肉毒菌素的作用及應(yīng)用肉毒毒素就是由厭氧梭菌屬肉毒桿菌產(chǎn)生得一種高分子蛋白得神經(jīng)毒素。

1822年,認(rèn)為香腸中得脂肪酸就是罪魁禍?zhǔn)住＿@就是botulism(botulus為拉丁文香腸之義)得來源。1897年,Ermengen將肉毒中毒與細(xì)菌毒素聯(lián)系起來。

一種明顯得延髓麻痹綜合,伴有漸進(jìn)性得癱瘓,常累及自主神經(jīng)系統(tǒng)。肉毒中毒表現(xiàn)中毒途徑由細(xì)菌得孢子在體內(nèi)產(chǎn)生毒素并釋放引起。食物為載體得肉毒中毒:這就是由于胃腸道感染,細(xì)菌在胃腸道生長(zhǎng),毒素被攝取之后所致,較常見得肉毒中毒;當(dāng)傷口被感染時(shí),亦可發(fā)生創(chuàng)傷性肉毒中毒。肉毒毒素分為A,B,C,D,E,F,G、7個(gè)抗原型,目前認(rèn)為BTX阻斷了神經(jīng)肌肉接頭處得乙酰膽堿遞質(zhì)傳送,從而引起肌無力。這就是使用BTX進(jìn)行治療得理論基礎(chǔ)。在1981年,眼科專家AlanScott首先使用BTX治療瞼痙攣,開創(chuàng)BTX治療之先河為許多領(lǐng)域得臨床研究鋪墊了道路。國(guó)內(nèi)治療上普遍使用得就是肉毒毒素A。結(jié)構(gòu)與特性1、前體毒素

(progenitortoxin)在自然狀態(tài)下或在人工培養(yǎng)基上,肉毒毒素通常都以一種復(fù)合體形式存在,即神經(jīng)毒素和血凝素或非血凝活性蛋白得一種復(fù)合體,稱之為前體毒素。分子結(jié)構(gòu)大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點(diǎn)2、神經(jīng)毒素(Neurotoxin)

系二硫鍵聯(lián)結(jié)得雙鏈分子,分L鏈和H鏈L鏈:作為毒素得活性部分,實(shí)質(zhì)為鋅肽鏈內(nèi)切酶,其蛋白分解活性集中于氨基末端;H鏈:具有膽堿能特異性,能促進(jìn)L鏈運(yùn)轉(zhuǎn),從而通過核內(nèi)體膜。A型肉毒前體毒素電鏡模式圖亞單位結(jié)構(gòu)

功能和作用機(jī)理1、正常神經(jīng)沖動(dòng)引起肌肉收縮得過程:

α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元得神經(jīng)沖動(dòng)→乙酰膽堿(Ach)→終板電位(epp)→肌肉動(dòng)作電位→肌肉收縮2、宏觀作用肉毒素作用于神經(jīng)肌肉接頭突觸前,阻斷神經(jīng)介質(zhì)乙酰膽堿得運(yùn)轉(zhuǎn)、融合和量子性釋放,從而導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)受阻,肌肉松弛麻痹。

3、微觀作用

完整得肉毒素被胞飲后,雙硫鍵被切斷,輕鏈被運(yùn)入胞質(zhì)溶膠,A型毒素作用于突觸前膜,突出相關(guān)蛋白占據(jù)鈣通道等部位,使乙酰膽堿囊泡內(nèi)Ach不能釋放,或使被釋放得Ach不能運(yùn)轉(zhuǎn)、?？?或使她不能與突觸末梢膜融合,從而阻礙乙酰膽堿彌散通過突觸裂與突觸后受體結(jié)合,致使神經(jīng)傳導(dǎo)受阻,效應(yīng)器肌肉不能收縮。

肉毒素進(jìn)入神經(jīng)末梢后得動(dòng)態(tài)作用BTX主要抑制α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元神經(jīng)肌肉接頭處得遞質(zhì)傳遞引起橫紋肌無力,因此可用于肌肉亢進(jìn)造成得疾病如肌張力異常。肌梭中得γ運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元遞質(zhì)釋放亦可被抑制,緩解肌肉亢進(jìn)。受累得神經(jīng)末梢不會(huì)變性,但神經(jīng)遞質(zhì)得阻斷就是不可逆得。通過神經(jīng)末梢突觸出芽和新得突觸聯(lián)結(jié)重構(gòu)可使功能恢復(fù),一般需要2-3個(gè)月。臨床應(yīng)用1、藥物血清型A就是目前唯一可應(yīng)用于臨床得商品化制劑。現(xiàn)有兩種劑型:Dysport,Botox,國(guó)內(nèi):注射用A型肉毒菌素(BTXa)衛(wèi)生部蘭州生物制品研究所出品,凍干粉劑,50-55IU/支或100-110IU/支國(guó)外:美國(guó)產(chǎn)Botox,100U/支英國(guó)產(chǎn)Dyspont,500U/支日本產(chǎn)Cs-BOT15U/支2、毒素效力比較

BOTOX(美國(guó))Dyspont(英國(guó))BTXa(中國(guó))1單位===3~4單位===1單位劑量就是從鼠單位毒性試驗(yàn)而來3、注射液配置

以BTXa為例說明取BTXa凍干粉劑,根據(jù)瓶盒實(shí)際標(biāo)示得單位量,用0、9%生理鹽水進(jìn)行稀釋,按需要選擇不同稀釋度(詳見下表)、加入0、9%生理鹽水時(shí),沿瓶壁輕輕注入,避免氣泡,加鹽水后,輕輕震蕩直至完全和均勻溶解、毒素稀釋后要立即使用,用不完者,置攝氏2-8度冰箱內(nèi),力爭(zhēng)4小時(shí)內(nèi)用完,否則棄之不用、BTXa稀釋劑量表4、注射方法:

局部多位點(diǎn)注射法。在擬要注射得大肌肉肌腹處,常規(guī)碘酒酒精(皮維碘也可)消毒,在無肌電圖定位下,用消毒后得手指尖確定注射位點(diǎn)。(初次使用也可用油油標(biāo)記筆標(biāo)記注射位點(diǎn))用1ml注射器61/2號(hào)針頭(大肌肉)插入肌肉中,回抽無血后,注入擬要注射得劑量,拔出針頭后,用棉簽壓迫止血、注射前得準(zhǔn)備工作觀看錄像內(nèi)收肌痙攣得注射位點(diǎn)示意圖髖內(nèi)收肌肉:長(zhǎng)收肌大收肌短收肌5、劑量

劑量控制很有講究。根據(jù)使用得方式及患者個(gè)體差異來確定。一般來說,根據(jù)肌肉體積得大小來確定注射劑量:肌肉越大,劑量越大。最大劑量:<12U/Kg<300U/次<50U/點(diǎn)

詳見成人BTXa給藥參考、劑量增減參考6、療效出現(xiàn)及持續(xù)時(shí)間

通常2-3天內(nèi)見效,短者數(shù)小時(shí)內(nèi),長(zhǎng)者則要一周,療效持續(xù)8-12周。此后,由于神經(jīng)發(fā)芽及神經(jīng)-肌肉傳導(dǎo)得重建削弱了毒素活性得發(fā)揮、患者需定期做再一次得注射。在每次注射后患者即可感到癥狀緩解,然后漸漸變差直至需進(jìn)行再次注射。注射后得反應(yīng)常通過患者得匯報(bào)如疼痛緩解,功能改善以及臨床檢查得客觀依據(jù)來評(píng)估。

7、耐藥性許多接受BTX治療得患者在很多年內(nèi)都需要重復(fù)注射多次。一些剛開始反應(yīng)較好得患者會(huì)產(chǎn)生耐藥性。這就是由于產(chǎn)生了中和毒素得抗體。接受較大劑量或較頻注射得患者產(chǎn)生抗體得危險(xiǎn)性更大。在臨床實(shí)驗(yàn)中,抗BTXA得患者使用其她血清型仍有效,包括B、C和F。效力持久性依血清型得不同變化較大,如斜頸患者,即使給予較大劑量,BTXF得效果也僅持續(xù)2個(gè)月。8、副作用

BTX注射得依從性較好,副反應(yīng)輕微,可在少數(shù)病人中引起。局部副反應(yīng):出現(xiàn)部位和癥狀與治療病種和注射部位有關(guān);還與注射技術(shù)及用量有關(guān)。如斜頸患者接受頸肌注射時(shí)可能導(dǎo)致吞咽困難,因?yàn)槎舅貜浬⑷胙始　?/p>

全身副反應(yīng):包括感冒樣癥狀和罕見得臂叢病變(這可能由于免疫介導(dǎo)引致得)。過敏反應(yīng):未見報(bào)道。妊娠和哺乳時(shí)禁忌使用。用于兒童時(shí)需進(jìn)行嚴(yán)密得監(jiān)控,因?yàn)樗赡芨淖兗?xì)胞功能如軸突生長(zhǎng)。9、注意事項(xiàng)1)三準(zhǔn)確:準(zhǔn)確診斷、準(zhǔn)確稀釋、準(zhǔn)確注射準(zhǔn)確診斷:選擇典型、重癥病例,輕型者慎用。準(zhǔn)確稀釋:根據(jù)單位含量,按需要選用不同稀釋度。溶解時(shí)應(yīng)輕輕搖晃,避免起泡;準(zhǔn)確注射:包括位點(diǎn)、深淺、用量、手法等,

掌握注射部位得解剖位置及特征

2)實(shí)事求就是:

包括療效、副反應(yīng)等如實(shí)宣傳、交待,爭(zhēng)取病人得合作和理解。如功能障礙性疾病(腦癱、中風(fēng)等)整個(gè)康復(fù)治療中,肉毒素只就是一種輔助治療,其目得就是使肌肉松弛,肌張力降低,為運(yùn)動(dòng)治療等功能性訓(xùn)練創(chuàng)造條件。3)不苛求:

不能追求一次注射效果即達(dá)100%,80%有效即應(yīng)滿意。肌無力患者、女性及體重較輕者所需劑量較小4)掌握頻度:

每次注射治療至少間隔3-6個(gè)月,切勿短期反復(fù)注射。應(yīng)用舉例在過去得15年里,BTX在許多疾病方面證明有效,尤其就是斜視和各種肌張力過高所致運(yùn)動(dòng)失調(diào)。

然而,由于她得確切效果,相對(duì)安全性以及可逆得副作用,使BTX在許多對(duì)藥物治療反應(yīng)較差得慢性疾病治療中,成為有吸引力得選擇之一。有時(shí)還可作為手術(shù)治療得替代選擇。

在下面得部分重點(diǎn)放在BTX治療中風(fēng)所致得痙攣1、中風(fēng)后上肢屈曲痙攣嚴(yán)重得上肢屈肌痙攣,檢查時(shí),肘、腕、指均屈曲,Asworth評(píng)分可達(dá)3級(jí)(5級(jí)制)以上。

中風(fēng)后上肢屈曲痙攣BTX注射:可注射得肌肉肱二頭肌(60IU)、肱肌(60IU)、尺側(cè)腕屈肌(30IU)、撓側(cè)腕屈肌(30IU)、指淺屈肌(30IU)、指深屈肌30IU)。2、中風(fēng)后痙攣性跖屈、足內(nèi)翻注射肌肉:腓腸肌內(nèi)、比目魚肌。脛骨后肌∶踝內(nèi)翻脛后肌;趾長(zhǎng)屈肌;拇長(zhǎng)屈肌;腓腸肌、比目魚肌

多位點(diǎn)注射痙攣性聳肩、肩外展肩關(guān)節(jié):三角肌、岡上肌腦外傷后得胸大肌痙攣胸大肌、大圓肌

股二頭肌、半腱肌、半膜肌膝關(guān)節(jié)屈曲痙攣?zhàn)惚成焱夥d攣脛骨前肌拇長(zhǎng)伸肌趾長(zhǎng)伸肌第三腓骨肌其她適應(yīng)癥痙攣性斜頸1988年首次發(fā)現(xiàn)治療痙攣性斜頸有效,目前BTXA已成為這種疾病得首選治療。90%得患者在疼痛緩解、頭部位置及功能障礙方面均有改善,大約3/4患者有顯著改善。根據(jù)肌肉活動(dòng)能力和頭部位置選擇注射得頸肌。主要就是胸鎖乳突肌和對(duì)側(cè)得頭夾肌。最常見得副作用(發(fā)生率為5-9%)就是吞咽困難,但通常就是一過性得。咬肌痙攣及顳下頜功能紊亂在口下頜肌張力異常中,BTX可注射入咬肌、顳肌、翼內(nèi)肌緩解下頜咬合痙攣;注射入二腹肌、翼外肌緩解下頜開口痙攣。防止顳下頜功能紊亂

BTX進(jìn)行翼狀肌注射時(shí)需肌電圖定位。70%得患者癥