1惡性胸膜間皮瘤診療指南概述間皮瘤是一種罕見的高度侵襲性腫瘤，通常起源于肺（胸膜）、心包、腹部和睪丸的漿膜外層等。惡性胸膜間皮瘤（malignantpleuralmesothelioma，MPM）是其中最常見的類型，約占81%。MPM患者在初診時(shí)多為晚期，診治困難，療效欠佳，中位總生存時(shí)間僅1年，5年生存率僅10%，治愈病例罕見。MPM的主要致病因素為石棉暴露，常于暴露后20～50年后發(fā)病，減少石棉使用在一定程度上降低了MPM發(fā)病率，但發(fā)展中國(guó)家的MPM發(fā)病率和死亡率仍在上升，該疾病確切的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。MPM的臨床表現(xiàn)通常為非特異性和隱匿性，組織學(xué)類型多樣，診斷和鑒別診斷是臨床診治的難點(diǎn)。目前針對(duì)MPM尚缺乏有效的治療手段，但隨著腫瘤學(xué)研究的進(jìn)步，MPM的診斷和治療在近年來都有突破性的進(jìn)展。病因和流行病學(xué)世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2020年全球間皮瘤新發(fā)病例數(shù)為30870例，占全球新發(fā)惡性腫瘤的0.2%，死亡病例數(shù)為26278例，占全球惡性腫瘤死亡病例數(shù)的0.3%。此前，因歐美發(fā)達(dá)國(guó)家工業(yè)化程度高，間皮瘤的發(fā)生率顯著高于發(fā)展中國(guó)家，但近年來中國(guó)等發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢(shì)。根據(jù)《2019年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》報(bào)道，2016年中國(guó)間皮瘤的新發(fā)病例數(shù)為583例，其中MPM新發(fā)病例數(shù)為330例，發(fā)病率約0.86/100萬，男性高于女性，城市高于農(nóng)村，發(fā)病率趨勢(shì)無明顯變化；MPM死亡215例，死亡率約0.56/100萬。我國(guó)MPM的發(fā)病率和死亡率在40歲以上人群顯著增長(zhǎng)，至80歲及以上達(dá)到高峰。MPM是由環(huán)境、生物和遺傳因素共同作用引起的腫瘤。接觸石棉纖維是MPM最主要的致病因素，據(jù)統(tǒng)計(jì)約80%的病例與之相關(guān)。從石棉暴露到MPM發(fā)病的潛伏期約20～50年，發(fā)病高峰期在接觸后45年。一個(gè)國(guó)家的石棉消費(fèi)量與MPM的發(fā)病率存在明顯的相關(guān)性。我國(guó)從20世紀(jì)80～90年代開始大量消費(fèi)石棉，估計(jì)我國(guó)新發(fā)病例數(shù)將會(huì)在2020年后迅速上升。石棉纖維類型極廣，在工業(yè)上應(yīng)用最多的有溫石棉、青石棉和鐵石棉3種，皆有致癌性。盡管石棉作為MPM的誘因已被廣泛證實(shí)，但其導(dǎo)致MPM發(fā)生發(fā)展的確切機(jī)制尚不清楚。相關(guān)研究顯示，石棉礦物纖維引起的肺損傷、組織修復(fù)和局部慢性炎癥，以及誘發(fā)間皮細(xì)胞DNA損傷和染色體異常，可能是導(dǎo)致MPM的內(nèi)在機(jī)制。除石棉暴露外，其他因素作用也可增加MPM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。其他礦物纖維，如毛沸石，也可誘導(dǎo)致病。另外，間皮瘤的全面基因組和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序研究揭示了MPM患者之間廣泛的基因組異質(zhì)性，在超過10%的患者中報(bào)道了種系變異的存在。MPM的基因突變有其特點(diǎn)，主要表現(xiàn)為抑癌基因的失活突變，包括編碼BRCA1相關(guān)蛋白1（BRCAassociatedprotein1,BAP1）的基因、編碼merlin蛋白的NF2基因和CDKN2A基因、SETD2基因等。BAP1是一種家族遺傳突變，部分無石棉接觸史的MPM患者存在BAP1基因突變，且BAP1功能的喪失已被證實(shí)與間皮瘤的原位癌樣表型相關(guān)，這對(duì)于MPM的早期診斷及探索其預(yù)防干預(yù)措施具有重要意義。另外，研究還發(fā)現(xiàn)有MPM家族史且有石棉相關(guān)職業(yè)史的個(gè)體，患MPM的風(fēng)險(xiǎn)比無家族史和無石棉接觸史的人群增加了24倍，這提示MPM的遺傳途徑值得進(jìn)一步研究。慢性炎癥、碳納米管、猿猴病毒40感染也可能與MPM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但仍需進(jìn)一步證實(shí)。電離輻射也可能導(dǎo)致間皮瘤發(fā)生，如MPM是部分接受過斗篷式放射野照射治療的霍奇金淋巴瘤患者中常罹患的第二原發(fā)癌。臨床表現(xiàn)2MPM通常起病隱匿，大多數(shù)患者在病程早期可無明顯癥狀，確診時(shí)的臨床表現(xiàn)也缺乏特異性，易與其他肺部疾病相混淆。最典型的癥狀主要包括由胸腔積液或肺部腫瘤占位引起的胸悶、呼吸困難，以及由于腫瘤直接侵襲胸膜或縱隔引起的胸痛。疲勞、食欲減退、咳嗽、體重減輕、失眠、盜汗等癥狀也較為常見，并且可隨著疾病發(fā)展而進(jìn)行性加重。通常來說，MPM的臨床癥狀較其他腫瘤更為嚴(yán)重，病灶局限時(shí)患者即可出現(xiàn)明顯胸痛、氣短。此外，MPM較少出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移引起的相關(guān)癥狀，中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移亦不常見，副腫瘤綜合征罕見。輔助檢查1.影像學(xué)檢查電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（electroniccomputedtomography，CT）檢查是目前MPM首選的影像學(xué)檢查手段，CT影像上通常可見胸膜腔內(nèi)孤立性、球形或半球形的腫塊，或表現(xiàn)為局限或彌漫性的不規(guī)則結(jié)節(jié)狀的胸膜增厚，可呈駝峰樣隆起，伴或不伴有胸腔積液。CT可用于評(píng)估原發(fā)腫瘤的范圍、區(qū)域侵襲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及胸膜外播散情況，在療效評(píng)價(jià)和治療隨訪中也是重要的輔助檢查方法，同時(shí)CT引導(dǎo)下的胸膜病變穿刺活檢可有助于明確病理診斷。值得注意的是，目前尚無證據(jù)表明對(duì)高危人群（有石棉暴露史的人群）采用CT篩查可以降低MPM死亡率，因此并不常規(guī)推薦采用CT篩查MPM。超聲檢查可以進(jìn)一步支持CT影像的檢查結(jié)果，必要時(shí)還可以行超聲引導(dǎo)下的穿刺活檢。磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI）在判定胸壁、縱隔、膈肌及腹腔臟器等是否受侵方面較其他影像學(xué)方法具有更高靈敏度。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（positronemissiontomography/computedtomography，PET-CT）主要用于手術(shù)患者的分期評(píng)估，能更好地顯示胸內(nèi)外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對(duì)MPM分期較胸部CT、MRI更加精確，也有助于評(píng)估治療反應(yīng)和監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)。另外，對(duì)于考慮手術(shù)的患者，使用無創(chuàng)性檢查進(jìn)行精準(zhǔn)臨床分期比較困難時(shí)，建議采用支氣管超聲內(nèi)鏡、胸腔鏡或縱隔鏡進(jìn)行取樣探查，以助于明確診斷和分期。2.組織病理檢測(cè)病理學(xué)檢查是診斷MPM的金標(biāo)準(zhǔn)?；顧z組織或脫落細(xì)胞包埋蠟塊的免疫組織化學(xué)檢查是關(guān)鍵。支持診斷MPM的主要標(biāo)志物包括Calretinin、CK5/6、WT1和D2-40等，支持診斷肺腺癌的主要標(biāo)志物包括TTF-1、NapsinA、癌胚抗原（carcinoembryonicantigen,CEA）、BerEP4、MOC31和Claudin4等；應(yīng)至少選擇2個(gè)MPM標(biāo)志物和2個(gè)肺腺癌標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)，并由具有MPM診斷經(jīng)驗(yàn)的病理學(xué)醫(yī)師進(jìn)行診斷。建議增加免疫組化BAP1檢測(cè)以鑒別良性間皮增生和間皮瘤。3.分子檢測(cè)如前所述，MPM常見的變異基因包括BAP1、CDKN2A、NF2和SETD2等，突變基因的檢測(cè)有助于判斷良惡性、明確診斷。例如，BAP1核表達(dá)缺失是MPM最常見的突變基因，45%～100%的MPM可檢測(cè)到BAP1基因突變，已成為一種重要的診斷工具，推薦對(duì)于無石棉暴露史、年齡較小和既往腫瘤史的患者進(jìn)行BAP1基因檢測(cè)。FISH檢測(cè)CDKN2A的缺失可用于鑒別良惡性間皮增生，靈敏度為41.2%～100%，陽性預(yù)測(cè)值為100%。4.血清生物標(biāo)記物基于血清和胸膜液的生物標(biāo)志物研究顯示，可溶性間皮素相關(guān)肽和骨橋蛋白水平等可能與MPM相關(guān)，但目前尚無證據(jù)表明它們可用于診斷MPM或監(jiān)測(cè)治療效果。診斷結(jié)合患者的癥狀、相關(guān)職業(yè)接觸史及影像學(xué)檢查，對(duì)于臨床高度懷疑MPM的患者，應(yīng)積極獲取活檢組織樣本用于病理診斷。用于診斷的樣本類型多樣，包括手術(shù)標(biāo)本、CT引導(dǎo)下/超聲引導(dǎo)下粗針活檢標(biāo)本、胸腔鏡引導(dǎo)下胸腔活檢標(biāo)本、細(xì)針穿刺細(xì)胞標(biāo)本和胸水脫落細(xì)胞標(biāo)本。胸膜活檢術(shù)通常通過胸腔鏡檢查或CT或超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢進(jìn)行，是3主要的樣本獲取方法。病理學(xué)檢查是診斷MPM的金標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)2021年WHO胸膜腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，MPM組織學(xué)亞型主要包括上皮樣型、肉瘤樣型、雙相（混合）型，其中上皮樣型最常見，診斷雙相型MPM要求上皮樣和肉瘤樣成分均>10%。2021版WHO胸膜間皮瘤病理分類標(biāo)準(zhǔn)見表1。MPM的臨床分期目前主要參照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)第八版分期（表2a,b)。表12021版WHO胸膜間皮瘤病理分類標(biāo)準(zhǔn)2021世衛(wèi)組織胸膜和心包腫瘤分類：ICD-O編碼和術(shù)語腫瘤間皮腫瘤良性和浸潤(rùn)前間皮腫瘤腺瘤樣瘤高分化乳頭狀間皮腫瘤原位間皮瘤間皮瘤局限性間皮瘤彌漫性間皮瘤上皮樣間皮瘤肉瘤樣間皮瘤雙相型間皮瘤ICD-O編碼9054/09052/19050/29050/39050/39051/39052/39053/3表2a惡性胸膜間皮瘤TNM分期(2017AJCC第八版)T分期T1T2T3T4N分期NxN0N1N2M分期M0M1原發(fā)腫瘤局限于同側(cè)壁層胸膜，有或無臟層胸膜、縱隔胸膜、橫膈胸膜受侵腫瘤侵及同側(cè)胸膜表面一個(gè)部位（壁層胸膜、縱隔胸膜、橫膈胸膜、臟層胸膜），并具備至少一種以下特征：侵及膈肌；通過臟層胸膜侵及肺實(shí)質(zhì)局部晚期但有潛在切除可能的腫瘤。腫瘤侵及同側(cè)胸膜各表面（壁層胸膜、縱隔胸膜、橫膈胸膜、臟層胸膜），并具備至少一種以下特征：侵及胸腔內(nèi)筋膜；侵及縱隔脂肪；單個(gè)、可完全切除的腫瘤病灶侵及胸壁軟組織；非透壁性心包受侵；局部晚期技術(shù)上不可切除的腫瘤。腫瘤侵及同側(cè)胸膜各表面（壁層胸膜、縱隔胸膜、橫膈胸膜、臟層胸膜），并具備至少一種以下特征：胸壁的彌漫性浸潤(rùn)或多個(gè)病灶，有或沒有肋骨破壞；直接經(jīng)膈肌侵入腹腔；直接侵及對(duì)側(cè)胸膜；直接侵及縱隔器官；直接侵及脊柱；穿透心包的內(nèi)表面，有或沒有心包積液，或侵犯心肌。區(qū)域淋巴結(jié)無法評(píng)估無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移同側(cè)支氣管、肺、肺門或縱隔（包括同側(cè)內(nèi)乳、橫膈周圍、心包脂肪墊、肋間淋巴結(jié)）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)側(cè)縱隔、同側(cè)或?qū)?cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移表2b惡性胸膜間皮瘤TNM分期(2017AJCC第八版)分期T分期N分期M分期4T1N0M0期T2～3N0M0T1～2N1M0T3N1M0T1～4T4N2任何NM0M0任何T期任何NM1鑒別診斷常見的需要與MPM鑒別診斷的疾病包括：1.其他惡性腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移因胸膜亦為其他惡性腫瘤常見轉(zhuǎn)移部位，故需與其他惡性腫瘤包括肺腺癌、肺肉瘤樣癌累及胸膜、肉瘤樣腎細(xì)胞癌、梭形細(xì)胞肉瘤、纖維肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、脂肪肉瘤、惡性黑色素瘤等進(jìn)行鑒別。全面的影像學(xué)檢查、病史及相關(guān)接觸史具有提示作用，可幫助發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶，但往往難以確診。鑒別的主要依據(jù)仍依賴于基于免疫組化檢查的病理學(xué)診斷。2.良性胸膜病變其他良性胸膜病變包括反應(yīng)性間皮增生、機(jī)化性胸膜炎、簡(jiǎn)單性間皮增生、非典型間皮增生等。良性胸膜病變鑒別診斷難度大、病理診斷一致性差。應(yīng)謹(jǐn)慎診斷。在具有充足的病理標(biāo)本的情況下，需與臨床、影像學(xué)及病理形態(tài)相結(jié)合。簡(jiǎn)單性增生可見于任何刺激漿膜的情形，包括胸腹水、氣胸、內(nèi)膜異位、卵巢腫瘤、盆腔炎等。若非典型增生間皮下結(jié)締組織內(nèi)無炎癥反應(yīng),或顯示致密纖維化時(shí)，需考慮惡性可能性。BAP1、EZH2、MTAP的IHC可鑒別診斷良性間皮增生和間皮瘤。治療1.治療目標(biāo)當(dāng)高度懷疑MPM診斷時(shí)，應(yīng)盡快由具有MPM診治經(jīng)驗(yàn)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行評(píng)估，進(jìn)行診斷、分期、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和方案制訂。治療策略應(yīng)綜合考慮分期、組織學(xué)、年齡、PS評(píng)分、合并癥和患者基礎(chǔ)疾病狀態(tài)等因素，治療決策應(yīng)在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的框架內(nèi)進(jìn)行，以確?；颊呓邮茏詈线m的治療（圖47-1）。目前主要的治療手段包括手術(shù)、放療和全身系統(tǒng)治療（化療和免疫治療）。對(duì)于Ⅰ~ⅢA期的非肉瘤樣MPM患者，如果病變局限且患者能夠承受手術(shù)，手術(shù)切除是可選擇的治療方法。手術(shù)類型可能包括胸膜剝離術(shù)或胸膜切除術(shù)。對(duì)于無法手術(shù)的患者，全身治療是主要的治療手段，可以緩解癥狀并延長(zhǎng)生存時(shí)間。目前MPM仍缺乏有效治療手段，總體預(yù)后較差，治療的總體目標(biāo)為延長(zhǎng)患者生命、改善患者生活質(zhì)量。2.手術(shù)治療MPM的手術(shù)切除方式主要有1）部分胸膜切除術(shù)、胸膜切除術(shù)或剝脫術(shù)、擴(kuò)大胸膜切除或剝脫術(shù)，徹底切除受累胸膜及所有腫瘤組織2`）胸膜外全肺切除術(shù)，大范圍切除受累胸膜、肺、同側(cè)膈肌和心包。手術(shù)的目標(biāo)旨在切除肉眼可見或可觸及的腫瘤，但在實(shí)際情況下往往難以達(dá)到R0切除。MARS（mesotheliomaandradicalsurgery）研究最早評(píng)估了胸膜外全肺切除術(shù)在MPM患者中的療效和安全性。這是一項(xiàng)小樣本研究，24例患者接受胸膜外全肺切除，26例患者接受了非手術(shù)治療。兩組的中位生存時(shí)間分別為14.4個(gè)月和19.5個(gè)月，與非手術(shù)相比，胸膜外全肺切除并未改善患者的總體生存。生活質(zhì)量方面，兩組也未見明顯差異。MARS-2研究為一項(xiàng)Ⅲ期、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步比較了擴(kuò)大胸膜切除術(shù)聯(lián)合化療組（鉑類和培美曲塞）和單獨(dú)化療組在可切除MPM患者中的療效與安全性。共計(jì)335例患者入組該研究，其中169例接受手術(shù)聯(lián)合化療，166例接受單獨(dú)化療。在中位隨訪22.4個(gè)月后，手術(shù)組的中位生存期為19.3個(gè)月，5單獨(dú)化療組的為24.8個(gè)月。由于死亡危險(xiǎn)非成比例，研究者在兩個(gè)時(shí)間框架中提出主要結(jié)果：隨機(jī)分配到42個(gè)月和超過42個(gè)月。在前42個(gè)月內(nèi)，手術(shù)組的患者與單獨(dú)化療組的患者風(fēng)險(xiǎn)比為1.28（95%CI，1.02～1.60；P=0.032手術(shù)聯(lián)合化療組的死亡風(fēng)險(xiǎn)反而增加了28%；而42個(gè)月后兩組的OS無顯著性差異（HR=0.48；95%CI，0.18～1.29；P=0.15）。此外，兩組患者的無進(jìn)展生存期也無顯著性差異（HR=0.90；95%CI，0.72~1.11；P=0.33）。手術(shù)組患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件（CTCAE≥3級(jí)）的風(fēng)險(xiǎn)也高于單獨(dú)化療組患者，發(fā)生率比為3.6（P<0.001）。此外，接受手術(shù)的患者在生活質(zhì)量方面也差于單獨(dú)化療組。MARS2研究結(jié)果提示在可切除MPM患者中，擴(kuò)大胸膜切除術(shù)聯(lián)合化療存在更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)、更嚴(yán)重的并發(fā)癥以及更差的生活質(zhì)量，并未改善患者的生存以及生活質(zhì)量。因此，目前手術(shù)在MPM患者中的作用更加具有爭(zhēng)議。3.放療及其他物理治療（1）放療放療可作為姑息治療手段緩解MPM胸壁浸潤(rùn)導(dǎo)致的疼痛。對(duì)于有疼痛的患者，可以考慮姑息性放療，但目前尚缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持放療用于控制疼痛。姑息性放療通常以1～10次分割的短期療程進(jìn)行。一項(xiàng)前瞻性、多中心、單臂研究探索了20Gy/5Fx對(duì)疼痛的控制，結(jié)果顯示在治療完成后5周后放療可有效控制疼痛。也有研究探索了放療作為多學(xué)科治療模式的一部分中的作用，如術(shù)后輔助放療，以預(yù)防胸膜手術(shù)后沿手術(shù)路徑的復(fù)發(fā)、降低局部失敗率和提高總生存期。Ⅲ期SAMRT研究顯示預(yù)防性放療與延期放療的手術(shù)部位復(fù)發(fā)率無差異（9%和16%，OR=0.51，95%CI，0.19～1.32），同時(shí)預(yù)防性放療也沒有改善生活質(zhì)量。另一項(xiàng)單臂、Ⅱ期SMART研究則探索了在接受半側(cè)胸腔調(diào)強(qiáng)胸膜放療（1周內(nèi)接受25Gy/5Fx放療至整個(gè)同側(cè)半胸，同時(shí)向高危區(qū)域增加5Gy放療）后胸膜外全肺切除的臨床可行性。共計(jì)96名患者接受了SMART治療。結(jié)果顯示，47例（49%）患者圍手術(shù)期30天發(fā)生3～4級(jí)事件，1例患者圍手術(shù)期30天死亡（5級(jí)事件：肺炎）。中位隨訪46.8個(gè)月后，中位總生存期為24.4個(gè)月，中位無病生存期為18.0個(gè)月，5年累積遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)率為63.3%。最常見的首次復(fù)發(fā)部位是對(duì)側(cè)胸部（46%）和腹腔（44%）。目前無論是常規(guī)放療還是半側(cè)胸腔調(diào)強(qiáng)胸膜放療尚未成為目前標(biāo)準(zhǔn)治療。（2）腫瘤電場(chǎng)治療腫瘤電場(chǎng)療法是一種低強(qiáng)度的交替電場(chǎng)，它可以影響細(xì)胞有絲分裂過程中特定細(xì)胞成分的運(yùn)動(dòng)，擾亂有絲分裂。MPM患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移概率較低，病灶往往局限于胸膜腔，成為腫瘤電場(chǎng)治療的潛在干預(yù)人群。STELLAR是一項(xiàng)前瞻性、單臂、Ⅱ期試驗(yàn)，旨在評(píng)估腫瘤電場(chǎng)治療聯(lián)合培美曲塞/鉑類一線治療不可切除的MPM患者的療效與安全性。最終，80名患者入組研究。中位隨訪時(shí)間為12.5個(gè)月后，中位總生存期為18.2個(gè)月。最常見的3級(jí)或更嚴(yán)重的不良事件是貧血、中性粒細(xì)胞減少和血小板減少。皮膚反應(yīng)是唯一與腫瘤電場(chǎng)治療相關(guān)的不良事件，66%為1～2級(jí)，且接受局部皮質(zhì)類固醇治療或短暫中斷治療后皮膚反應(yīng)均消退。目前FDA已批準(zhǔn)NovoTTF-100L腫瘤電場(chǎng)治療用于和培美曲塞、鉑基化療聯(lián)用，一線治療無法切除MPM患者。4.全身系統(tǒng)治療1）一線治療：MPM的一線化療方案首選培美曲塞聯(lián)合順鉑或培美曲塞聯(lián)合順鉑及貝伐珠單抗。在Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究中，與順鉑單藥相比，培美曲塞聯(lián)合順鉑顯著延長(zhǎng)了不可手術(shù)MPM患者的總生存期（12.1個(gè)月和9.3個(gè)月，P＝0.02）。IFCT-GFPC-0701MAPS研究則進(jìn)一步評(píng)估了在培美曲塞/順鉑基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗是否可以進(jìn)一步改善不可手術(shù)MPM患者的總生存期。結(jié)果顯示：與單獨(dú)使用培美曲塞聯(lián)合順鉑相比，培美曲塞/順鉑聯(lián)合貝伐珠單抗進(jìn)一步延長(zhǎng)了患者的總生存期（18.8個(gè)月和16.1個(gè)月，HR=0.77,P=0.0167）。這兩項(xiàng)研究奠定了以培美曲塞/順鉑為基礎(chǔ)的含鉑雙藥和三藥方案在不可手6術(shù)MPM患者中的一線地位。但是目前，貝伐珠單抗尚未被NMPA批準(zhǔn)用于不可手術(shù)MPM患者。對(duì)于不可耐受順鉑治療的患者，亦可采用卡鉑方案。2）二線治療：可考慮培美曲塞/鉑類再挑戰(zhàn)治療。在臨床實(shí)踐中，長(zhǎng)春瑞濱和吉西他濱也是可選擇方案，但無證據(jù)顯示其相對(duì)于安慰劑可改善患者生存。在近期一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)（RAMES）中，吉西他濱聯(lián)合雷莫蘆單抗與吉西他濱聯(lián)合安慰劑相比，可延長(zhǎng)患者總體生存（13.8個(gè)月和7.5個(gè)月，HR=0.71,P=0.028）。1）一線治療：CheckMate743奠定了免疫治療在不可手術(shù)MPM患者中一線治療地位。CheckMate743是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照、開放標(biāo)簽的Ⅲ期研究，旨在比較一線使用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗與培美曲塞聯(lián)合鉑類的療效與安全性。研究共計(jì)入組605例患者，其中303例患者接受免疫治療，302例患者接受化療。結(jié)果顯示，與化療相比，一線免疫治療顯著延長(zhǎng)了患者的總體生存時(shí)間（18.1個(gè)月和14.1個(gè)月，HR=0.74,P=0.002），降低了26%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。亞組分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，一線免疫治療對(duì)肉瘤樣MPM亞型的患者生存改善更多（18.1個(gè)月8.8個(gè)月，HR=0.46）。在不良反應(yīng)方面，免疫治療組3～4級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為30%，而化療組則為32%。近期更新的3年生存隨訪時(shí)間顯示，免疫組和化療組的3年生存期分別為23%和15%，3年無進(jìn)展生存率為14%對(duì)1%。而3年后， 應(yīng)答者有持續(xù)的應(yīng)答的比例則為28%