藥劑學(xué)-處方分析試題(含答案)一、阿司匹林片處方分析處方組成（每片）：阿司匹林250g，淀粉30g，酒石酸2.5g，15%淀粉漿適量，滑石粉15g，制成1000片。問(wèn)題1：指出處方中各成分的作用，并說(shuō)明選擇依據(jù)。問(wèn)題2：簡(jiǎn)述該片劑的制備工藝關(guān)鍵步驟及注意事項(xiàng)。問(wèn)題3：該制劑可能出現(xiàn)的主要質(zhì)量問(wèn)題是什么？分析原因并提出解決措施。答案問(wèn)題1解答：-阿司匹林：主藥，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。-淀粉：部分作為填充劑（稀釋劑），增加片劑重量和體積，便于壓片；部分作為崩解劑（內(nèi)加崩解劑），遇水膨脹促使片劑崩解。選擇淀粉因來(lái)源廣、成本低，且與阿司匹林無(wú)明顯相互作用。-酒石酸：穩(wěn)定劑，阿司匹林分子結(jié)構(gòu)含酯鍵，易水解生成水楊酸和醋酸，金屬離子（如Fe3?）可催化水解。酒石酸為有機(jī)酸，可絡(luò)合金屬離子，降低水解速率，同時(shí)調(diào)節(jié)微環(huán)境pH，提高阿司匹林穩(wěn)定性。-15%淀粉漿：黏合劑，通過(guò)其黏性將藥物與輔料粉末粘合形成顆粒，增加顆粒的可壓性和流動(dòng)性。淀粉漿是常用黏合劑，對(duì)阿司匹林無(wú)不良影響。-滑石粉：潤(rùn)滑劑，降低顆粒與沖模間的摩擦力，防止壓片時(shí)黏沖，改善顆粒流動(dòng)性。選擇滑石粉因阿司匹林為酸性藥物，硬脂酸鎂（常用潤(rùn)滑劑）含堿性Mg2?，可能催化阿司匹林水解，故避免使用硬脂酸鎂。問(wèn)題2解答：制備工藝關(guān)鍵步驟：1.原料處理：阿司匹林需過(guò)80目篩（控制粒徑，保證混合均勻）；淀粉干燥（含水量≤8%，避免影響崩解）。2.混合與制粒：將阿司匹林、淀粉（內(nèi)加部分）、酒石酸置混合機(jī)中，混合15分鐘（保證均勻性）；加入15%淀粉漿（用量以“手握成團(tuán)，輕壓即散”為準(zhǔn)），制軟材；過(guò)16目篩制濕顆粒（顆粒過(guò)細(xì)易黏沖，過(guò)粗易裂片）。3.干燥：濕顆粒置沸騰干燥機(jī)中，60℃干燥（阿司匹林熔點(diǎn)135℃，但高溫加速水解，故控制溫度≤60℃），至顆粒含水量≤3%（水分過(guò)高易粘連，過(guò)低易裂片）。4.整粒與總混：干燥顆粒過(guò)14目篩整粒（破壞結(jié)塊，保證顆粒均勻）；加入剩余淀粉（外加崩解劑）和滑石粉，混合10分鐘（外加崩解劑后混合時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)，避免影響崩解效果）。5.壓片：調(diào)節(jié)壓力至片劑硬度4-6kg（硬度不足易松片，過(guò)高影響崩解），片重差異≤±5%（符合《中國(guó)藥典》要求）。注意事項(xiàng)：-阿司匹林易吸潮，生產(chǎn)環(huán)境濕度需控制在45%以下；-避免與金屬設(shè)備接觸（如使用不銹鋼設(shè)備），防止金屬離子污染；-制粒時(shí)淀粉漿溫度不宜過(guò)高（≤60℃），防止淀粉糊化過(guò)度，影響崩解；-壓片后及時(shí)包裝（使用鋁塑泡罩或防潮袋），避免儲(chǔ)存過(guò)程中吸濕水解。問(wèn)題3解答：主要質(zhì)量問(wèn)題：片劑變色（變黃或深棕色）、崩解遲緩、含量下降。原因分析：-變色：阿司匹林水解生成水楊酸，水楊酸在光、熱條件下可氧化生成醌類(lèi)化合物（呈黃色）；若原料中游離水楊酸超標(biāo)（>0.1%），也會(huì)加速變色。-崩解遲緩：淀粉漿用量過(guò)大（顆粒過(guò)硬）、滑石粉用量過(guò)多（覆蓋顆粒表面，阻礙水分滲入）、干燥溫度過(guò)高（淀粉糊化形成致密結(jié)構(gòu)）。-含量下降：儲(chǔ)存過(guò)程中阿司匹林水解，或與輔料反應(yīng)（如未控制金屬離子）。解決措施：-控制原料質(zhì)量：阿司匹林中游離水楊酸≤0.1%（《中國(guó)藥典》規(guī)定）；-優(yōu)化處方：減少淀粉漿用量（如改用10%淀粉漿），滑石粉用量調(diào)整為10g（降低對(duì)崩解的影響）；-工藝改進(jìn)：采用流化床制粒（顆粒更均勻），干燥時(shí)通入氮?dú)猓p少氧化）；-包裝防潮：使用復(fù)合鋁箔包裝，內(nèi)加干燥劑（如硅膠）；-加入抗氧劑：可少量添加亞硫酸氫鈉（0.1%），但需驗(yàn)證其與阿司匹林的相容性。二、維生素C注射液處方分析處方組成（1000ml）：維生素C100g，碳酸氫鈉49g，亞硫酸氫鈉2g，依地酸二鈉0.2g，注射用水加至1000ml。問(wèn)題1：分析各成分的作用及選擇理由。問(wèn)題2：簡(jiǎn)述該注射液的制備工藝關(guān)鍵點(diǎn)，說(shuō)明為何需控制pH在5.0-6.0。問(wèn)題3：該制劑在儲(chǔ)存過(guò)程中可能出現(xiàn)的澄明度問(wèn)題是什么？分析原因并提出解決方法。答案問(wèn)題1解答：-維生素C：主藥，參與體內(nèi)氧化還原反應(yīng)，用于防治壞血病等。-碳酸氫鈉：pH調(diào)節(jié)劑，維生素C（酸性，pKa=4.17）在水溶液中易氧化，氧化速率隨pH升高先降低后升高，pH5.0-6.0時(shí)最穩(wěn)定；同時(shí)，碳酸氫鈉與維生素C反應(yīng)生成維生素C鈉（增加水溶性），減少注射時(shí)的刺激性（維生素C酸性強(qiáng)，直接注射易引起疼痛）。-亞硫酸氫鈉：抗氧劑，維生素C的氧化為自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，亞硫酸氫鈉（強(qiáng)還原劑）可優(yōu)先與氧反應(yīng)，終止鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。選擇亞硫酸氫鈉因在pH5-6的弱酸性條件下穩(wěn)定（亞硫酸鈉在酸性條件下易分解為SO?）。-依地酸二鈉（EDTA-2Na）：金屬絡(luò)合劑，Cu2?、Fe3?等金屬離子可催化維生素C氧化（催化效率Fe3?>Cu2?>Al3?），EDTA-2Na可絡(luò)合金屬離子，降低催化活性。-注射用水：溶劑，需為新鮮制備的無(wú)熱原水（符合《中國(guó)藥典》注射用水標(biāo)準(zhǔn)）。問(wèn)題2解答：制備工藝關(guān)鍵點(diǎn)：1.配液：注射用水煮沸15分鐘（驅(qū)除溶解氧），冷卻至40℃以下（維生素C在高溫下易氧化）；先加入EDTA-2Na（絡(luò)合水中金屬離子），再加入維生素C（避免金屬離子與主藥直接接觸）；緩慢加入碳酸氫鈉（邊加邊攪拌，防止局部pH過(guò)高），至pH5.0-6.0（用pH計(jì)精確測(cè)定）；最后加入亞硫酸氫鈉（抗氧劑需在主藥溶解后加入，避免被主藥氧化）。2.過(guò)濾：采用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾（除去細(xì)菌和微粒），過(guò)濾前藥液經(jīng)粗濾（如垂熔玻璃濾器G4）去除大顆粒。3.灌封：藥液趁熱灌封（減少冷卻過(guò)程中氧氣溶解），灌封時(shí)通入氮?dú)猓?9.9%高純氮），每支注射液預(yù)留2-3ml空間（避免壓力過(guò)高）。4.滅菌：100℃流通蒸汽滅菌15分鐘（維生素C對(duì)熱敏感，高溫加速分解，故采用低溫度短時(shí)間滅菌）?？刂苝H在5.0-6.0的原因：-維生素C分子含烯二醇結(jié)構(gòu)（-C(OH)=C(OH)-），易脫氫氧化為去氫維生素C，進(jìn)一步聚合生成棕色的雙糠醛。氧化速率與pH密切相關(guān)：pH<4時(shí)，烯二醇質(zhì)子化，氧化較慢；pH>6時(shí)，烯二醇離解為烯二醇負(fù)離子，更易被氧化。但pH過(guò)低（如pH<4）時(shí)，注射液酸性過(guò)強(qiáng)，注射時(shí)刺激血管引起疼痛；pH5.0-6.0為穩(wěn)定性與刺激性的平衡點(diǎn)。問(wèn)題3解答：澄明度問(wèn)題：儲(chǔ)存過(guò)程中出現(xiàn)渾濁或沉淀。原因分析：-維生素C氧化分解：生成去氫維生素C（可溶于水），但進(jìn)一步分解為2,3-二酮古洛糖酸（微溶于水），再脫羧生成呋喃甲醛（糠醛），糠醛聚合形成不溶性棕色聚合物。-金屬離子污染：若注射用水或容器中殘留Fe3?、Cu2?，催化氧化反應(yīng)，加速沉淀生成。-溫度波動(dòng)：儲(chǔ)存溫度過(guò)高（>25℃）或反復(fù)凍融，導(dǎo)致藥物溶解度下降，析出沉淀。解決方法：-優(yōu)化抗氧體系：增加亞硫酸氫鈉用量至3g（需驗(yàn)證安全性），或聯(lián)合使用半胱氨酸（0.1%）作為協(xié)同抗氧劑；-嚴(yán)格控制金屬離子：使用高純度輔料（EDTA-2Na含量≥99%），生產(chǎn)設(shè)備采用不銹鋼材質(zhì)（避免鐵離子污染）；-改進(jìn)包裝：采用棕色安瓿（避光），灌封時(shí)充氮?dú)猓ㄑ鹾?lt;0.5%）；-控制儲(chǔ)存條件：2-8℃冷藏（降低氧化速率），避免冷凍；-加入穩(wěn)定劑：可添加0.5%甘露醇（增加溶液滲透壓，穩(wěn)定維生素C分子構(gòu)象）。三、克霉唑乳膏處方分析處方組成（100g）：克霉唑3g，硬脂酸12g，單硬脂酸甘油酯3g，液狀石蠟5g，白凡士林5g，甘油10g，十二烷基硫酸鈉1g，羥苯乙酯0.1g，純化水加至100g。問(wèn)題1：判斷該乳膏的類(lèi)型（O/W或W/O），并說(shuō)明依據(jù)。問(wèn)題2：分析各成分的作用，解釋為何選擇十二烷基硫酸鈉作為乳化劑。問(wèn)題3：該乳膏可能出現(xiàn)的“破乳”現(xiàn)象是什么？分析原因并提出預(yù)防措施。答案問(wèn)題1解答：該乳膏為O/W型（水包油型）。判斷依據(jù)：-乳化劑類(lèi)型：十二烷基硫酸鈉（SDS）為陰離子型表面活性劑，HLB值（親水親油平衡值）約40，屬于強(qiáng)親水性乳化劑，通常用于制備O/W型乳膏。-處方組成：水相（甘油、純化水）比例大（甘油10g+水約60g，占70%），油相（硬脂酸、單硬脂酸甘油酯等）占30%，符合O/W型乳膏“水相為連續(xù)相”的特點(diǎn)。-性質(zhì)驗(yàn)證：取少量乳膏加水稀釋?zhuān)妆凰♂專(zhuān)∣/W型可被水稀釋?zhuān)琖/O型則不易）；或用亞甲藍(lán)（水溶性染料）染色，若染料在連續(xù)相中擴(kuò)散（乳膏呈藍(lán)色），則為O/W型。問(wèn)題2解答：各成分作用：-克霉唑：主藥，廣譜抗真菌藥，通過(guò)抑制真菌細(xì)胞膜麥角固醇合成發(fā)揮作用。-硬脂酸：油相成分，部分與十二烷基硫酸鈉反應(yīng)生成硬脂酸鈉（陰離子型乳化劑），增強(qiáng)乳化效果；同時(shí)增加乳膏稠度（硬脂酸熔點(diǎn)67-71℃，賦予乳膏一定硬度）。-單硬脂酸甘油酯：輔助乳化劑，HLB值3.8，與十二烷基硫酸鈉（HLB40）復(fù)配后，混合HLB值接近油相所需HLB值（硬脂酸所需HLB約15，液狀石蠟所需HLB10-12），提高乳膏穩(wěn)定性；同時(shí)作為增稠劑，增加油相黏度，防止乳滴合并。-液狀石蠟、白凡士林：油相成分，液狀石蠟（低黏度）調(diào)節(jié)乳膏鋪展性，白凡士林（高黏度）增加乳膏油膩性，二者混合調(diào)整油相整體黏度，便于藥物釋放。-甘油：保濕劑（吸濕性強(qiáng)），防止乳膏失水變硬；同時(shí)作為水相成分，調(diào)節(jié)水相黏度，減少乳滴聚集。-十二烷基硫酸鈉：主乳化劑，其親水基（-OSO??Na?）朝向水相，親油基（C12烷基鏈）朝向油相，降低油-水界面張力，形成O/W型乳劑；其電荷（負(fù)電）使乳滴表面帶負(fù)電，通過(guò)靜電排斥防止乳滴合并。-羥苯乙酯：防腐劑，抑制微生物（細(xì)菌、霉菌）生長(zhǎng)，因乳膏含水相，易滋生微生物，需添加防腐劑；羥苯乙酯在pH4-8時(shí)穩(wěn)定，與處方pH（約5-7）匹配。選擇十二烷基硫酸鈉的原因：克霉唑?yàn)槿鯄A性藥物（pKa約6.5），在O/W型乳膏的水相中部分解離（提高溶解度），有利于藥物從油相擴(kuò)散至水相，增強(qiáng)皮膚滲透性。十二烷基硫酸鈉作為陰離子乳化劑，與克霉唑（弱堿性）無(wú)明顯電荷相互作用（pH5-7時(shí)，克霉唑主要以分子形式存在），不會(huì)形成沉淀；且其乳化能力強(qiáng)，可穩(wěn)定高比例水相，符合該處方設(shè)計(jì)需求。問(wèn)題3解答：“破乳”現(xiàn)象：乳膏分層（油相和水相分離），表現(xiàn)為表面出現(xiàn)油滴或底層出現(xiàn)水層，失去均勻細(xì)膩的外觀。原因分析：-乳化劑用量不足：十二烷基硫酸鈉用量?jī)H1%（理論O/W型乳膏乳化劑用量2-5%），無(wú)法完全覆蓋油-水界面，乳滴易合并。-油相-水相比例失衡：油相（硬脂酸12g+單硬脂酸甘油酯3g+液狀石蠟5g+白凡士林5g=25g）占25%，水相（甘油10g+水65g=75%）占75%，O/W型乳膏通常油相占20-50%，若油相過(guò)少，乳滴間距離過(guò)近，易碰撞合并。-溫度變化：儲(chǔ)存溫度過(guò)高（>40℃）時(shí)，硬脂酸熔化（熔點(diǎn)67-71℃，但接近熔點(diǎn)時(shí)黏度下降），油相黏度降低，乳滴運(yùn)動(dòng)加??；溫度過(guò)低（<0℃）時(shí)，水相結(jié)冰，體積膨脹破壞乳滴結(jié)構(gòu)。-微生物污染：羥苯乙酯用量不足（0.1%，通常需0.15-0.3%），或乳膏被微生物污染（如生產(chǎn)環(huán)境不潔凈），微生物代謝產(chǎn)生脂酶，分解油相成分（如硬脂酸），破壞乳化膜。預(yù)防措施：-調(diào)整乳化劑用量：十二烷基硫酸鈉增加至1.5-2g，或復(fù)配非離子型乳化劑（如聚山梨酯80，HLB15），提高乳化膜強(qiáng)度。-優(yōu)化油相比例：增加單硬脂酸甘油酯至5g（提高油相黏度），或減少水相至70g（油相占30%），平衡油-水比例。-控制儲(chǔ)存溫度：25℃以下常溫儲(chǔ)存，避免冷凍或高溫；-加強(qiáng)防腐：羥苯乙酯增加至0.2g，或聯(lián)合使用山梨酸（0.1%），拓寬抗菌譜；-工藝改進(jìn)：采用均質(zhì)機(jī)乳化（2000-3000rpm，5分鐘），減小乳滴粒徑（理想粒徑1-10μm），增加乳滴數(shù)量，降低碰撞概率。四、硝苯地平緩釋片處方分析處方組成（每片）：硝苯地平10g，羥丙甲纖維素（HPMCK4M）25g，乳糖15g，微晶纖維素10g，硬脂酸鎂1g，制成1000片。問(wèn)題1：說(shuō)明該緩釋片的釋藥機(jī)制，分析HPMCK4M的作用。問(wèn)題2：簡(jiǎn)述制備工藝中影響釋藥速率的關(guān)鍵因素，并提出控制方法。問(wèn)題3：該制劑可能出現(xiàn)“突釋”現(xiàn)象的原因是什么？如何解決？答案問(wèn)題1解答：釋藥機(jī)制：該緩釋片為親水凝膠骨架型緩釋制劑。硝苯地平（難溶于水，溶解度約1mg/ml）分散于HPMC形成的親水性凝膠骨架中，釋藥過(guò)程分為三步：1.水滲透：片劑遇水后，HPMC吸水溶脹，形成凝膠層（外層）、溶蝕層（中間）和未溶脹的骨架核（內(nèi)層）；2.藥物擴(kuò)散：水滲入骨架核，溶解部分藥物（硝苯地平雖難溶，但骨架中藥物以微晶形式存在，有一定溶解度），藥物通過(guò)凝膠層的孔隙向介質(zhì)擴(kuò)散；3.骨架溶蝕：隨著時(shí)間延長(zhǎng)，凝膠層逐漸水化、溶解，骨架體積縮小，未溶藥物繼續(xù)暴露于介質(zhì)中，通過(guò)擴(kuò)散和骨架溶蝕共同釋放藥物。最終釋藥速率由凝膠層的厚度、黏度及藥物在凝膠中的擴(kuò)散系數(shù)決定。HPMCK4M的作用：作為親水凝膠骨架材料，其分子中含甲氧基（-OCH?）和羥丙氧基（-OCH?CH(OH)CH?），親水性強(qiáng)，遇水后溶脹形成高黏度凝膠層?！癒4M”表示其2%水溶液的黏度為4000mPa·s（中等黏度），黏度越高，凝膠層越厚，藥物擴(kuò)散阻力越大，釋藥越慢。HPMC的溶脹和溶蝕速率可控，可通過(guò)調(diào)整其黏度等級(jí)（如K15M、K100M）或用量（如增加至30g）調(diào)節(jié)釋藥時(shí)間（通常4-12小時(shí)）。問(wèn)題2解答：影響釋藥速率的關(guān)鍵因素及控制方法：-HPMC的黏度和用量：黏度越高（如K100M比K4M黏度大）、用量越大（如25g增至30g），凝膠層越厚，釋藥越慢?？刂品椒ǎ焊鶕?jù)目標(biāo)釋藥時(shí)間（如12小時(shí)緩釋?zhuān)┻x擇HPMC黏度等級(jí)（K4M適用于6-12小時(shí)，K15M適用于12-24小時(shí)），通過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)（釋放度測(cè)定）調(diào)整用量（如25g為初始量，若釋放過(guò)快則增加至28g）。-藥物與輔料的粒徑：硝苯地平粒徑越小（如微粉化至5μm以下），比表面積越大，初始釋放越快；HPMC粒徑過(guò)細(xì)（<80目）會(huì)加速溶脹，導(dǎo)致凝膠層過(guò)厚，后期釋放過(guò)慢?？刂品椒ǎ合醣降仄竭^(guò)100目篩（粒徑約150μm），HPMC過(guò)60目篩（粒徑約250μm），平衡初始釋放與后期緩釋。-壓片壓力：壓力過(guò)大（>20kN）會(huì)導(dǎo)致骨架過(guò)于致密，水滲透減慢，前期釋放過(guò)慢；壓力過(guò)?。?lt;10kN）則骨架松散，凝膠層易破裂，導(dǎo)致突釋?？刂品椒ǎ和ㄟ^(guò)硬度儀檢測(cè)片劑硬度（8-10kg），調(diào)整壓片機(jī)壓力（15-18kN），保證骨架既有一定致密性又能快速溶脹。-介質(zhì)pH：硝苯地平在酸性介質(zhì)（pH1.2）中溶解度略高于中性介質(zhì)（pH6.8），可能導(dǎo)致在胃中釋放過(guò)快。控制方法：可加入pH調(diào)節(jié)劑（如檸檬酸，0.5%），使骨架微環(huán)境pH保持中性，減少pH依賴(lài)性釋放；或采用雙層片（一層含速釋部分，一層含緩釋骨架），平衡不同pH介質(zhì)中的釋放。問(wèn)題3解答：“突釋”現(xiàn)象：片劑在最初0.5-1小時(shí)內(nèi)釋放超過(guò)30%的藥物（《中國(guó)藥典》規(guī)定緩釋片0.5小時(shí)釋放≤30%），可能導(dǎo)致血藥濃度過(guò)高，引發(fā)副作用（如低血壓）。原因分析：-HPMC用量不足（25g）：骨架無(wú)法形成足夠厚的凝膠層，水快速滲入，藥物大量溶解后快速擴(kuò)散；-藥物粒徑過(guò)細(xì)：硝苯地平微粉化后比表面積大，初始溶解速率過(guò)快；-壓片壓力過(guò)低：骨架結(jié)構(gòu)松散，凝膠層在溶脹初期破裂，藥物隨水流出；-輔料吸濕性強(qiáng)：乳糖（易吸潮）吸收水分后，加速藥物溶解，破壞凝膠結(jié)構(gòu)。解決方法：-增加HPMC用量至30g（提高骨架中凝膠材料比例，延緩水滲透）；-控制藥物粒徑：硝苯地平過(guò)80目篩（粒徑約180μm），減少初始溶解面積；-調(diào)整壓片壓力至18kN（片劑硬度9-10kg，骨架致密但可溶脹）；-替換部分乳糖為低吸濕性輔料：如甘露醇（吸濕性低于乳糖），用量10g，乳糖減少至10g（降低水滲透速率）；-加入阻滯劑：可添加乙基纖維素（EC，1%）作為疏水骨架材料，與HPMC形成混合骨架，增加凝膠層的疏水性，延緩藥物擴(kuò)散。五、紫杉醇脂質(zhì)體處方分析處方組成（100ml）：紫杉醇0.3g，注射用大豆磷脂10g，膽固醇2g，泊洛沙姆1881g，葡萄糖5g，注射用水加至100ml。問(wèn)題1：分析各成分的作用，說(shuō)明膽固醇的加入目的。問(wèn)題2：簡(jiǎn)述脂質(zhì)體制備的關(guān)鍵工藝及影響包封率的主要因素。問(wèn)題3：該脂質(zhì)體可能出現(xiàn)的“藥物泄漏”現(xiàn)象是什么？分析原因并提出解決措施。答案問(wèn)題1解答：各成分作用：-紫杉醇：主藥，抗腫瘤藥，通過(guò)抑制微管解聚發(fā)揮作用，難溶于水（溶解度<0.001mg/ml），需載體遞送。-注射用大豆磷脂：脂質(zhì)體膜材，主要成分為卵磷脂（PC），其親水端（磷酸膽堿）和疏水端（脂肪酸鏈）形成脂質(zhì)雙分子層，包裹紫杉醇（疏水藥物嵌入雙分子層中）。大豆磷脂來(lái)源天然（大豆），生物相容性好，可被體內(nèi)磷脂酶降解。-膽固醇：膜材穩(wěn)定劑，插入卵磷脂分子間，填充脂肪酸鏈間隙，降低膜的流動(dòng)性（相變溫度以下）或增加膜的剛性（相變溫度以上），提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性（減少融合和藥物泄漏）。-泊洛沙姆188：表面活性劑，吸附于脂質(zhì)體表面，形成親水保護(hù)層（空間位阻），防止脂質(zhì)體因范德華力聚集；同時(shí)降低脂質(zhì)體與血漿蛋白的結(jié)合，延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間（“長(zhǎng)循環(huán)”效果）。-葡萄糖：凍干保護(hù)劑（處方若為凍干制劑），或等滲調(diào)節(jié)劑（若為液體制劑）。葡萄糖在凍干過(guò)程中可替代水分子與磷脂頭部基團(tuán)結(jié)合，防止脂質(zhì)雙分子層塌陷；作為等滲劑，調(diào)節(jié)脂質(zhì)體混懸液的滲透壓至280-320mOsm/kg（與血漿等滲，避免溶血）。-注射用水：溶劑，用于分散脂質(zhì)體膜材和藥物。膽固醇的加入目的：卵磷脂的相變溫度（Tc）約-5℃（因含不飽和脂肪酸鏈），在生理溫度（37℃）下膜處于液晶態(tài)，流動(dòng)性高，藥物易泄漏。膽固醇的甾醇環(huán)結(jié)構(gòu)可插入卵磷脂分子的不飽和脂肪酸鏈間，限制其運(yùn)動(dòng)（“剛性化”作用），降低膜的流動(dòng)性，減少藥物從雙分子層中擴(kuò)散；同時(shí)，膽固醇可調(diào)節(jié)膜的通透性（降低水和小分子的滲透），提高脂質(zhì)體在循環(huán)中的穩(wěn)定性。問(wèn)題2解答：制備關(guān)鍵工藝（以薄膜分散法為例）：1.溶解膜材：將注射用大豆磷脂（10g）、膽固醇（2g）溶于三氯甲烷-甲醇（2:1，50ml）混合溶劑中（磷脂易溶于有機(jī)溶劑），加入紫杉醇（0.3g，溶于少量無(wú)水乙醇助溶），超聲至完全溶解（形成均勻溶液）。2.旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)成膜：將溶液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，40℃減壓蒸發(fā)（避免磷脂氧化），至瓶壁形成均勻脂質(zhì)薄膜（無(wú)有機(jī)溶劑殘留，可通過(guò)檢測(cè)三氯甲烷殘留量≤60ppm驗(yàn)證）。3.水化分散：加入含泊洛沙姆188（1g）和葡萄糖（5g）的注射用水（60ml，50℃），40℃恒溫振蕩水化30分鐘（水溫高于卵磷脂相變溫度，促進(jìn)膜材溶脹），形成多室脂質(zhì)體（MLV，粒徑1-5μm）。4.均質(zhì)細(xì)化：將MLV通過(guò)高壓均質(zhì)機(jī)（1000bar，循環(huán)3次），得到單室脂質(zhì)體（SUV，粒徑80-120nm）；或用超聲破碎儀（20kHz，5分鐘），但需控制溫度≤40℃（避免紫杉醇降解）。5.過(guò)濾滅菌：用0.22μm聚醚砜濾膜過(guò)濾（除去細(xì)菌和大顆粒），分裝于棕色瓶中，充氮?dú)饷芊猓ǚ乐寡趸?。影響包封率的主要因素?膜材與藥物比例：磷脂:紫杉醇=33:1（10g:0.3g），比例過(guò)低（如磷脂5g）時(shí)，雙分子層無(wú)法包裹足夠藥物，包封率下降；比例過(guò)高（如磷脂15g）則浪費(fèi)材料。優(yōu)化比例為（20-40）:1（磷脂:藥物）。-水化溫度：水化溫度（50℃）需高于卵磷脂相變溫度（-5℃