精神分裂癥優(yōu)化治療第一頁，共45頁。交流提綱抗精神病藥物療效與副作用的Meta分析（2013更新）精神分裂癥的優(yōu)化治療策略□基于癥狀□基于副作用□基于藥物劑量□基于療程氯氮平療效不佳或無效的處理抗精神病藥物的聯(lián)合使用問題第二頁，共45頁。哪一個抗精神病藥物療效更好？第三頁，共45頁。第四頁，共45頁。

哪一個抗精神病藥物療效最好？第五頁，共45頁。優(yōu)化治療1：基于癥狀陽性癥狀

陽性癥狀用第一代和第二代抗精神病藥均有效:第二代抗精神病藥治療陽性癥狀的療效依次為:氯氮平>氨磺必利>奧氮平>利培酮>齊拉西酮>奎硫平=阿立哌唑。陰性癥狀

繼發(fā)性陰性癥狀：陰性癥狀定義為幾種正常能力減退或缺乏，例如，思維無邏輯性（思維暢通性缺乏）、快感缺失（體驗愉快能力缺乏）、情感遲鈍（情感正常表達(dá)缺乏）。第六頁，共45頁。繼發(fā)性陰性癥狀處理□陽性癥狀引起的陰性癥狀用抗精神病藥治療；□抑郁引起的陰性癥狀用抗抑郁藥治療；□焦慮引起的陰性癥狀用抗焦慮藥治療；□錐體外系反應(yīng)引起的陰性癥狀可減少抗精神病藥劑量，或換

成低效價/第二代抗精神病藥，或加用抗帕金森氏癥藥治療；□過度鎮(zhèn)靜引起的陰性癥狀可減少或撤除相關(guān)鎮(zhèn)靜藥物。經(jīng)過上述治療后，如仍有陰性癥狀，則假設(shè)為原發(fā)性陰性癥狀。第七頁，共45頁。

原發(fā)性陰性癥狀：20%的分裂癥患者會出現(xiàn)原發(fā)性陰性癥狀。一項Meta分析比較了4個最有效的抗精神病藥與HPD，表明氯氮平、奧氮平、氨磺必利、利培酮改善陰性癥狀的作用最大?！疚覀兊呐R床經(jīng)驗是，非鎮(zhèn)靜性藥物治療陰性癥狀的療效依次為阿立哌唑>齊拉西酮>利培酮，鎮(zhèn)靜性藥物因鎮(zhèn)靜本身就可引起繼發(fā)性陰性癥狀，故不能抱太大希望】一項納入23個研究(n=819)的Meta分析得出結(jié)論：抗抑郁藥物添加到抗精神病藥物治療陰性癥狀優(yōu)于單用抗精神病藥物。如果已使用氯氮平，添加西酞普蘭、舒必利或拉莫三嗪可減輕難治性陰性癥狀。LiebermanJA,StroupTS,McEvoyJP,etal.Effectivenessofantipsychotic

drugsinpatientswithchronicschizophrenia.NEnglJMed

2005;353(12):1209-23.SinghSP,SinghV,KarN,ChanK.Efficacyofantidepressants

intreatingthenegativesymptomsofchronicschizophrenia:

meta-analysis.BrJPsychiatry2010;197(3):174-9.第八頁，共45頁。陽性和陰性癥狀共存早期專家組指出，如果陽性和陰性癥狀都突出，首選利培酮、阿立哌唑、齊拉西酮和奧氮平，次選喹硫平或氯氮平。第九頁，共45頁。認(rèn)知障礙認(rèn)知障礙應(yīng)選用非鎮(zhèn)靜性第二代抗精神病藥治療，我們的臨床經(jīng)驗表明，其療效依次為阿立哌唑>齊拉西酮>利培酮，鎮(zhèn)靜性藥物氯氮平和奧氮平有可能加重認(rèn)知障礙的報告，喹硫平較輕。第二代抗精神病藥即使對陰性癥狀和認(rèn)知障礙有效，效果通常不完全。第十頁，共45頁。伴發(fā)癥狀抑郁癥狀選第二代抗精神病藥（如氯氮平、利培酮或奧氮平）；激越癥狀選服鎮(zhèn)靜性抗精神病藥（如氯丙嗪、奧氮平或氯氮平），如不愿口服，非胃腸道使用氟哌啶醇、齊拉西酮、奧氮平、阿立哌唑注射劑；持續(xù)敵意、攻擊行為或遲發(fā)性運動障礙癥狀首選氯氮平；自殺行為首選氯氮平，次選利培酮、奧氮平和齊拉西酮。第十一頁，共45頁。

優(yōu)化治療2：基于副作用

對錐體外系反應(yīng)、遲發(fā)性運動障礙和催乳素升高敏感應(yīng)避免高效價第一代抗精神病藥和利培酮，可選用氯氮平、喹硫平、奧氮平、齊拉西酮或阿立哌唑。第十二頁，共45頁。對體重增加、高血糖或高血脂敏感應(yīng)高度避免氯氮平和奧氮平，中度避免喹硫平和利培酮，可以選用齊拉西酮和阿立哌唑。第十三頁，共45頁。第十四頁，共45頁。第十五頁，共45頁。對直立性低血壓敏感應(yīng)高度避免氯丙嗪和氯氮平，中度避免喹硫平和齊拉西酮，慎用奧氮平、氟哌啶醇、利培酮，可以選用氨磺必利、帕利哌酮、阿立哌唑。第十六頁，共45頁。第十七頁，共45頁。對QTc間期延長敏感應(yīng)高度避免甲硫噠嗪、氨磺必利、齊拉西酮，中度避免利培酮、奧氮平、喹硫平，可以選用阿立哌唑和帕利哌酮。第十八頁，共45頁。第十九頁，共45頁。對催乳素升高敏感可選用阿立哌唑、喹硫平應(yīng)高度避免舒必利、帕利哌酮、利培酮中度避免奧氮平、氯丙嗪、齊拉西酮第二十頁，共45頁。對催乳素升高敏感第二十一頁，共45頁。肝功能異常時藥物選擇郭中孟譯自CurrentPsychiatry2014

December;13(12):46-49.（2014年12月12日）第二十二頁，共45頁。Howtomodifypsychotropictherapyforpatientswhohaveliverdysfunction第二十三頁，共45頁。第二十四頁，共45頁。優(yōu)化治療3：基于藥物劑量理想劑量

對多數(shù)患者來說，第一代抗精神病藥的理想劑量是在“EPS閾值”（D2受體阻斷60-70%）的界面上，此時療效好，錐體外系反應(yīng)輕，超過該劑量則療效不增加，錐體外系反應(yīng)加重；第二代抗精神病藥（除利培酮外）的治療量一般達(dá)不到“EPS閾值”。2007年美國醫(yī)生桌旁參考的抗精神病藥治療量為奮乃靜12—24mg/d,奧氮平10—15mg/d,利培酮4—8mg/d,奎硫平300—500mg/d,齊拉西酮40—160mg/d,阿立哌唑10—15mg/d。通常，住院病人比初發(fā)門診病人用量高，慢性病人比首發(fā)病人用量高。第二十五頁，共45頁。WFSBP

GuidelinesforBiologicalTreatmentofSchizophrenia（update2012）WorldJBiolPsychiatry.2012Jul;13(5):318-78.第二十六頁，共45頁。超劑量在臨床實踐中，奧氮平、喹硫平和齊拉西酮治療量有時超過推薦劑量。在進(jìn)一步增量前，先觀察2—4周，如果此間逐漸起效，則不宜增量。因為起效滯后，快速增量誤認(rèn)為是提高療效。當(dāng)超過推薦劑量時，應(yīng)用文獻(xiàn)證明其理由和正當(dāng)性。即使如此，一旦出現(xiàn)意外，這些文獻(xiàn)依然不能有力地保護(hù)醫(yī)生，故醫(yī)生通常明知可為而不為。第二十七頁，共45頁。優(yōu)化治療4：基于療程

足療程抗精神病藥治療足量足療程，要強(qiáng)調(diào)足療程，而不是高劑量。McEvoy等給25例精神分裂癥病人服氟哌啶醇閾劑量（平均3.7mg/d）24天后，50%的病人有效，然后將有效者和無效者隨機(jī)分配繼續(xù)服閾劑量或改為高劑量（閾劑量的2—10倍），持續(xù)治療2周，閾劑量組又有15%的有效，與高劑量組無顯著差異，但高劑量組錐體外系反應(yīng)更多，提示在延長治療期，高劑量療效不比閾劑量更好，但不良反應(yīng)卻更多。第二十八頁，共45頁。何謂足療程

抗精神病藥持續(xù)治療4—6周，無效（標(biāo)準(zhǔn)評定量表改善不足20%稱為無效）才考慮換藥；如果部分有效，則持續(xù)治療4—10周；仍無進(jìn)一步改善，下一步是增量還是換藥，尚無一致意見，57%一93%的專家推薦增量，7%一43%的專家推薦換藥。第二十九頁，共45頁。優(yōu)化治療5：基于療效不佳或無效

重新評估診斷

對部分有效的病人，應(yīng)重新評估診斷。正確評估易激惹，易激惹是否為躁狂；認(rèn)真鑒別是陰性癥狀還是抑郁癥狀，此時監(jiān)護(hù)人提供病史特別重要；評估是否共患物質(zhì)使用和濫用。

無效原因

如果足量足療程無效，應(yīng)考慮是否是服藥不依從、快代謝或吸收差。如果服藥不依從，選擇病人最可接受的藥物治療，幫助病人了解服藥的好處；仍不依從，可用液體制劑（如利培酮口服液）暗服、肌注短效藥物（如齊拉西酮或氟哌啶醇）或換成長效注射制劑；如考慮快代謝或吸收差，有條件應(yīng)測定血藥濃度，看其是否在治療范圍，無條件的可換成長效注射制劑治療。第三十頁，共45頁。

換藥

一種抗精神病藥持續(xù)治療4—6周無效，或不能耐受其不良反應(yīng)，在排除共病障礙、應(yīng)激因素、不依從、快代謝或吸收差后，考慮換藥。專家組推薦，利培酮4mg相當(dāng)于奮乃靜24mg,奧氮平15mg,喹硫平450mg,齊拉西酮120mg,阿立哌唑15mg,在劑量兌換時可作參考，以逐步換藥法為安全。一般認(rèn)為，由第一代抗精神病藥換成第二代抗精神病藥可能有效，其中氯氮平最有效。第三十一頁，共45頁。換成氯氮平

多次發(fā)作病人經(jīng)抗精神病藥充分治療，至少有20%的陽性癥狀無效，30%的部分有效。如果2種不同種類的抗精神病藥（其中1種為第二代藥物）充分試驗無效，可選用氯氮平，氯氮平充分治療持續(xù)時間為4—6個月。第三十二頁，共45頁。

強(qiáng)化（增效）治療

如果氯氮平試驗無效，則對特定癥狀可用特定強(qiáng)化（增效）治療。焦慮、激越、失眠和緊張癥可用BZ藥物增效；心境不穩(wěn)、敵意、反復(fù)發(fā)作性攻擊和分裂情感性精神病可用心境穩(wěn)定劑（如碳酸鋰、丙戊酸鈉或卡馬西平）增效；精神病后抑郁可用抗抑郁藥增效，但擬兒茶酚胺類抗抑郁藥可加重幻覺、思維瓦解、緊張癥、嚴(yán)重興奮或精神病性攻擊，宜慎用；第三十三頁，共45頁。強(qiáng)迫癥狀可用SSRI增效，其中氟伏沙明升高奧氮平血濃度，既抗強(qiáng)迫，又可減少奧氮平用量，從而減輕服奧氮平所帶來的經(jīng)濟(jì)壓力，氟伏沙明還升高氯氮平血濃度，宜慎用藥物治療無效的極端障礙可用ECT增效治療，最近一項Cochrane綜述了23個試驗，以有限證據(jù)支持：單用藥物治療部分有效者，ECT治療可作為輔助治療。只有在其他方法治療失敗時才應(yīng)該考慮使用ECT。但如果需要快速改善和減輕癥狀，或抗精神病藥療效有限時，ECT輔助抗精神病藥治療是有益的。第三十四頁，共45頁。

聯(lián)合治療

聯(lián)合治療是指兩種抗精神病藥合用，研究自然門診病人1年，57%的病人服多種藥物2個月以上，43%的病人服多種藥物半年以上，盡管醫(yī)生經(jīng)常用多種藥物治療，但對其療效、安全性缺乏隨機(jī)對照研究。一般認(rèn)為，聯(lián)合治療時傾向高效價聯(lián)合低效價藥物治療（奧氮平被作為低效價藥物使用），使神經(jīng)毒性與軀體毒性不重合。如果兩種高效價藥物聯(lián)用，則疊加神經(jīng)毒性；如果兩種低效價藥物聯(lián)合，則疊加軀體毒性，均不宜。第三十五頁，共45頁。Theoreticallybeneficialantipsychoticcombinations第三十六頁，共45頁。ResultsofstudiesusingcombinationantipsychotictherapyAlexanderL.Miller,MD.Treatment-resistantschizophrenia:Are2antipsychoticsmoreeffectivethan1?CurrentPsychiatry,july2005第三十七頁，共45頁。優(yōu)化治療6：氯氮平療效差或無效聯(lián)用其他抗精神病藥一項系統(tǒng)綜述6個氯氮平增效RCT研究(n=252)。研究主要為短期的，最長為12周。有效定義為PANSS或BPRS改善大于20%。

添加1種抗精神病藥（阿立哌唑，利培酮或舒必利）到氯氮平的患者癥狀得到改善，尤其是接受治療超過10周。單用氯氮平足量足療程的患者，療效差或無效，可考慮添加第二種第二代抗精神病藥（阿立哌唑，利培酮或舒必利，氨磺必利），治療至少10周。NICE.Coreinterventionsinthetreatmentandmanagementof

schizophreniainprimaryandsecondarycare(update).London:NICE;2009.(NICEClinicalGuidelineCG82).第三十八頁，共45頁。氯氮平與其他藥物聯(lián)用銀杏葉系統(tǒng)Meta分析納入6個研究銀杏葉作為慢性精神分裂癥的輔助治療。采用標(biāo)準(zhǔn)化的陰性癥狀和總體癥狀評定量表評估療效。銀杏葉導(dǎo)致總體癥狀和陰性癥狀均有統(tǒng)計上顯著改善。盡管有陽性證據(jù)，但仍不可能推薦銀杏葉由于關(guān)注劑量規(guī)格和護(hù)理監(jiān)測以及安全性方面。SinghV,SinghSP,ChanK.Reviewandmeta-analysisof

usageofginkgoasanadjuncttherapyinchronicschizophrenia.

IntJNeuropsychopharmacol2010;13(2):257-71.第三十九頁，共45頁。拉莫三嗪一項Meta分析納入5個RCT研究比較拉莫三嗪添加氯氮平與氯氮平加安慰劑。試驗期為1-24周。主要結(jié)果為