臨床研究中常見誤差與其控制第一頁，共58頁。在流行病學(xué)研究中，總希望得到科學(xué)準(zhǔn)確而又真實的結(jié)果，但在實際工作中，由于各種因素的影響，使研究結(jié)果偏離真實情況，產(chǎn)生誤差。因此為了獲得真實可靠的臨床研究結(jié)果，必須在研究的設(shè)計、實施及分析的各個階段充分認識、控制和消除各種誤差，使研究結(jié)果盡可能與客觀真實情況相一致。第二頁，共58頁。3

內(nèi)容提要

真實性和可靠性選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚

第三頁，共58頁。4第一節(jié)真實性和可靠性

一、概念（一）真實性指研究結(jié)果對研究對象的真實情況的反映程度。如果研究結(jié)果與客觀實際存在差異，這就是誤差。

誤差包括隨機誤差和系統(tǒng)誤差兩大類。誤差影響著研究結(jié)果的真實性和可靠性。

第四頁，共58頁。5真實性包括內(nèi)部真實性和外部真實性。

內(nèi)部真實性（internalvalidity）定義研究結(jié)果能真實反映研究人群實際狀況的程度。內(nèi)部真實性是由研究本身的范圍所決定的。改善措施

限制研究對象的類型和研究條件。第五頁，共58頁。6外部真實性（externalvalidity）定義研究結(jié)果能夠被應(yīng)用到其他人群的程度。也就是結(jié)果外推的可靠性。改善措施增加研究對象的異質(zhì)性，使得研究對象的代表性范圍擴大。第六頁，共58頁。7一項研究首先要具有內(nèi)部真實性，不具有內(nèi)部真實性的研究，不可能具有外部真實性，內(nèi)部真實性是外部真實性的前提。在實際研究時，需要綜合平衡考慮研究對象的同質(zhì)性和異質(zhì)性問題。第七頁，共58頁。8

（二）可靠性（reliability）定義是反映研究質(zhì)量的另一個方面，包含兩層含義：一是研究結(jié)果的可重復(fù)性：即不同的研究者，按照相同的研究方法和研究條件，研究結(jié)果重現(xiàn)的程度。二是樣本含量要具有一定的重復(fù)數(shù)。

第八頁，共58頁。9

要評價一項研究真實性和可靠性的好壞主要反映在研究者對研究中的誤差的認識和處理，也就是對研究中出現(xiàn)的隨機誤差和系統(tǒng)誤差的處理和控制。第九頁，共58頁。10

二、誤差

在流行病學(xué)研究中由于：

使用方法不同

測量結(jié)果

存在差異

使

與

（即出現(xiàn)誤差）

各種因素的影響

事物的真實情況

導(dǎo)致錯誤結(jié)論

必須認識、估計和排除各種誤差。

第十頁，共58頁。11

（一）隨機誤差定義隨機誤差是研究過程一類不恒定的、隨機變化的誤差?？梢约毞譃閮深悾弘S機測量誤差和抽樣誤差。由于個體差異的客觀存在，抽樣研究中抽樣誤差雖然是不可避免的，但研究發(fā)現(xiàn)抽樣誤差的分布具有一定的規(guī)律，可以用統(tǒng)計學(xué)的方法對其進行估計和評價。隨機誤差無固定方向和固定大小，一般呈正態(tài)分布。第十一頁，共58頁。12

隨機測量誤差可以采用多次重復(fù)測量取平均值的方法進行控制。抽樣誤差可以采用假設(shè)檢驗和區(qū)間估計的方法來處理。傳統(tǒng)的假設(shè)檢驗方法用P值大小來估計研究中發(fā)生假陽性錯誤的可能性的大小。區(qū)間估計法采用可信區(qū)間來顯示隨機誤差的影響。第十二頁，共58頁。13

（二）系統(tǒng)誤差（偏倚，bias）定義

系統(tǒng)誤差是在實驗過程中產(chǎn)生的，表現(xiàn)為有系統(tǒng)或周期性。不像隨機誤差一樣能隨著樣本量的增加而減少，而是要通過采用嚴密的研究設(shè)計和嚴格的技術(shù)操作規(guī)范加以消除或控制，是另外一種常見的影響研究結(jié)果的誤差。第十三頁，共58頁。14

偏倚產(chǎn)生的原因：1.研究者或研究對象主觀原因造成2.由某些未知因素導(dǎo)致3.研究設(shè)計的缺陷4.調(diào)查方法不適宜5.操作人員的技術(shù)水平和責(zé)任心不強偏倚可以通過：科學(xué)的研究設(shè)計合理地選擇研究對象等手段減少或控制正確應(yīng)用調(diào)查方法準(zhǔn)確收集信息第十四頁，共58頁。15

由于臨床科研的研究對象主要是人，不可能像動物實驗?zāi)菢幼龅絻山M情況基本相同，再加上患者有心理變化、社會環(huán)境的差異、失訪等情況，都可以影響結(jié)果的準(zhǔn)確性，因此臨床研究更容易產(chǎn)生偏倚。第十五頁，共58頁。16不同類型的流行病學(xué)研究方法，可能產(chǎn)生的偏倚各有其特殊的來源和種類，一般分三大類：

選擇偏倚——主要發(fā)生在設(shè)計階段

信息偏倚——主要發(fā)生在實施階段

混雜偏倚——主要發(fā)生在研究設(shè)計或資料分析階段

第十六頁，共58頁。17

第二節(jié)選擇偏倚

選擇偏倚（selectionbias）指選入的研究對象與未選入者之間，出現(xiàn)了某些特征上的差異，從而導(dǎo)致研究結(jié)果偏離真實情況。研究的設(shè)計階段（主要的）產(chǎn)生于資料收集過程中的失訪或者是無應(yīng)答病因研究常見于臨床防治試驗第十七頁，共58頁。18

常見的選擇偏倚:入院率偏倚現(xiàn)患病例—新病例偏倚無應(yīng)答偏倚檢出癥候偏倚志愿者偏倚排除偏倚時間效應(yīng)偏倚失訪偏倚健康工人效應(yīng)偏倚第十八頁，共58頁。191.入院率偏倚（admissionratebias）又稱伯克森偏倚（berkson`sbias）

指在利用醫(yī)院就診或者住院病人作為研究對象時，由于入院率不同而導(dǎo)致的系統(tǒng)誤差。

行業(yè)性醫(yī)院、?？漆t(yī)院——只收本行業(yè)、本?？撇∪巳缂膊乐爻潭炔煌歪t(yī)條件不同

第十九頁，共58頁。20例如，某研究者要研究皮膚癌與高血壓的關(guān)系。表1社區(qū)人群中皮膚癌、外傷和高血壓患病的分布情況表1中可知皮膚癌與高血壓之間并無聯(lián)系（OR=1）。皮膚病外傷合計有高血壓8585170無高血壓325325650合計410410820第二十頁，共58頁。21

如果以社區(qū)某所醫(yī)院為基礎(chǔ)收集病例，假設(shè)皮膚癌、外傷入院率分別為60％和25％，同時伴有高血壓者的入院率為40％時，從該社區(qū)某醫(yī)院隨機抽取皮膚癌患者和外傷患者進行同一研究時，根據(jù)不同的住院率計算住院的人數(shù)：具體見表2。第二十一頁，共58頁。22

表2某醫(yī)院皮膚癌、外傷及高血壓患者的分布情況

計算皮膚癌與高血壓關(guān)聯(lián)強度的OR值=0.575,高血壓是皮膚癌的保護因素(OR<1)，為虛假聯(lián)系。因此，在醫(yī)院選擇研究對象時應(yīng)防止這種偏倚的產(chǎn)生。第二十二頁，共58頁。232.現(xiàn)患病例-新病例偏倚（prevalence-incidencebias）又稱奈曼偏倚（Neymanbias）

在研究中選擇現(xiàn)患病例為研究對象時，由于他們與新病例在某些特征或者行為上的差異，而造成研究結(jié)果的偏倚。

在病例對照研究和現(xiàn)況研究中的病例，往往選用現(xiàn)患病例為研究對象，而不包括死亡病例和病程短、輕型、不典型病例，造成現(xiàn)患病例與新病例之間存在差異（即報道的患病率低于實際發(fā)病率的差異）。第二十三頁，共58頁。243.無應(yīng)答偏倚（non-respondentbias）在研究過程中，某些研究對象不按照研究設(shè)計的要求對被調(diào)查的內(nèi)容給予回答或不依據(jù)研究設(shè)計接受治療、對治療效果、治療反應(yīng)等情況不予回答，由于這部分人群在身體素質(zhì)、暴露水平、生活習(xí)慣、患病情況等方面可能與應(yīng)答者不同，由此而產(chǎn)生的偏倚。第二十四頁，共58頁。25

判斷無應(yīng)答是否造成偏倚，可根據(jù)無應(yīng)答者在疾病暴露方面的特征與應(yīng)答者是否有區(qū)別來判斷，如果兩者有差別，則產(chǎn)生了無應(yīng)答偏倚。無應(yīng)答偏倚可在各種研究中產(chǎn)生，尤其是對敏感問題的調(diào)查中（如詢問性病史）。在研究報告中必須說明應(yīng)答率，并評價其對結(jié)果可能造成的影響。一項研究中應(yīng)答率應(yīng)達到90%以上，如果應(yīng)答率很低，需作專項調(diào)查，查明原因。第二十五頁，共58頁。264.檢出征候偏倚（detectionsignalbias）

征候指在疾病和暴露因素之外存在著一個因素，即一種臨床癥狀或體征。該征候不是疾病的危險因素。某因素如能引起或促進某征候的出現(xiàn)，使患者因此而去就醫(yī)，提高了該病的檢出機會，使人誤以為某因素與該病有因果聯(lián)系，這種虛假聯(lián)系造成的偏倚稱檢出征候偏倚。

第二十六頁，共58頁。27

如：有人研究子宮內(nèi)膜癌與服用雌激素有關(guān)—是虛假聯(lián)系。雌激素可以刺激子宮內(nèi)膜生長，使得子宮容易出血，正是如此，服用雌激素者比不服用雌激素者可能由于子宮出血而更加頻繁地求醫(yī)，使處于早期的子宮內(nèi)膜癌患者容易被發(fā)現(xiàn)。因此導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌患者中口服雌激素的比重被人為的加大，從而得出雌激素與子宮內(nèi)膜癌有關(guān)的虛假關(guān)聯(lián)。第二十七頁，共58頁。28

在研究設(shè)計中為避免檢出征候偏倚，應(yīng)對觀察對象進入研究的條件加以限制，使病例組和對照組間主要的非研究因素特征保持一致。第二十八頁，共58頁。295.志愿者偏倚（volunteerbias）

這類偏倚常常出現(xiàn)在實驗性研究中。一般志愿者與非志愿者在關(guān)心實驗的程度、配合實驗、關(guān)心健康程度以及生活習(xí)慣等方面均有差別。若將志愿者選作觀察對象，而非志愿者落選，這樣的研究結(jié)果大多存在選擇偏倚，這種偏倚稱為志愿者偏倚。第二十九頁，共58頁。30

6.排除偏倚（exclusivebias）

在確定研究對象時，沒有按對等的原則或標(biāo)準(zhǔn)自觀察組或?qū)φ战M中排除某些研究對象，導(dǎo)致因素與疾病之間聯(lián)系的錯誤估計。例如：在研究利血平與乳腺癌關(guān)系的病例對照研究中，由于高血壓患者傾向于服用利血平降壓，若病例組和對照組中高血壓患者分布不均時，就會產(chǎn)生這種偏倚。

第三十頁，共58頁。317.時間效應(yīng)偏倚（timeeffectbias）

許多疾病，如慢性疾病，從接觸暴露因素到發(fā)病需要很長的時間，在這段時間內(nèi)實際上這些人有暴露史但沒有出現(xiàn)臨床癥狀、體征或未能用現(xiàn)有的檢查手段發(fā)現(xiàn)疾病的病人，而常被錯誤的劃入健康組或?qū)φ战M，所產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差成為時間效應(yīng)偏倚。

例如：一些遺傳性疾病未達到外顯年齡時，臨床表現(xiàn)是正常的，這樣的研究對象被納入健康對照組，常會導(dǎo)致研究結(jié)果估計過低。

第三十一頁，共58頁。328.失訪偏倚在研究過程中，某些最初選定的研究對象因為種種原因脫離了觀察，研究者無法繼續(xù)追蹤隨訪到他們，這種現(xiàn)象叫失訪，由此而產(chǎn)生的對研究結(jié)果的影響稱為失訪偏倚。

隊列研究由于觀察人數(shù)較多、觀察時間較長，失訪是很難避免的。在開展隊列研究時，要盡量減少失訪現(xiàn)象，還可以考慮在設(shè)計時增加一定比例的樣本量。

第三十二頁，共58頁。339.健康工人效應(yīng)偏倚（healthworkereffect）健康工人效應(yīng)偏倚常見于職業(yè)流行病學(xué)研究。

通常受雇傭的工人比一般人群更健康；有些行業(yè)還對雇員的健康有專門的要求。在進行相關(guān)研究時，可能發(fā)現(xiàn)職業(yè)暴露人群疾病發(fā)生的危險性低于非暴露人群，這種違背常理的結(jié)果實際上是因為這些健康工人比一般人群更加健康，且對暴露因素的易感性可能要低于一般人群而產(chǎn)生的，這就是健康工人效應(yīng)偏倚。

第三十三頁，共58頁。34選擇偏倚的控制1.設(shè)計階段（1）采用嚴格科學(xué)的研究設(shè)計設(shè)計方案及研究方法的選擇。從設(shè)計之初就要考慮到各個環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的偏倚，防止、減少其發(fā)生。（2）嚴格限定納入與排除的標(biāo)準(zhǔn)有嚴格、明確的原則與標(biāo)準(zhǔn)。病例入選原則第三十四頁，共58頁。35

不患所研究的疾病且有暴露研究因素可能對照入選原則不患與研究因素有關(guān)的其他病可比：某些特征與病例組可比等2.實施階段嚴格按照設(shè)計計劃要求進行，納入和排除研究對象的標(biāo)準(zhǔn)在實驗組和對照組保持一致，盡量提高應(yīng)答率。第三十五頁，共58頁。36

3.分析階段如無應(yīng)答率或失訪率大于10%，應(yīng)對無應(yīng)答者進行隨機抽樣調(diào)查，與應(yīng)答者進行比較，估計無應(yīng)答偏倚對結(jié)果的影響程度。如果影響程度大，對結(jié)論應(yīng)持慎重態(tài)度。在分析過程中，還可采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計分析方法，對偏倚進行控制。對危險因素的估計還可用多因素進行分析。第三十六頁，共58頁。37

第三節(jié)信息偏倚

信息偏倚（informationbias）又稱觀察偏倚（observationbias）。

指在研究實施過程中由于收集的有關(guān)暴露或疾病的信息不完整、不準(zhǔn)確而產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差。

研究對象來自研究者儀器、設(shè)備、方法表現(xiàn)是：使研究對象的某種特征被錯誤分類暴露者錯誤地認為非暴露者如患者錯誤地認為非患者第三十七頁，共58頁。38

常見的信息偏倚回憶偏倚報告偏倚測量偏倚調(diào)查者偏倚錯分偏倚

第三十八頁，共58頁。391.回憶偏倚（recallbias）

研究對象對以往發(fā)生的事情或者經(jīng)歷回憶不準(zhǔn)確或者不完整而造成的系統(tǒng)誤差。產(chǎn)生的原因：

1.調(diào)查的事情過于久遠，研究對象已記憶不清。2.所調(diào)查事件發(fā)生頻率低或者不太重要，研究對象對此印象不深。3.研究對象對調(diào)查事件不關(guān)心。4.研究對象來源不同時，提供的信息也可能不同5.有些調(diào)查是由調(diào)查者親屬代為回答

第三十九頁，共58頁。402.報告偏倚（reportingbias）

研究對象有意夸大或縮小某些信息而導(dǎo)致的偏倚。常見于敏感問題的調(diào)查。

3.測量偏倚（measurementbias）

由于研究中所用的儀器、設(shè)備、試劑、方法和檢驗條件的不標(biāo)準(zhǔn)、不統(tǒng)一或者研究指標(biāo)設(shè)計不合理、記錄不完整、調(diào)查人員的態(tài)度不好或水平不高等原因造成研究結(jié)果偏離真實值的現(xiàn)象成為測量偏倚。

第四十頁，共58頁。414.調(diào)查者偏倚（interviewerbias）

由于研究者傾向于發(fā)現(xiàn)一些陽性結(jié)果，建立或驗證某些病因關(guān)系。因此，在研究中研究者常常盡可能的去發(fā)現(xiàn)或誘導(dǎo)研究對象提供所需要的信息，使得調(diào)查結(jié)果偏離真實情況而產(chǎn)生的誤差。

暴露懷疑偏倚都屬于調(diào)查者偏倚。

診斷懷疑偏倚

第四十一頁，共58頁。42暴露懷疑偏倚（病例對照研究）

病例組誘導(dǎo)對產(chǎn)生虛假的結(jié)論對照組不誘導(dǎo)診斷懷疑偏倚（隊列研究）研究者已知研究對象對研究因素的暴露情況，懷疑已經(jīng)患了某病，主觀上傾向于應(yīng)出現(xiàn)某種陽性結(jié)果，在作診斷分析時，傾向于自己的判斷。暴露組—細致檢查對使研究結(jié)果出現(xiàn)偏差非暴露組—則不然

第四十二頁，共58頁。43

5.錯分偏倚（misclassificationbias）

在暴露測量或疾病的判斷測量中，由于測量標(biāo)準(zhǔn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，使得暴露或疾病狀態(tài)的判斷出現(xiàn)了不同程度的錯分而導(dǎo)致的偏倚稱為錯分偏倚。錯分偏倚在病例對照研究或隊列研究中都可能發(fā)生。既可發(fā)生在對疾病的判斷中，又可發(fā)生在對暴露狀態(tài)的判斷中。第四十三頁，共58頁。44

錯分偏倚如診斷試驗或測定儀器、方法都有一定的靈敏度和特異度，兩者不可能都是100%，必然會產(chǎn)生一些假陽性（誤診）、假陰性（漏診）的錯誤。這樣就會將本來是病人診斷為非病人而分入健康對照組；把本來不是病人誤診為病人而分入病例組。這就出現(xiàn)了錯分現(xiàn)象。

第四十四頁，共58頁。45信息偏倚的控制1.研究設(shè)計階段統(tǒng)一的調(diào)查表、詢問、體檢、記錄等包括調(diào)查員需經(jīng)過統(tǒng)一的培訓(xùn)等

2.資料收集階段盡可能采用盲法：使信息偏倚減少到最低限度的重要方法。如雙盲：研究者與研究對象對分組情況及有關(guān)內(nèi)容均不知道，可避免報告偏倚和調(diào)查者偏倚。第四十五頁，共58頁。46

根據(jù)調(diào)查所得的資料獲得某種信息的靈敏度和特異度——可將含有信息偏倚的資料予以校正。第四十六頁，共58頁。47第四節(jié)混雜偏倚（一）基本概念混雜偏倚（confoundingbias）——在流行病學(xué)研究中，在評價研究因素和疾病之間關(guān)聯(lián)時，由于一個（多個）潛在的混雜因素的影響，從而歪曲（低估或高估）了研究因素與疾病之間的真正聯(lián)系，稱為混雜偏倚。

混雜因素（confoundingfactor）（混雜因子、外來因素）——指與研究因素和研究疾病均有關(guān)，如在比較的人群組中分布不均，可掩蓋或夸大因素與疾病之間真正聯(lián)系的因素。第四十七頁，共58頁。48

（二）混雜因子的判斷

混雜因素必須具備三個特征：1.必須與所研究疾病的發(fā)生有關(guān)，是該疾病的危險因子之一；2.必須與研究因素有關(guān)；3.不應(yīng)是研究因素與研究疾病因果鏈上的中間變量。

第四十八頁，共58頁。49混雜偏倚的判斷

是否存在混雜因素及混雜偏倚的方向與程度可通過研究因素與研究疾病的效應(yīng)估計值（cRR或cOR）及排除掉該因素的可能混雜作用后的效應(yīng)估計值[aRR（f）或aOR（f）]予以測量。

值的大小反映的是混雜偏倚的大小若值=0，為無混雜；

＞0，為正值，為正混雜偏倚；＜0，為負值，為負混雜偏倚；第四十九頁，共58頁。50（三）混雜偏倚的控制1.研究設(shè)計階段

（1）限制（restriction）是對納入的研究對象限制在特定的客觀標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，減少彼此間的差異，有利于對觀察因素作出正確的結(jié)論。

（2）匹配（matching）

匹配是要求對照組在某些因素或者特性上與病例組保持相同，目的是進行兩組比較時排除匹配因素的干擾，是一種限制手段。

第五十頁，共58頁。51

缺點：同時也失去了對這一因素進行分析的機會，造成信息丟失，低估暴露對疾病的作用。研究因素不能作為匹配條件，否則就不能得到研究因素在比較組的差異，出現(xiàn)這種情況又稱為匹配過度（over-matching）。

第五十一頁，共58頁。52

（3）隨機化（randomization）：常用于實驗性研究

指用隨機化原則使研究對象以同等的機會被分配到各個處理組中，使?jié)撛诘幕祀s因素和一些主要的非處理因素在各組間分