧化酶SOD）和含巰基酶（如δ-氨基-γ-酮戊酸脫水酶ALAD）的活性，導(dǎo)致氧化應(yīng)激和能量代謝障礙。（2）誘導(dǎo)氧化損傷：鎘通過激活NADPH氧化酶、抑制抗氧化系統(tǒng)（如降低GSH、維生素E水平），促進(jìn)活性氧（ROS）生成，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化（如膜磷脂破壞）、DNA斷裂和蛋白質(zhì)變性。（3）干擾基因表達(dá)：鎘可激活核因子κB（NF-κB）和激活蛋白-1（AP-1）等轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)炎癥因子（如TNF-α、IL-6）和纖維化因子（如TGF-β）表達(dá)，促進(jìn)組織損傷和修復(fù)失衡。（4）腎毒性機(jī)制：鎘在腎臟與金屬硫蛋白（MT）結(jié)合形成Cd-MT復(fù)合物，經(jīng)近端腎小管重吸收后蓄積；當(dāng)MT飽和時(shí)，游離Cd2?直接損傷腎小管上皮細(xì)胞，抑制Na?-K?-ATP酶，導(dǎo)致重吸收功能障礙。2.主要靶器官（1）腎臟：是鎘的主要蓄積器官（約50%體內(nèi)鎘分布于腎皮質(zhì)），慢性暴露可引起近端腎小管功能障礙，表現(xiàn)為低分子蛋白尿（如β?-微球蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白升高）、氨基酸尿和糖尿，嚴(yán)重時(shí)進(jìn)展為慢性腎功能衰竭。（2）骨骼：鎘通過抑制成骨細(xì)胞活性（減少骨鈣素分泌）、促進(jìn)破骨細(xì)胞分化（激活RANKL/RANK通路），并干擾維生素D代謝（抑制1α-羥化酶，減少1,25-(OH)?D?生成），導(dǎo)致骨礦化障礙，表現(xiàn)為骨軟化癥（如日本“痛痛病”的骨痛、骨折）。（3）肺臟：吸入鎘塵可引起肺泡巨噬細(xì)胞損傷，釋放炎癥因子（如IL-8）和蛋白酶（如彈性蛋白酶），導(dǎo)致肺氣腫和肺纖維化；長(zhǎng)期暴露與肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（國際癌癥研究機(jī)構(gòu)IARC列為1類致癌物）。（4）肝臟：鎘可誘導(dǎo)肝細(xì)胞脂肪變性和壞死，抑制細(xì)胞色素P450酶系，影響藥物代謝；慢性暴露可能進(jìn)展為肝硬化。3.慢性暴露的健康危害（1）腎臟損害：早期表現(xiàn)為尿β?-微球蛋白升高（腎小管損傷標(biāo)志），隨暴露時(shí)間延長(zhǎng)出現(xiàn)腎小球?yàn)V過率（GFR）下降，最終發(fā)展為終末期腎病。