影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法制備任何一種制劑，由于處方的組成對制劑穩(wěn)定性影響很大，因此，首先要進(jìn)行處方設(shè)計。pH、廣義的酸堿催化、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、某些輔料等因素，均可影響易于水解藥物的穩(wěn)定性。一、處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解、這種催化作用也叫專屬酸堿催化或特殊酸堿催化，此類藥物的水解速度，主要由pH決定。pH對速度常數(shù)K的影響可用下式表示：

k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]

式中，k0——參與反應(yīng)的水分子的催化速度常數(shù)；kH+，kOH-——H+和OH-離子的催化速度常數(shù)。在pH很低時，主要是酸催化，則上式可表示為：

lgk=lgkH+

pH（一）pH的影響pH速度圖lgkpH-速度圖有各種形狀，一種是V型圖，藥物水解，典型的V型圖是不多見的。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范圍內(nèi)的pH-速度圖與V型相似。某些藥物的pH-速度圖呈S型，如乙酰水楊酸水解pH-速度圖，鹽酸普魯卡因pH速度圖有一部分呈S型。這是因為pH不同，普魯卡因以不同的形式（即質(zhì)子型和游離堿型）存在。37

C普魯卡因pH-速度圖pH調(diào)節(jié)要同時考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個方面。如大部分生物堿在偏酸性溶液中比較穩(wěn)定，故注射劑常調(diào)節(jié)在偏酸范圍。但將它們制成滴眼劑，就應(yīng)調(diào)節(jié)在偏中性范圍，以減少刺激性，提高療效。藥物最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH鹽酸丁卡因鹽酸可卡因溴本辛溴化內(nèi)胺太林三磷酸腺苷對羥基苯甲酸甲酯對羥基苯甲酸乙酯對羥基苯甲酸丙酯乙酰水楊酸頭孢噻吩鈉甲氧苯青霉素3.83.5~4.03.383.39.04.04.0~5.04.0~5.02.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果蕓香堿氯氮氯潔霉素地西泮氫氯噻嗪維生素B1嗎啡維生素C對乙酰氨基酚（撲熱息痛）65.122.0~3.54.05.02.52.04.06.0~6.55.0~7.0一些藥物的最穩(wěn)定pH在pH—速度曲線圖最低點所對應(yīng)的橫座標(biāo)，即為()A、最穩(wěn)定pHB、最不穩(wěn)定pHC、pH催化點D、反應(yīng)速度最高點E、反應(yīng)速度最低點A（二）廣義酸堿催化的影響按照酸堿理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解。這種催化作用叫廣義的酸堿催化或一般酸堿催化。許多藥物處方中，往往需要加入緩沖劑。常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿。（三）溶劑的影響對于水解的藥物，有時采用非水溶劑如乙醇、丙二醇、甘油等而使其穩(wěn)定。含有非水溶劑的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。（四）離子強(qiáng)度的影響在制劑處方中，往往加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，或加入鹽（如一些抗氧劑）防止氧化，加入緩沖劑調(diào)接pH。在處方中我們常常加入一些電解質(zhì)、等滲調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、緩沖對等。這些電解質(zhì)的離子強(qiáng)度對降解速度也會有影響，如青霉素在磷酸緩沖液中（pH值為6.8）的水解速度隨離子強(qiáng)度的增加而增加；如是受H＋催化，則分解反應(yīng)的速度隨著離子強(qiáng)度的增大而減慢。對于中性分子的藥物而言，分解速度與離子強(qiáng)度無關(guān)。（五）表面活性劑的影響

一些容易水解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性的增加，如苯佐卡因易受堿催化水解，在5%的十二烷基硫酸鈉溶液中，30

C時的t1/2增加到1150分鐘（不加十二烷基硫酸鈉時則為64分鐘）。這是因為表面活性劑在溶液中形成膠束（膠團(tuán)），苯佐卡因增溶在膠束周圍形成一層所謂“屏障”，阻止OH—進(jìn)入膠束，而減少其對酯鍵的攻擊，因而增加苯佐卡因的穩(wěn)定性。但要注意，表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80（聚山梨酯80）可使維生素D穩(wěn)定性下降。故須通過實驗，正確選用表面活性劑。（六）處方中基質(zhì)或賦形劑的影響一些半固體劑型如軟膏、霜劑，藥物的穩(wěn)定性與制劑處方的基質(zhì)有關(guān)。有人評價了一系列商品基質(zhì)對氫化可的松的穩(wěn)定性的關(guān)系，結(jié)果聚氧乙二醇能促進(jìn)該藥物的分解，有效期只有6個月。栓劑基質(zhì)聚氧乙二醇也可使乙酰水楊酸分解，產(chǎn)生水楊酸和乙酰聚乙二醇。維生素U片采用糖粉和淀粉為賦形劑，則產(chǎn)品變色，若應(yīng)用磷酸氫鈉，再輔以其它措施，產(chǎn)品質(zhì)量則有所提高。一些片劑的潤滑劑對乙酰水楊酸的穩(wěn)定性有一定影響。硬酯酸鈣、鎂可能與乙酰水楊酸反應(yīng)形成相應(yīng)的乙酰水楊酸鈣及乙酰水楊酸鎂，提高了系統(tǒng)的pH，使乙酰水楊酸溶解度增加，分解速度加快。因此生產(chǎn)乙酰水楊酸片時不應(yīng)使用硬脂酸鎂這類潤滑劑，而須用影響較小的滑石粉或硬脂酸。影響藥物制劑穩(wěn)定性的制劑因素不包括()A、溶劑B、廣義酸堿C、輔料D、溫度E、離子強(qiáng)度D影響制劑降解的處方因素有()

A、pH值

B、溶劑

C、溫度

D、離子強(qiáng)度

E、金屬離子

ABD某藥降解服從一級反應(yīng)，其消除速度常數(shù)k=0.0096/天，其半衰期為()

A、31.3天

B、72.7天

C、11天

D、22天

E、96天

某藥降解服從一級反應(yīng)，其消除速度常數(shù)k=0.0096/天，其有效期為()A、31.3天

B、72.7天

C、11天

D、22天

E、88天

BC外界因素二、外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法溫度光線空氣（氧）金屬離子濕度和水分包裝材料各種降解途徑（如水解、氧化等）易氧化物固體藥物穩(wěn)定性各種產(chǎn)品（一）溫度的影響一般來說，溫度升高，反應(yīng)速度加快。根據(jù)Van’tHoff規(guī)則，溫度每升高10

C，反應(yīng)速度約增加2~4倍。不同反應(yīng)增加的倍數(shù)可能不同，故上述規(guī)則只是一個粗略的估計。溫度對于反應(yīng)速度常數(shù)的影響，Arrhenius提出的方程，定量地描述了溫度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系，是藥物穩(wěn)定性預(yù)測的主要理論依據(jù)。藥物制劑在制備過程中，往往需要加熱溶解、滅菌等操作，此時應(yīng)考慮溫度對藥物穩(wěn)定性的影響，制訂合理的工藝條件。有些產(chǎn)品在保證完全滅菌的前提下，可降低滅菌溫度，縮短滅菌時間。那些對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生產(chǎn)制品，要根據(jù)藥物性質(zhì)，設(shè)計合適的劑型（如固體劑型），生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同時產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。

國家食品藥品監(jiān)督管理局（下稱“國家藥監(jiān)局”）在新聞發(fā)布會上通報，安徽華源生物藥業(yè)有限公司（下稱“安徽華源”）2006年6月至7月生產(chǎn)的“欣弗”（即克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液）未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。經(jīng)檢驗，無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。“按照批準(zhǔn)的工藝，該藥品應(yīng)當(dāng)經(jīng)過105攝氏度、30分鐘的滅菌過程。但安徽華源卻擅自將滅菌溫度降低到100攝氏度至104攝氏度不等，將滅菌時間縮短到1到4分鐘不等，明顯違反規(guī)定?！保ǘ┕饩€的影響光能激發(fā)氧化反應(yīng)，加速藥物的分解。光子的能量與波長成反比，因此，紫外線更易激發(fā)化學(xué)反應(yīng)，加速藥物的分解。有些藥物分子受輻射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應(yīng)叫光化降解，其速度與系統(tǒng)的溫度無關(guān)。這種易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。硝普鈉是一種強(qiáng)效速效降壓藥，實驗表明本品2%的水溶液用100

C或115

C滅菌20分鐘，都很穩(wěn)定，但對光極為敏感，在陽光下照射10分鐘就分解13.5%，顏色也開始變化，同時pH下降。室內(nèi)光線條件下，本品半衰期為4小時。光敏感的藥物還有氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強(qiáng)的松、葉酸、維生素A、B、輔酶Q10、硝苯吡啶等，藥物結(jié)構(gòu)與光敏感性可能有一定的關(guān)系，如酚類和分子中有雙鍵的藥物，一般對光敏感。對于光敏感的藥物制劑，制備過程中要避光操作，選擇包裝甚為重要。這類藥物制劑應(yīng)采用棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙，避光貯存。（三）空氣（氧）的影響大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素。大氣中的氧進(jìn)入制劑的主要途徑：①氧在水中有一定的溶解度，在平衡時，0

C為10.19ml/L，25

C為5.75ml/L，50

C為3.85ml/L。100

C水中幾乎就沒有氧存在。②在藥物容器空間的空氣中，也存在著一定量的氧，各種藥物制劑幾乎都有與氧接觸的機(jī)會。對于液體制劑：在溶液中和容器空間通入惰性氣體如二氧化碳或氮?dú)?，置換其中的空氣，但一定要充分通氣。對于固體藥物，除通惰性氣體外，也可采取真空包裝。藥物的氧化降解常為自動氧化，在制劑中只要有少量氧存在，就能引起這類反應(yīng)，因此還必須加入抗氧劑。一些抗氧劑本身為強(qiáng)還原劑，它首先被氧化而保護(hù)主藥免遭氧化，在此過程中抗氧劑逐漸被消耗（如亞硫酸鹽類）。抗氧劑抗氧劑可分為水溶性抗氧劑與油溶性抗氧劑兩大類，這些抗氧劑的名稱、分子式和用量見列表，其中油溶性抗氧劑具有阻化劑的作用。此外還有一些藥物能顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。使用抗氧劑（包括協(xié)同劑）時，還應(yīng)注意主藥是否與此發(fā)生相互作用。焦亞硫酸鈉和亞硫酸氫鈉用于酸性溶液中，亞硫酸鈉和硫代硫酸鈉用于堿性溶液中?？寡鮿┓肿邮剑ńY(jié)構(gòu)式）常用濃度/%水溶性抗氧劑

亞硫酸鈉Na2SO30.1~0.2

亞硫酸氫鈉NaHSO30.1~0.2

焦亞硫酸鈉Na2S2O50.1~0.2

甲醛合亞硫酸氫鈉HCHONaHSO30.1

硫代硫酸鈉Na2S2O30.1

硫脲0.05~0.1

維生素C0.2

半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)COOH0.00015~0.05

蛋氨酸CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH0.05~0.1

硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005

硫代甘油HS-CH-CHOH-CH2OH0.005油溶性抗氧劑

叔丁基對羥基茴香醚(BHA)0.005~0.02

二丁甲苯酚(BHT)0.005~0.02

培酸丙酯(PG)0.05~0.1

生育酚

0.05-0.5（四）金屬離子的影響來源：主要來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。微量金屬離子（如銅、鐵、鈷、鎳、鋅、鉛等）對自動氧化反應(yīng)有顯著的催化作用，如0.0002mol/L的銅能使維生素C氧化速度增大10000倍。機(jī)理主要是縮短氧化作用的誘導(dǎo)期，增加游離基生成的速度。解決辦法：應(yīng)選用純度較高的原輔料，操作過程中不要使用金屬器具；同時還可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。（五）濕度和水分的影響水是化學(xué)反應(yīng)的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在表面形成一層液膜，分解反應(yīng)就在膜中進(jìn)行。無論是水解反應(yīng)，還是氧化反應(yīng)，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素鈉鹽、氨芐青霉素鈉、對氨基水楊酸鈉、硫酸亞鐵等的分解。藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對濕度（CRH%）的大小。氨芐青霉素極易吸濕，其臨界相對濕度僅為47%，如果在相對濕度（RH%）75%的條件下，放置24小時，可吸收水分約20%，同時粉末溶化。這些原料藥物的水分含量，一般水分控制在1%左右，水分含量越高分解越快。相對濕度（RelativeHumidity，縮寫RH）?？諝庥形账值奶卣鳎瑵穸鹊母拍钍强諝庵泻兴魵獾亩嗌?。它有三種表示方法：含濕量，它表示濕空氣中水蒸氣質(zhì)量（g）與干空氣質(zhì)量（kg）之比，單位是g/kg。絕對濕度，它表示每立方米的濕空氣中含有的水蒸氣的質(zhì)量，單位是千克/立方米（kg/m3）。相對濕度，表示空氣中的絕對濕度與同溫度下的飽和絕對濕度的比值，得數(shù)是一個百分比。(也就是指某濕空氣中所含水蒸氣的質(zhì)量與同溫度下飽和空氣中所含水蒸氣的質(zhì)量之比，這個比值用百分?jǐn)?shù)表示。例如，某機(jī)房平常所說的濕度為60%，即指相對濕度而言。)（六）包裝材料的影響包裝設(shè)計的目的：排除藥物在貯藏（室溫）環(huán)境中由熱、光、水汽及空氣（氧）等因素的干擾；同時防止包裝材料與藥物制劑的相互作用。包裝容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過，為目前應(yīng)用最多的一類容器。但它有二個缺點，即釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻璃碎片。這些問題對注射劑特別重要。棕色玻璃能阻擋波長小于470nm的光線透過，故光敏感的藥物可用棕色玻璃包裝。包裝材料塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一類高分子聚合物的總稱。藥用包裝塑料應(yīng)選用無毒塑料制品。但塑料容器也存在三個問題：透氣性、透濕性、吸著性。包裝材料影響藥物穩(wěn)定性的環(huán)境因素不包括()A、溫度B、pH值C、光線D、空氣中的氧E、包裝材料17、影響藥物制劑穩(wěn)定性的外界因素的是()A、溫度B、溶劑C、離子強(qiáng)度D、pH值E、表面活性劑AB焦亞硫酸鈉（或亞硫酸氫鈉）常用于（）A、弱酸性藥液B、偏堿性藥液C、堿性藥液D、油溶性藥液E、非水性藥液適合弱酸性水性藥液的抗氧劑有（

）A、亞硫酸氫鈉B、BHAC、亞硫酸鈉D、硫代硫酸鈉E、BHT適合油性藥液的抗氧劑有（）A、焦亞硫酸鈉B、亞硫酸氫鈉C、亞硫酸鈉D、硫代硫酸鈉E、叔丁基對羥基茴香醛（BHA）AEA包裝材料塑料容器存在的三個問題是（）A、有透氣性B、不穩(wěn)定性C、有透濕性D、有吸著性E、有毒性ACD防止藥物氧化的措施()A、驅(qū)氧B、避光C、加入抗氧劑D、加金屬離子絡(luò)合