第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物按治療疾病或藥物作用分類：鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥抗精神失常藥鎮(zhèn)痛藥中樞興奮藥1鎮(zhèn)靜藥：安靜或思睡的狀態(tài)催眠藥：類似正常的睡眠第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥兩者無(wú)明顯區(qū)別小計(jì)量鎮(zhèn)靜較大計(jì)量催眠大計(jì)量麻醉、抗驚厥2乙醇、鴉片無(wú)機(jī)溴化物水合氯醛（三氯乙醇）磷酸三氯乙醇酯鈉鹽巴比妥類（1903，F(xiàn)ischer）耐受性，長(zhǎng)期用藥成癮，突然停藥會(huì)產(chǎn)生戒斷作用，必須控制使用。苯并二氮雜卓類（20世紀(jì)60年代）唑吡坦（20世紀(jì)90年代）鎮(zhèn)靜催眠藥的發(fā)展3一、巴比妥類藥物環(huán)丙二酰脲的衍生物R1,R2,R3=H，巴比妥酸4

5,5－雙取代，在空氣中穩(wěn)定，溶于NaOH和Na2CO3形成可溶性鹽，可注射給藥。但易受空氣中的CO2的影響而析出該類藥物固體。5-未取代5-單取代強(qiáng)酸性弱酸性5,5－雙取代有活性巴比妥類化合物的理化性質(zhì)酸性與取代類型有關(guān)：無(wú)活性5互變異構(gòu)6丙二酰脲類一般的鑒別方法1、在藥物的碳酸鈉溶液中加入過(guò)量的硝酸銀試液，白色沉淀。2、與吡啶和硫酸銅作用，藍(lán)紫色溶液。含硫巴比妥顯綠色。巴比妥類藥物的檢驗(yàn)71、酸解離常數(shù)2、脂水分配系數(shù)3、代謝失活過(guò)程結(jié)構(gòu)非特異性藥物巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系8lg[RCOOH]/[RCOO-]=pKa－pH名稱巴比妥酸苯巴比妥酸苯巴比妥異戊巴比妥海索巴比妥pKa4.123.757.407.98.4未解離百率（％）0.050.025075.9790.915-未取代、5-單取代無(wú)活性5-雙取代有活性1、酸解離常數(shù)對(duì)藥效的影響92、脂水分配系數(shù)1、5-雙取代的烴基，碳原子總數(shù)為4-8最好。2、1-N-引入甲基，可降低酸性，增加脂溶性，起效快。3、C2-O被S取代，增加脂溶性，起效快。103、代謝過(guò)程對(duì)作用時(shí)間的影響肝臟代謝

5-取代基的氧化（主）N上脫烷基2-位脫硫水解開(kāi)環(huán)5-支鏈烴基或不飽和烴基時(shí)，氧化快、作用時(shí)間短。5-為飽和直鏈烴類或芳烴時(shí)，不易氧化、作用時(shí)間長(zhǎng)。11構(gòu)效關(guān)系總結(jié)甲基取代起效快S取代O起效快R1，R2≠H有活性R1，R2總碳數(shù)為4-812常見(jiàn)的巴比妥類藥物長(zhǎng)時(shí)巴比妥（Babital）苯巴比妥（Phenobarbital）中時(shí)異戊巴比妥(Amobarbital)環(huán)己巴比妥(Cyclobarbital)13短時(shí)司可巴比妥（Secobarbital）戊巴比妥（Pentobabital）

超短時(shí)

海索巴比妥（Hexobabital）硫噴妥鈉（ThiopentalSodium）14巴比妥類藥物的合成15異戊巴比妥的合成16戊巴比妥的合成17苯巴比妥的合成18巴比妥類的副作用非生理性睡眠久用驟停時(shí)“反跳”，產(chǎn)生依賴性和成癮性肝藥酶誘導(dǎo)劑，耐藥性。19二、苯并二氮雜卓類藥物地西泮（Dizepam，安定)氯氮卓（Chlordizepoxide，利眠寧）20地西泮（Dizepam),安定性質(zhì)：在酸性或堿性溶液中受熱易水解；4,5位開(kāi)環(huán)不影響藥物的生物利用度。作用：與中樞苯并二氮雜卓受體結(jié)合而發(fā)生鎮(zhèn)靜、催眠、肌松和抗驚厥的作用.臨床用于治療神經(jīng)官能癥21地西泮代謝途徑澳沙西泮替馬西泮去甲西泮22苯并二氮雜卓類藥物構(gòu)效關(guān)系七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是活性必需的4,5雙鍵被飽和或并入四氫噁唑環(huán)能增加鎮(zhèn)靜和抗抑郁作用2`引入吸電子基團(tuán)，如F增強(qiáng)活性引入吸電子基團(tuán)，如硝基，明顯增強(qiáng)活性以長(zhǎng)鏈烴基取代，可增強(qiáng)活性23臨床常用的藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物名稱取代基R1R2R3X硝西泮Nitrazepam-H-NO2-H=O氟地西泮Fludiazepam-CH3-Cl-F=O氯硝西泮Clonazepam-H-NO2-Cl=O夸西泮Quazepam-CH2CF3-Cl-F=O24唑侖類藥物結(jié)構(gòu)藥物名稱RR1R2R3鹵沙唑侖Haloxazolam-H-F-H-Br氟噁唑侖Cloxazolam-H-Cl-H-Cl美沙唑侖Mexazolam-H-Cl-CH3-Cl氟他唑侖FlutazolamCH2CH2OH-F-H-ClNNOR3RR1OR225西地泮的合成26三、唑吡坦酒石酸唑吡坦（ZolpidemTartrate）

選擇性與苯并二氮卓ω1受體結(jié)合。鎮(zhèn)靜催眠作用強(qiáng)，類似苯并二氮雜卓類藥物，較少有抗焦慮作用、肌松和抗驚厥作用。劑量小、作用時(shí)間短、極少產(chǎn)生耐受性和成癮性。

20世紀(jì)90年代歐美國(guó)家主要鎮(zhèn)靜催眠藥27第二節(jié)抗癲癇藥物癲癇：由大腦局部神經(jīng)元過(guò)度興奮，產(chǎn)生陣發(fā)性放電所導(dǎo)致的慢性、反復(fù)性和突發(fā)性的大腦功能失調(diào)。表現(xiàn)：不同程度的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、意識(shí)、行為和自主神經(jīng)障礙。分類：部分性發(fā)作全身性發(fā)作大發(fā)作小發(fā)作精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作局限性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)28苯妥英鈉（PhenytoinSodium）理化性質(zhì)：無(wú)臭、味苦、在空氣中易吸收CO2分解成苯妥英。苯妥英顯酸性，pKa約8.3。與堿加熱分解。

鑒別：在苯妥英的水溶液中加入HgCl2試液，生成的白色沉淀在氨中不溶，與巴比妥類區(qū)別（溶于氨）。

29代謝途徑：肝臟代謝，肝酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑。葡萄糖醛酸結(jié)合物用途：治療癲癇大發(fā)作和局限性發(fā)作的首選藥，對(duì)小發(fā)作無(wú)效。作用機(jī)制：增加大腦神經(jīng)遞質(zhì)γ－氨基丁酸（GABA）含量，可能與抗癲癇作用有關(guān)。30環(huán)內(nèi)酰脲類31其它抗癲癇藥物卡馬西平（Camazepine）水溶性差，口服吸收較慢且不規(guī)則，廣泛在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物仍具活性。用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作奧卡西平（Oxcarbazepine）耐受性好32普羅加比（Progabide）易水解，溶液在pH6-7時(shí)穩(wěn)定口服吸收良好，在肝臟有首過(guò)效應(yīng)，體內(nèi)代謝為γ-氨基丁酰胺。GABA受體激動(dòng)劑治療癲癇、痙攣和運(yùn)動(dòng)失調(diào)33載體活性部分前藥某些在體外沒(méi)有活性或活性低的藥物，在體內(nèi)可經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化成有活性或活性較大的藥物而起作用。34唑吡坦的合成35第三節(jié)抗精神失常藥

抗精神病藥

抗抑郁藥抗躁狂癥藥抗焦慮藥分類：36精神分裂癥癥狀：陽(yáng)性（妄想、幻想、過(guò)動(dòng)）陰性（思維貧乏、意識(shí)主動(dòng)性缺乏）精神分裂癥病因：腦內(nèi)多巴胺（DA）過(guò)多

經(jīng)典的抗精神病藥物（DA受體阻斷劑）：導(dǎo)致錐體外系的副反應(yīng)非經(jīng)典的抗精神病藥：錐體外系的副反應(yīng)較少一、抗精神病藥(Antipsychotics)37按結(jié)構(gòu)分類：

吩噻嗪類噻噸類丁酰苯類二苯氮卓類其它抗精神病藥38鹽酸氯丙嗪（冬眠靈，Chlorpromazine）理化性質(zhì)：易被氧化，在空氣或日光中放置變紅。病人用藥后在強(qiáng)日光照射下發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)。鑒別：遇硝酸顯紅色；與三氯化鐵呈穩(wěn)定的紅色代謝：口服吸收，在肝臟代謝。(一)吩噻嗪類39作用：與多巴胺受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺與受體的結(jié)合，還可與中樞膽堿受體、腎上腺素能受體、組胺受體、5-羥色胺受體結(jié)合。有多種藥理作用。臨床用于治療精神分裂癥和躁狂癥，大計(jì)量時(shí)可應(yīng)用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉和人工冬眠。副作用：口干、上腹不適、乏力、嗜睡、便秘。40構(gòu)效關(guān)系研究

側(cè)鏈傾斜于有氯取代的苯環(huán)方向，失去氯無(wú)活性。氟奮乃靜庚酸酯結(jié)構(gòu)改造2,10位基團(tuán)的改變與長(zhǎng)鏈脂肪酸成酯，增強(qiáng)脂溶性。奮乃靜R=-COC6H1341制備42(二)噻噸類藥物名稱xR氯普噻噸－Cl珠氯噻噸－Cl氟哌噻噸－CF3Z比E藥效強(qiáng)7倍43(三)丁酰苯類氟哌啶醇Haloperidol藥理作用：類似吩噻嗪類，但對(duì)外周植物神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)顯著作用，無(wú)抗組胺作用，抗腎上腺素作用較弱。嘔吐、刻板動(dòng)作，抑制條件性回避反應(yīng)的作用強(qiáng)于吩噻嗪類。錐體外系反應(yīng)最多見(jiàn)。臨床用于治療精神分裂癥、躁狂癥。44構(gòu)效關(guān)系以F原子取代，中樞抑制作用最強(qiáng)。羰基被還原或被O,S原子替代成醚或硫醚活性下降。以三個(gè)碳原子最好六元環(huán)的堿基活性最好。六元環(huán)堿基的對(duì)位應(yīng)有取代基45二苯基丁基哌啶類抗精神病藥藥物名稱-R匹莫齊特氟斯必林五氟利多急性，慢性，陽(yáng)性，陰性均有效HFRF46(四)二苯氮卓類氯氮平(Clozapine)口服吸收較好，在肝臟中有首過(guò)效應(yīng)，50%生物利用度；體內(nèi)完全代謝。非經(jīng)典的抗精神病藥物：多巴胺與5-HT受體雙向調(diào)節(jié)作用，阻斷多巴胺受體的作用弱于經(jīng)典的抗精神病藥物副作用：錐體外反應(yīng)及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等毒副作用較輕。臨床用于多種類型精神分裂癥的治療治療毒性由代謝產(chǎn)物引起。使用時(shí)要監(jiān)測(cè)白細(xì)胞數(shù)量47利培酮（Risperidone）奧氮平（Olanzapine）(五)其它非典型的抗精神病藥物48二、抗抑郁藥（Antidepressants）抑郁癥的內(nèi)因：與腦內(nèi)的去甲腎上腺素（NE）和5-羥色胺(5-HT)的濃度降低有關(guān)?？挂钟羲幍姆诸?按作用機(jī)制)：?jiǎn)伟费趸敢种苿┤ゼ啄I上腺素重?cái)z取抑制劑5-羥色胺重?cái)z取抑制劑

49(一)去甲腎上素重?cái)z取抑制劑代表藥物：鹽酸丙咪嗪作用：治療遲緩性的內(nèi)因性抑郁癥，反應(yīng)性抑郁癥及更年期抑郁癥，兒童遺尿。50其它的三環(huán)類抗抑郁藥51總有效率約為70％左右。但起效時(shí)間較慢，一般1～2周開(kāi)始起效，2～3周達(dá)最佳療效，若治療4～6周無(wú)效，則可判定此藥對(duì)該患者無(wú)效，考慮換用其它抗抑郁藥治療。副反應(yīng)較廣泛：口干、便秘、視線模糊、排尿困難、心動(dòng)過(guò)速、無(wú)力、頭暈、心臟傳導(dǎo)阻滯等，而且副反應(yīng)先于療效出現(xiàn)。52代表藥物作用：療效與三環(huán)類抗抑郁藥相當(dāng)，較少的抗M膽堿受體的副作用和較少的心臟毒性。S異構(gòu)體活性好(二)5-羥色胺重?cái)z取抑制劑53氯伏胺（Clovoamine）舍曲林（Sertraline）氟伏沙明（Fluvoxamine）哚達(dá)品（Indolpine）其它5-HT重?cái)z取劑類抗抑郁藥54第四節(jié)鎮(zhèn)痛藥(Analgesics)鎮(zhèn)痛的藥物的分類：抑制前列腺素生物合成的解熱鎮(zhèn)痛藥

與阿片受體作用的鎮(zhèn)痛藥（麻醉性鎮(zhèn)痛藥）

嗎啡生物堿半合成全合成55嗎啡罌粟花罌粟果實(shí)

56嗎啡Morphine57鹽酸嗎啡(MorphineHydrochloride)理化性質(zhì)：1)白色的針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，在水中易溶，幾乎不溶于乙醚。2)不穩(wěn)定性，光照下易被氧化，在中性或堿性溶液中加速氧化。

58〔O〕偽嗎啡配注射液時(shí)，調(diào)pH3-5，充N2，加入焦亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉等穩(wěn)定劑，避光密封保存。59理化鑒別中性三氯化鐵試液顯藍(lán)色與甲醛硫酸反應(yīng)顯藍(lán)色（Marquis反應(yīng)）鉬硫酸試液反應(yīng)呈紫色，后變?yōu)樗{(lán)色，最后變?yōu)榫G色（Frohde反應(yīng)）60代謝：口服后在胃腸道易吸收，肝臟首過(guò)效顯著，生物利用度低，常用皮下注射。作用：阿片受體激動(dòng)劑，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)靜作用，對(duì)鈍痛、銳痛和絞痛都有效。副作用：眩暈、嘔吐、瞳孔縮小、便秘、嗜睡、呼吸抑制、欣快幻覺(jué)。連續(xù)使用后會(huì)成癮，易產(chǎn)生耐受性和耐藥性。臨床：用于抑制劇烈疼痛（如嚴(yán)重創(chuàng)傷、戰(zhàn)傷燒傷等使用其他鎮(zhèn)痛藥無(wú)效時(shí)才用）。

禁用于分娩止痛及哺乳婦女止痛61嗎啡的結(jié)構(gòu)改造可待因鎮(zhèn)痛活性是嗎啡的1/7，鎮(zhèn)咳作用是嗎啡的1/4，成癮性小。鎮(zhèn)咳藥海洛因鎮(zhèn)痛活性是嗎啡的5-10倍，成癮性大。毒品62氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛作用比嗎啡大8-10倍，成癮性大。鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)約14倍。苯乙基嗎啡63烯丙嗎啡為阿片受體部分激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用極弱，較強(qiáng)的嗎啡拮抗作用，幾無(wú)成癮性。嗎啡中毒解救劑納曲酮納洛酮為阿片受體完全拮抗劑小計(jì)量能迅速逆轉(zhuǎn)嗎啡類作用，拮抗作用為烯丙嗎啡的10-20倍嗎啡中毒解救劑阿片受體完全拮抗劑64嗎啡類藥物的構(gòu)效關(guān)系酚羥基被醚化、?；钚院统砂a性均下降，酚羥基為必需基團(tuán)N為鎮(zhèn)痛活性的關(guān)鍵，可被不同的取代基取代，可從激動(dòng)劑轉(zhuǎn)化為拮抗劑羥基被烴基化、酯化，氧化成酮或去除，活性和成癮性均增加。雙鍵被還原，活性和成癮性均增加基本結(jié)構(gòu)65鎮(zhèn)痛藥具有的共同結(jié)構(gòu)特征：1、分子中具有一個(gè)平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)。2、有一個(gè)堿性中心，能在生理pH條件下大部分電離為陽(yáng)離子，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面。3、含有哌啶或類哌啶的空間結(jié)構(gòu)，而烴基部分在立體構(gòu)型中，應(yīng)突出在平面的前方。66阿片受體模型1、一個(gè)平坦結(jié)構(gòu)，可以和藥物的苯環(huán)通過(guò)范德華力連接2、一個(gè)陰離子部位能和藥物的正電中心以靜電結(jié)合。3、一個(gè)方向合適的空穴與哌啶環(huán)相適應(yīng)。4、輔助連接區(qū)域，一個(gè)為激動(dòng)劑結(jié)合位置，另一個(gè)為拮抗劑結(jié)合位置，67阿片受體的類型與興奮效應(yīng)腦內(nèi)存在的內(nèi)源性鎮(zhèn)痛性物質(zhì)腦啡肽（Enkephalins）：亮氨酸腦啡肽和甲硫氨酸腦啡肽受體分型效應(yīng)鎮(zhèn)痛呼吸抑制瞳孔胃腸運(yùn)動(dòng)平滑肌收縮鎮(zhèn)靜欣快μ脊髓以上水平＋＋縮小減少＋＋＋＋＋＋δ脊髓水平＋＋縮小減少＋＋＋＋＋＋κ脊髓水平＋－－-＋煩躁不安＋σ－－散大－-致幻煩躁不安＋＋專屬性的κ受體激動(dòng)劑專屬性的μ1受體激動(dòng)劑68鹽酸哌替啶（PethidineHydrochloride），度冷丁理化性質(zhì)：無(wú)臭，在水中或乙醇中易溶，乙醚中幾乎不溶，易吸潮，遇光易變質(zhì)。作用：阿片μ受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛活性為嗎啡的1/10，成癮性弱，不良反應(yīng)少。起效快，作用時(shí)間短.對(duì)新生兒呼吸抑制作用較小,常用于分娩時(shí)鎮(zhèn)痛。平滑肌痙攣引起的內(nèi)臟劇痛。常與異丙嗪合用作為麻醉前給藥或組成人工冬眠合劑。半合成的鎮(zhèn)痛藥69鹽酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）阿片受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛效果比嗎啡，哌替啶強(qiáng)，左旋體鎮(zhèn)痛活性是右旋體20倍。適用于各種劇烈疼痛，并伴有鎮(zhèn)咳作用，毒性大，有效劑量與中毒劑量較接近，但成癮性小。

臨床用于海洛因成癮的戒除治療70阿片μ受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛活性較弱，幾無(wú)鎮(zhèn)咳作用，成癮性小。用于緩解輕度至中度疼痛。（慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、偏頭痛）

鹽酸右丙氧酚酒石酸右嗎拉胺重度疼痛和鎮(zhèn)咳71第五節(jié)中樞興奮藥分類：

大腦皮層興奮藥脊髓興奮藥促進(jìn)大腦功能恢復(fù)的藥物（促智藥）72大腦皮層興奮藥咖啡因（Caffeine）理化性質(zhì)：無(wú)臭、味苦，受熱易升華，略溶于水和乙醇，可溶于熱水或氯仿，微溶于乙醚。作用：抑制磷酸二酯酶的活性，提高細(xì)胞