三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的C-H與C-C官能化反應(yīng)：機(jī)理、應(yīng)用及進(jìn)展一、引言1.1研究背景與意義在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物因其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和廣泛的應(yīng)用價(jià)值，一直是研究的熱點(diǎn)之一。這類化合物在材料科學(xué)、藥物化學(xué)、表面活性劑等諸多領(lǐng)域都有著不可或缺的地位。在材料科學(xué)中，它們常被用作添加劑，以改善材料的性能，如增強(qiáng)塑料的柔韌性和耐久性，提高纖維的抗靜電性和染色性等；在藥物化學(xué)里，許多具有生物活性的分子都包含三級(jí)脂肪酸酰胺結(jié)構(gòu)單元，這些化合物在藥物研發(fā)中展現(xiàn)出潛在的應(yīng)用前景，可作為抗菌、抗炎、抗腫瘤等藥物的先導(dǎo)化合物；在表面活性劑領(lǐng)域，三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的兩親性使其能夠降低液體表面張力，在乳化、分散、起泡等方面發(fā)揮重要作用，廣泛應(yīng)用于洗滌劑、化妝品、食品等行業(yè)。C-H官能化和C-C官能化反應(yīng)作為有機(jī)合成化學(xué)中的重要手段，能夠在不預(yù)先官能團(tuán)化的情況下，直接對(duì)有機(jī)分子中的C-H鍵和C-C鍵進(jìn)行修飾，從而高效地構(gòu)建復(fù)雜的有機(jī)分子結(jié)構(gòu)。這兩種反應(yīng)具有原子經(jīng)濟(jì)性高、步驟簡(jiǎn)潔等顯著優(yōu)點(diǎn)，為有機(jī)合成提供了更加綠色、高效的策略。對(duì)于三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物而言，C-H官能化反應(yīng)可以在其分子特定位置引入各種官能團(tuán)，如鹵素、羥基、氨基等，這些官能團(tuán)的引入能夠顯著改變分子的物理和化學(xué)性質(zhì)，進(jìn)而拓展其應(yīng)用范圍。例如，通過(guò)引入具有特定功能的官能團(tuán)，可以賦予三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物更好的生物活性、溶解性或穩(wěn)定性。C-C官能化反應(yīng)則能夠?qū)崿F(xiàn)三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物與其他有機(jī)分子之間的碳-碳鍵連接，構(gòu)建出具有不同碳骨架結(jié)構(gòu)的新型化合物。這種結(jié)構(gòu)的改變不僅豐富了三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的種類，還可能賦予它們?nèi)碌男阅芎蛻?yīng)用。比如，通過(guò)C-C官能化反應(yīng)構(gòu)建的長(zhǎng)鏈或環(huán)狀結(jié)構(gòu)的三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物，可能在材料的自組裝、分子識(shí)別等方面表現(xiàn)出獨(dú)特的性能。對(duì)三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物進(jìn)行C-H官能化和C-C官能化反應(yīng)的研究具有重要的理論和實(shí)際意義。從理論角度來(lái)看，深入探究這兩類反應(yīng)的機(jī)理和規(guī)律，有助于深化對(duì)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)本質(zhì)的理解，豐富有機(jī)化學(xué)的理論體系。不同的反應(yīng)條件、催化劑和底物結(jié)構(gòu)如何影響反應(yīng)的選擇性和活性，這些都是在研究過(guò)程中需要深入探討的問(wèn)題。通過(guò)對(duì)這些問(wèn)題的研究，可以為其他有機(jī)化合物的官能化反應(yīng)提供理論指導(dǎo)和借鑒。從實(shí)際應(yīng)用角度出發(fā)，開(kāi)發(fā)新的C-H和C-C官能化反應(yīng)方法，能夠?yàn)楹铣删哂刑囟ńY(jié)構(gòu)和性能的三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物提供新的途徑，滿足不同領(lǐng)域?qū)@類化合物日益增長(zhǎng)的需求。在藥物研發(fā)中，通過(guò)精準(zhǔn)的官能化反應(yīng)合成具有高活性和低毒性的藥物分子，有望提高藥物的療效和安全性；在材料科學(xué)中，制備具有特殊性能的新型材料，為材料的創(chuàng)新和發(fā)展提供有力支持。此外，這種研究還有助于推動(dòng)綠色化學(xué)的發(fā)展，減少傳統(tǒng)有機(jī)合成方法中對(duì)環(huán)境的負(fù)面影響，實(shí)現(xiàn)有機(jī)合成的可持續(xù)發(fā)展。1.2研究現(xiàn)狀在三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的C-H官能化反應(yīng)研究方面，近年來(lái)取得了一定的進(jìn)展。過(guò)渡金屬催化的C-H官能化反應(yīng)是研究的重點(diǎn)方向之一。例如，鈀催化體系在一些三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的C-H芳基化反應(yīng)中展現(xiàn)出了較好的活性和選擇性。通過(guò)合理設(shè)計(jì)反應(yīng)條件和配體，能夠?qū)崿F(xiàn)特定位置的C-H鍵與芳基鹵化物的偶聯(lián)，從而引入芳基官能團(tuán)。在相關(guān)研究中，以[Pd(PPh?)?]為催化劑，在特定的堿和溶劑體系下，成功使三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的α-C-H鍵與溴代芳烴發(fā)生反應(yīng)，得到了具有不同取代基的α-芳基化產(chǎn)物，產(chǎn)率可達(dá)[X]%。這種方法為合成具有潛在生物活性的含芳基三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物提供了新的途徑。此外，銅催化的C-H官能化反應(yīng)也受到了廣泛關(guān)注。銅催化劑具有價(jià)格相對(duì)低廉、毒性較低等優(yōu)點(diǎn)。在一些研究中，利用銅催化劑實(shí)現(xiàn)了三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物與烯基鹵化物的C-H烯基化反應(yīng)。通過(guò)選擇合適的導(dǎo)向基團(tuán)和反應(yīng)條件，能夠?qū)⑾┗氲饺?jí)脂肪酸酰胺衍生物的特定位置。以8-氨基喹啉作為導(dǎo)向基團(tuán)，在銅鹽和氧化劑的作用下，三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的γ-C-H鍵可以與烯基溴發(fā)生反應(yīng)，生成γ-烯基化產(chǎn)物，反應(yīng)具有較好的區(qū)域選擇性。光催化的C-H官能化反應(yīng)作為一種新興的策略，也在三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的研究中嶄露頭角。光催化劑能夠利用光能激發(fā)反應(yīng)體系，實(shí)現(xiàn)一些傳統(tǒng)方法難以達(dá)成的反應(yīng)。在光催化下，三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的C-H鍵可以與含氮雜環(huán)化合物發(fā)生直接的C-H胺化反應(yīng)。通過(guò)選擇合適的光催化劑和光源，在溫和的反應(yīng)條件下即可實(shí)現(xiàn)反應(yīng)，為構(gòu)建含氮官能團(tuán)化的三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物提供了綠色、溫和的方法。在三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的C-C官能化反應(yīng)領(lǐng)域，也有諸多研究成果。過(guò)渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)是實(shí)現(xiàn)C-C官能化的重要手段。例如，在鎳催化下，三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的鹵代物可以與格氏試劑發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)，形成新的C-C鍵，構(gòu)建出具有不同碳骨架結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物。通過(guò)優(yōu)化反應(yīng)條件和選擇合適的配體，能夠提高反應(yīng)的活性和選擇性，實(shí)現(xiàn)復(fù)雜碳骨架的構(gòu)建。在特定的鎳催化劑和配體體系下，三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的α-溴代物與烷基格氏試劑反應(yīng)，能夠以較高的產(chǎn)率得到α-烷基化產(chǎn)物，豐富了三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的結(jié)構(gòu)多樣性。此外，近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的自由基介導(dǎo)的C-C官能化反應(yīng)為三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的合成提供了新的思路。在自由基引發(fā)劑的作用下，三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物可以與一些自由基前體發(fā)生反應(yīng)，通過(guò)自由基中間體實(shí)現(xiàn)C-C鍵的形成。在過(guò)氧化物引發(fā)劑的作用下，三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物可以與烯烴發(fā)生自由基加成反應(yīng)，生成具有不同取代基的加成產(chǎn)物，這種方法反應(yīng)條件溫和，底物適用性較廣。盡管在三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的C-H和C-C官能化反應(yīng)研究方面已經(jīng)取得了不少成果，但仍然存在一些不足之處和亟待解決的問(wèn)題。目前的反應(yīng)體系大多需要使用貴金屬催化劑，如鈀、銠等，這些催化劑價(jià)格昂貴，且在反應(yīng)后難以回收和重復(fù)利用，增加了生產(chǎn)成本，限制了其大規(guī)模工業(yè)應(yīng)用。反應(yīng)的選擇性和底物普適性仍有待進(jìn)一步提高。在許多反應(yīng)中，往往只能實(shí)現(xiàn)特定結(jié)構(gòu)的三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物或特定位置的C-H、C-C官能化反應(yīng)，對(duì)于結(jié)構(gòu)復(fù)雜、取代基多樣的底物，反應(yīng)的活性和選擇性會(huì)明顯下降。一些反應(yīng)條件較為苛刻，需要高溫、高壓或使用大量的添加劑，這不僅增加了反應(yīng)的能耗和操作難度，還可能對(duì)環(huán)境造成較大的影響。因此，開(kāi)發(fā)更加綠色、高效、選擇性高且底物普適性廣的C-H和C-C官能化反應(yīng)方法，仍然是該領(lǐng)域研究的重要方向。二、三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物概述2.1結(jié)構(gòu)與特性三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物是一類具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的有機(jī)化合物，其基本結(jié)構(gòu)由脂肪酸鏈、酰胺鍵以及與氮原子相連的三個(gè)有機(jī)基團(tuán)組成。在化學(xué)結(jié)構(gòu)上，脂肪酸鏈通常包含不同長(zhǎng)度的碳?xì)滏?，其碳鏈長(zhǎng)度可以從短鏈的幾個(gè)碳原子到長(zhǎng)鏈的二十多個(gè)碳原子不等。這些碳?xì)滏湹拈L(zhǎng)度和飽和度對(duì)化合物的性質(zhì)有著顯著影響。較短的碳鏈可能使化合物具有相對(duì)較高的極性和水溶性，而較長(zhǎng)的碳鏈則會(huì)增加其疏水性和脂溶性。碳鏈的飽和度也不容忽視，不飽和脂肪酸鏈中的雙鍵會(huì)影響分子的空間構(gòu)象和化學(xué)反應(yīng)活性，例如，含有雙鍵的脂肪酸鏈可能更容易發(fā)生加成反應(yīng)、氧化反應(yīng)等。酰胺鍵（-CONH-）作為連接脂肪酸鏈和氮原子的關(guān)鍵部分，具有獨(dú)特的電子云分布和化學(xué)性質(zhì)。酰胺鍵中的羰基（C=O）具有較強(qiáng)的電負(fù)性，使得羰基碳原子帶有部分正電荷，而氮原子則帶有部分負(fù)電荷，這種極性分布使得酰胺鍵能夠參與多種化學(xué)反應(yīng)，如親核取代反應(yīng)、水解反應(yīng)等。酰胺鍵的存在還賦予了分子一定的穩(wěn)定性，由于其共振結(jié)構(gòu)的存在，使得酰胺鍵的鍵能相對(duì)較高，不易發(fā)生斷裂。在一些生物活性分子中，酰胺鍵的穩(wěn)定性對(duì)于維持分子的活性構(gòu)象至關(guān)重要，一旦酰胺鍵發(fā)生斷裂，分子的生物活性可能會(huì)喪失。與氮原子相連的三個(gè)有機(jī)基團(tuán)可以是烷基、芳基、雜環(huán)基等不同類型的基團(tuán)，這些基團(tuán)的種類和結(jié)構(gòu)對(duì)三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的物理和化學(xué)性質(zhì)產(chǎn)生重要影響。不同的有機(jī)基團(tuán)會(huì)改變分子的空間位阻、電子效應(yīng)和立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。烷基基團(tuán)可以增加分子的脂溶性和疏水性，隨著烷基鏈長(zhǎng)度的增加，分子在非極性溶劑中的溶解度會(huì)提高；芳基基團(tuán)則可能賦予分子一定的共軛效應(yīng)和芳香性，影響分子的電子云分布和化學(xué)反應(yīng)活性，使其更容易發(fā)生親電取代反應(yīng)等；雜環(huán)基的引入可能會(huì)帶來(lái)特殊的電子性質(zhì)和空間結(jié)構(gòu)，一些含氮雜環(huán)基可以參與分子間的氫鍵作用，從而影響分子的聚集行為和生物活性。在物理性質(zhì)方面，三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的溶解性與其分子結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。一般來(lái)說(shuō)，含有較長(zhǎng)碳鏈和較多疏水基團(tuán)的衍生物在水中的溶解度較低，而在有機(jī)溶劑如氯仿、甲苯、四氫呋喃等中的溶解度較高。在一些有機(jī)合成反應(yīng)中，需要根據(jù)底物的溶解性選擇合適的有機(jī)溶劑來(lái)促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。例如，在鈀催化的三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的C-H芳基化反應(yīng)中，通常會(huì)選擇甲苯作為溶劑，因?yàn)榧妆郊饶苋芙獾孜锖痛呋瘎?，又能提供相?duì)穩(wěn)定的反應(yīng)環(huán)境。其熔點(diǎn)和沸點(diǎn)也受到分子結(jié)構(gòu)的影響，較長(zhǎng)的碳鏈和較大的分子間作用力通常會(huì)導(dǎo)致較高的熔點(diǎn)和沸點(diǎn)。對(duì)于一些長(zhǎng)鏈脂肪酸酰胺衍生物，由于分子間的范德華力較強(qiáng)，其熔點(diǎn)可能較高，在常溫下可能呈現(xiàn)為固態(tài)；而短鏈或含有較多極性基團(tuán)的衍生物，熔點(diǎn)可能較低，在常溫下可能為液態(tài)或低熔點(diǎn)的固態(tài)?；瘜W(xué)性質(zhì)上，三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物表現(xiàn)出豐富的反應(yīng)活性。酰胺鍵的存在使得其具有一定的堿性和親核性，氮原子上的孤對(duì)電子可以與質(zhì)子或其他親電試劑發(fā)生反應(yīng)。在酸性條件下，酰胺鍵可以發(fā)生質(zhì)子化，從而增強(qiáng)其親電性，更容易發(fā)生水解反應(yīng)。在堿性條件下，酰胺鍵也可以在一定條件下發(fā)生水解，生成脂肪酸鹽和胺。由于脂肪酸鏈和與氮原子相連的有機(jī)基團(tuán)的存在，衍生物還可以發(fā)生多種其他類型的反應(yīng)，如氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、取代反應(yīng)等。脂肪酸鏈上的氫原子可以在適當(dāng)?shù)臈l件下被氧化劑氧化，引入羥基、羰基等官能團(tuán)；與氮原子相連的有機(jī)基團(tuán)也可以發(fā)生取代反應(yīng)，引入新的官能團(tuán)，從而改變分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。這些化學(xué)性質(zhì)為其參與C-H官能化和C-C官能化反應(yīng)提供了基礎(chǔ)，使得通過(guò)化學(xué)反應(yīng)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾和改造成為可能。2.2常見(jiàn)類型及應(yīng)用領(lǐng)域常見(jiàn)的三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物類型豐富多樣，其中包括脂肪酸二乙醇酰胺、脂肪酸三乙醇酰胺等烷醇酰胺類衍生物。脂肪酸二乙醇酰胺的化學(xué)通式為RCON(CH?CH?OH)?，它是由脂肪酸與二乙醇胺反應(yīng)制得。這類衍生物具有良好的表面活性和乳化性能，在洗滌劑、化妝品等行業(yè)中應(yīng)用廣泛。在洗滌劑中，它可以作為增泡劑和穩(wěn)泡劑，增強(qiáng)洗滌劑的去污能力和泡沫穩(wěn)定性；在化妝品中，可作為乳化劑，幫助水相和油相均勻混合，使乳液質(zhì)地更加細(xì)膩、穩(wěn)定。脂肪酸三乙醇酰胺（RCON(CH?CH?OH)?）同樣具有出色的乳化和分散性能，常被用于制備乳液型產(chǎn)品，如護(hù)膚品、涂料等。N-烷基脂肪酸酰胺也是常見(jiàn)的類型之一，它是脂肪酸的酰胺基氮原子上連接有烷基的衍生物。不同鏈長(zhǎng)的烷基會(huì)賦予衍生物不同的性能。短鏈烷基的N-烷基脂肪酸酰胺可能具有較好的水溶性和較低的表面張力，適合用于一些需要快速溶解和降低表面張力的應(yīng)用場(chǎng)景，如某些水性涂料和油墨中作為助劑，能夠改善涂料和油墨的潤(rùn)濕性和流平性；長(zhǎng)鏈烷基的衍生物則具有較強(qiáng)的疏水性和較好的潤(rùn)滑性能，常被用作潤(rùn)滑劑、脫模劑等。在塑料加工過(guò)程中，長(zhǎng)鏈N-烷基脂肪酸酰胺可以降低塑料與模具之間的摩擦力，使塑料制品更容易脫模，同時(shí)還能提高塑料制品的表面光澤度。脂肪酸酰胺酯類衍生物是脂肪酸的羧基與醇發(fā)生酯化反應(yīng)，同時(shí)酰胺基保持不變的產(chǎn)物。這類衍生物結(jié)合了酯基和酰胺基的特性，具有一定的水解穩(wěn)定性和生物活性。在醫(yī)藥領(lǐng)域，某些脂肪酸酰胺酯類衍生物具有潛在的藥物活性，可作為藥物中間體用于合成具有特定治療作用的藥物分子。在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，部分脂肪酸酰胺酯類衍生物可以作為植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)植物的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程，促進(jìn)植物的生長(zhǎng)、提高植物的抗逆性等。在材料領(lǐng)域，三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物發(fā)揮著重要作用。在塑料工業(yè)中，如前面提到的N-烷基脂肪酸酰胺作為潤(rùn)滑劑和脫模劑，能夠有效改善塑料的加工性能。同時(shí)，一些脂肪酸酰胺衍生物還可以作為增塑劑，增加塑料的柔韌性和可塑性。在聚乙烯、聚丙烯等塑料中添加適量的脂肪酸酰胺類增塑劑，可以降低塑料的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，使其在較低溫度下仍能保持良好的柔韌性和加工性能。在橡膠工業(yè)中，脂肪酸酰胺衍生物可作為硫化活性劑，促進(jìn)橡膠的硫化反應(yīng)，提高橡膠制品的物理性能和化學(xué)穩(wěn)定性。在天然橡膠和合成橡膠的硫化過(guò)程中，添加脂肪酸酰胺衍生物可以加快硫化速度，提高硫化膠的強(qiáng)度、耐磨性和耐老化性能。在醫(yī)藥領(lǐng)域，三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。許多具有生物活性的藥物分子中都包含三級(jí)脂肪酸酰胺結(jié)構(gòu)單元。一些脂肪酸酰胺衍生物具有抗菌活性，能夠抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)和繁殖。在相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，某些含有特定結(jié)構(gòu)的脂肪酸酰胺衍生物對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌等常見(jiàn)病原菌具有顯著的抑制作用，其作用機(jī)制可能與破壞細(xì)菌的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、干擾細(xì)菌的代謝過(guò)程有關(guān)。部分脂肪酸酰胺衍生物還具有抗炎、抗腫瘤等活性。在炎癥模型實(shí)驗(yàn)中，特定的脂肪酸酰胺衍生物能夠抑制炎癥因子的釋放，減輕炎癥反應(yīng)；在腫瘤細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，一些脂肪酸酰胺衍生物可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。這些特性使得它們?cè)谒幬镅邪l(fā)中成為重要的研究對(duì)象，有望開(kāi)發(fā)出新型的抗菌、抗炎、抗腫瘤藥物。在表面活性劑領(lǐng)域，三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物是重要的組成部分。其兩親性結(jié)構(gòu)使其能夠在溶液表面定向排列，降低液體表面張力。脂肪酸二乙醇酰胺和脂肪酸三乙醇酰胺作為非離子表面活性劑，具有良好的乳化、分散、增溶等性能。在洗滌劑中，它們可以與其他表面活性劑復(fù)配，提高洗滌劑的去污能力和對(duì)不同污漬的適應(yīng)性。在化妝品中，作為乳化劑可以使油相和水相穩(wěn)定地混合在一起，制備出各種乳狀液型化妝品，如面霜、乳液、洗面奶等。在食品工業(yè)中，脂肪酸酰胺衍生物也可作為乳化劑、消泡劑等，用于食品的加工和保鮮。在乳制品加工中，脂肪酸酰胺類乳化劑可以使油脂均勻分散在乳液中，防止油脂上浮和分層；在飲料生產(chǎn)中，作為消泡劑可以消除加工過(guò)程中產(chǎn)生的泡沫，保證生產(chǎn)過(guò)程的順利進(jìn)行。三、C-H官能化反應(yīng)原理與機(jī)制3.1反應(yīng)原理C-H官能化反應(yīng)是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中極具挑戰(zhàn)性和研究?jī)r(jià)值的一類反應(yīng)，其核心概念是在不預(yù)先對(duì)碳-氫鍵進(jìn)行官能團(tuán)化的前提下，直接將有機(jī)分子中的C-H鍵轉(zhuǎn)化為C-X（X代表諸如鹵素、氧、氮、硫等雜原子，或碳-碳鍵等）鍵。這種反應(yīng)突破了傳統(tǒng)有機(jī)合成中需要先引入官能團(tuán)再進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)的局限，為有機(jī)分子的構(gòu)建提供了更加直接、高效的策略。在三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物中實(shí)現(xiàn)C-H官能化反應(yīng)，其原理基于三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物分子結(jié)構(gòu)中C-H鍵的獨(dú)特電子云分布和化學(xué)環(huán)境。由于脂肪酸鏈、酰胺鍵以及與氮原子相連的有機(jī)基團(tuán)的存在，使得衍生物分子中不同位置的C-H鍵具有不同的電子云密度和反應(yīng)活性。與酰胺鍵相鄰的α-C-H鍵，由于受到酰胺鍵中羰基的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)和共軛效應(yīng)的影響，其電子云密度相對(duì)較低，C-H鍵的極性增強(qiáng)，使得該位置的氫原子更容易被親電試劑或自由基進(jìn)攻。這種電子效應(yīng)的影響使得α-C-H鍵在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下能夠展現(xiàn)出較高的反應(yīng)活性，為C-H官能化反應(yīng)的發(fā)生提供了可能。不同類型的C-H官能化反應(yīng)具有各自獨(dú)特的反應(yīng)原理。以過(guò)渡金屬催化的C-H芳基化反應(yīng)為例，在鈀催化體系中，反應(yīng)通常首先是鈀催化劑與底物三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物通過(guò)配位作用形成穩(wěn)定的絡(luò)合物。在這個(gè)過(guò)程中，鈀原子的空軌道與酰胺基上的氮原子或其他合適的配位原子形成配位鍵，從而使鈀催化劑能夠接近底物分子中的C-H鍵。隨后，在氧化劑或其他活化試劑的作用下，鈀催化劑發(fā)生氧化加成反應(yīng)，使C-H鍵發(fā)生活化，形成具有較高反應(yīng)活性的碳-鈀中間體。與此同時(shí)，芳基鹵化物等芳基化試劑也與鈀催化劑發(fā)生作用，形成芳基-鈀中間體。這兩個(gè)中間體之間發(fā)生金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)，使得芳基與碳-鈀中間體中的碳原子相連。經(jīng)過(guò)還原消除步驟，生成C-H芳基化產(chǎn)物，并使鈀催化劑再生，完成催化循環(huán)。在銅催化的C-H烯基化反應(yīng)中，以8-氨基喹啉作為導(dǎo)向基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)原理略有不同。首先，銅催化劑與底物和導(dǎo)向基團(tuán)形成三元絡(luò)合物，導(dǎo)向基團(tuán)通過(guò)與銅原子的配位作用，將銅催化劑引導(dǎo)至底物分子中特定位置的C-H鍵附近。在氧化劑的作用下，銅催化劑被氧化為高價(jià)態(tài)，從而促進(jìn)C-H鍵的活化，形成碳-銅中間體。烯基鹵化物等烯基化試劑與碳-銅中間體發(fā)生反應(yīng)，形成烯基-碳-銅中間體。經(jīng)過(guò)還原消除步驟，生成C-H烯基化產(chǎn)物，同時(shí)銅催化劑恢復(fù)到初始狀態(tài)。這種導(dǎo)向基團(tuán)的引入有效地提高了反應(yīng)的區(qū)域選擇性，使得烯基能夠選擇性地引入到三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的特定位置。光催化的C-H胺化反應(yīng)則利用了光催化劑在光照條件下的特殊性質(zhì)。光催化劑吸收光子后，被激發(fā)到激發(fā)態(tài)，具有較強(qiáng)的氧化還原能力。在反應(yīng)體系中，光催化劑將電子轉(zhuǎn)移給底物三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物或含氮雜環(huán)化合物，使其形成自由基中間體。這些自由基中間體之間發(fā)生反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)C-H鍵的胺化，生成含氮官能團(tuán)化的三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物。在這個(gè)過(guò)程中，光催化劑起到了活化反應(yīng)底物、促進(jìn)自由基生成和反應(yīng)進(jìn)行的關(guān)鍵作用，并且反應(yīng)條件相對(duì)溫和，不需要高溫、高壓等苛刻條件。3.2催化體系及作用機(jī)制在三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的C-H官能化反應(yīng)中，過(guò)渡金屬催化體系發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，其中銠（Rh）、銅（Cu）等過(guò)渡金屬催化劑是研究的重點(diǎn)對(duì)象。銠催化體系在一些C-H官能化反應(yīng)中展現(xiàn)出獨(dú)特的性能。以三價(jià)銠（Rh(Ⅲ)）催化劑為例，其在反應(yīng)中的活化作用基于內(nèi)球機(jī)制。在底物與銠催化劑作用時(shí)，底物分子中的導(dǎo)向基團(tuán)（如酰胺基等）與Rh(Ⅲ)形成穩(wěn)定的配位絡(luò)合物。這種配位作用使得底物分子中的特定C-H鍵靠近銠原子，從而降低了C-H鍵的活化能，使C-H鍵更容易發(fā)生斷裂。在相關(guān)研究中，當(dāng)以含有酰胺基的三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物為底物時(shí)，酰胺基中的氮原子通過(guò)配位作用與Rh(Ⅲ)結(jié)合，將銠催化劑引導(dǎo)至酰胺基鄰位的C-H鍵附近，使得該位置的C-H鍵能夠被有效地活化。在與芳基鹵化物等親電試劑發(fā)生反應(yīng)時(shí)，被活化的C-H鍵與親電試劑之間發(fā)生氧化加成反應(yīng)，形成具有較高活性的中間體。隨后，經(jīng)過(guò)一系列的反應(yīng)步驟，如遷移插入、還原消除等，最終生成C-H官能化產(chǎn)物，同時(shí)使銠催化劑再生，完成催化循環(huán)。這種催化體系在一些C-H芳基化、烯基化等反應(yīng)中表現(xiàn)出較高的活性和選擇性，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)特定位置C-H鍵的精準(zhǔn)官能化。銅催化體系也是常用的催化體系之一，具有價(jià)格相對(duì)低廉、毒性較低等優(yōu)勢(shì)。在銅催化的C-H官能化反應(yīng)中，其作用機(jī)制較為復(fù)雜。以銅（Cu(Ⅰ)或Cu(Ⅱ)）催化的C-H烯基化反應(yīng)為例，當(dāng)使用8-氨基喹啉等導(dǎo)向基團(tuán)時(shí)，首先，銅催化劑與底物和導(dǎo)向基團(tuán)形成穩(wěn)定的三元絡(luò)合物。在這個(gè)過(guò)程中，導(dǎo)向基團(tuán)通過(guò)與銅原子的配位作用，將銅催化劑引導(dǎo)至底物分子中特定位置的C-H鍵附近。在氧化劑的存在下，銅催化劑發(fā)生氧化反應(yīng)，從低價(jià)態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楦邇r(jià)態(tài)，如從Cu(Ⅰ)被氧化為Cu(Ⅱ)。高價(jià)態(tài)的銅具有更強(qiáng)的氧化能力，能夠促進(jìn)C-H鍵的活化，使C-H鍵發(fā)生均裂或異裂，形成碳-銅中間體。烯基鹵化物等烯基化試劑與碳-銅中間體發(fā)生反應(yīng)，通過(guò)氧化加成、遷移插入等步驟，形成烯基-碳-銅中間體。最后，經(jīng)過(guò)還原消除步驟，生成C-H烯基化產(chǎn)物，同時(shí)銅催化劑恢復(fù)到初始的低價(jià)態(tài)。在該反應(yīng)過(guò)程中，配體的選擇對(duì)反應(yīng)的活性和選擇性有著重要影響。合適的配體能夠與銅原子形成穩(wěn)定的配合物，調(diào)節(jié)銅原子的電子云密度和空間位阻，從而影響反應(yīng)的進(jìn)行。在一些研究中，通過(guò)選擇具有特定結(jié)構(gòu)和電子性質(zhì)的配體，如含氮配體、膦配體等，能夠顯著提高反應(yīng)的活性和選擇性，實(shí)現(xiàn)對(duì)不同結(jié)構(gòu)三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的C-H烯基化反應(yīng)。導(dǎo)向基團(tuán)在過(guò)渡金屬催化的C-H官能化反應(yīng)中起著關(guān)鍵的導(dǎo)向作用。導(dǎo)向基團(tuán)通常是具有孤對(duì)電子的原子或基團(tuán)，能夠與過(guò)渡金屬原子形成配位鍵。對(duì)于三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物，酰胺基本身就可以作為導(dǎo)向基團(tuán)。酰胺基中的氮原子通過(guò)與過(guò)渡金屬原子配位，將金屬催化劑定位到酰胺基附近的C-H鍵上，使得該位置的C-H鍵能夠優(yōu)先被活化和官能化。這種導(dǎo)向作用有效地提高了反應(yīng)的區(qū)域選擇性，使得反應(yīng)能夠在特定位置發(fā)生，避免了其他位置C-H鍵的不必要反應(yīng)。在以鈀催化的三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的α-C-H芳基化反應(yīng)中，酰胺基作為導(dǎo)向基團(tuán)，引導(dǎo)鈀催化劑與α-C-H鍵相互作用，實(shí)現(xiàn)了α-C-H鍵的芳基化，而其他位置的C-H鍵則保持相對(duì)惰性。除了酰胺基本身，還可以引入其他專門(mén)設(shè)計(jì)的導(dǎo)向基團(tuán)，如8-氨基喹啉等。這些導(dǎo)向基團(tuán)與底物分子通過(guò)共價(jià)鍵連接，能夠更有效地引導(dǎo)過(guò)渡金屬催化劑到達(dá)目標(biāo)C-H鍵位置，進(jìn)一步提高反應(yīng)的選擇性和活性。過(guò)渡金屬催化劑在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中起到了降低反應(yīng)活化能、促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行的關(guān)鍵催化作用。通過(guò)與底物和試劑形成一系列的中間體，過(guò)渡金屬催化劑能夠改變反應(yīng)的路徑，使得原本難以發(fā)生的C-H官能化反應(yīng)在相對(duì)溫和的條件下得以實(shí)現(xiàn)。在鈀催化的C-H芳基化反應(yīng)中，鈀催化劑通過(guò)氧化加成、遷移插入、還原消除等步驟，促進(jìn)了C-H鍵與芳基鹵化物之間的反應(yīng)，使得芳基能夠順利地引入到三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的分子中。而且過(guò)渡金屬催化劑在反應(yīng)結(jié)束后能夠再生，繼續(xù)參與下一輪的催化循環(huán)，從而實(shí)現(xiàn)了催化反應(yīng)的持續(xù)進(jìn)行。盡管過(guò)渡金屬催化體系在C-H官能化反應(yīng)中取得了顯著的成果，但仍存在一些問(wèn)題，如催化劑的成本較高、對(duì)環(huán)境的潛在影響以及反應(yīng)條件較為苛刻等。因此，進(jìn)一步研究和開(kāi)發(fā)更加高效、綠色、經(jīng)濟(jì)的催化體系，仍然是該領(lǐng)域的重要研究方向。3.3影響因素分析在三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的C-H官能化反應(yīng)中，底物結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)有著顯著的影響。不同結(jié)構(gòu)的底物，其分子中C-H鍵的電子云密度、空間位阻以及與催化劑的相互作用方式都存在差異，這些差異會(huì)直接影響反應(yīng)的活性和選擇性。對(duì)于含有較長(zhǎng)脂肪酸鏈的底物，由于碳鏈的增長(zhǎng)，分子的空間位阻增大，這可能會(huì)阻礙催化劑與目標(biāo)C-H鍵的接近，從而降低反應(yīng)活性。在一些過(guò)渡金屬催化的C-H芳基化反應(yīng)中，當(dāng)脂肪酸鏈長(zhǎng)度增加時(shí)，反應(yīng)速率明顯下降，產(chǎn)率也有所降低。底物中與氮原子相連的有機(jī)基團(tuán)的電子效應(yīng)也不容忽視。供電子基團(tuán)會(huì)增加C-H鍵的電子云密度，使其相對(duì)穩(wěn)定，反應(yīng)活性降低；而吸電子基團(tuán)則會(huì)降低C-H鍵的電子云密度，使其更容易被活化，提高反應(yīng)活性。在銅催化的C-H烯基化反應(yīng)中，當(dāng)?shù)孜镏信c氮原子相連的有機(jī)基團(tuán)為吸電子的羰基時(shí)，反應(yīng)活性明顯提高，能夠在相對(duì)溫和的條件下得到較高產(chǎn)率的烯基化產(chǎn)物。底物中是否存在其他官能團(tuán)以及官能團(tuán)的位置也會(huì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生影響。一些官能團(tuán)可能會(huì)與催化劑發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)配位，影響催化劑的活性和選擇性。在含有羥基的三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的C-H官能化反應(yīng)中，羥基可能會(huì)與過(guò)渡金屬催化劑發(fā)生配位，從而改變催化劑的電子云密度和空間結(jié)構(gòu)，影響反應(yīng)的進(jìn)行。催化劑作為C-H官能化反應(yīng)的關(guān)鍵因素，其種類和用量對(duì)反應(yīng)的活性和選擇性起著決定性作用。不同類型的催化劑具有不同的催化活性和選擇性。在過(guò)渡金屬催化劑中，鈀、銠、銅等催化劑在C-H官能化反應(yīng)中表現(xiàn)出各自獨(dú)特的性能。鈀催化劑在一些C-H芳基化反應(yīng)中具有較高的活性和選擇性，能夠?qū)崿F(xiàn)特定位置C-H鍵與芳基鹵化物的高效偶聯(lián)。但鈀催化劑價(jià)格昂貴，且對(duì)反應(yīng)條件較為敏感，在一些復(fù)雜體系中可能會(huì)出現(xiàn)催化劑失活的情況。銠催化劑在某些C-H官能化反應(yīng)中能夠展現(xiàn)出優(yōu)異的活性和選擇性，特別是在一些涉及導(dǎo)向基團(tuán)的反應(yīng)中，能夠?qū)崿F(xiàn)精準(zhǔn)的區(qū)域選擇性官能化。但銠催化劑的成本也相對(duì)較高，限制了其大規(guī)模應(yīng)用。銅催化劑由于其價(jià)格低廉、毒性較低等優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)在C-H官能化反應(yīng)中受到越來(lái)越多的關(guān)注。銅催化劑在一些C-H烯基化、胺化等反應(yīng)中表現(xiàn)出較好的活性，并且通過(guò)合理設(shè)計(jì)配體和反應(yīng)條件，可以進(jìn)一步提高其催化性能。催化劑的用量也會(huì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生重要影響。一般來(lái)說(shuō)，增加催化劑的用量可以提高反應(yīng)速率和產(chǎn)率，但當(dāng)催化劑用量過(guò)高時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致副反應(yīng)的增加，選擇性下降。在鈀催化的三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的C-H芳基化反應(yīng)中，當(dāng)鈀催化劑的用量從[X]mol%增加到[X+Y]mol%時(shí)，反應(yīng)速率明顯加快，產(chǎn)率也有所提高；但當(dāng)繼續(xù)增加催化劑用量時(shí)，發(fā)現(xiàn)副反應(yīng)增多，目標(biāo)產(chǎn)物的選擇性降低。這是因?yàn)檫^(guò)量的催化劑可能會(huì)引發(fā)一些非選擇性的反應(yīng)，或者導(dǎo)致催化劑自身的聚集，降低其催化活性。反應(yīng)條件如溫度、溶劑等對(duì)C-H官能化反應(yīng)也有著重要的影響。溫度是影響反應(yīng)速率和選擇性的關(guān)鍵因素之一。升高溫度通常可以加快反應(yīng)速率，因?yàn)闇囟鹊纳吣軌蛟黾臃磻?yīng)物分子的動(dòng)能，使其更容易克服反應(yīng)的活化能。在過(guò)渡金屬催化的C-H官能化反應(yīng)中，適當(dāng)提高溫度可以促進(jìn)催化劑與底物之間的相互作用，加速反應(yīng)中間體的形成和轉(zhuǎn)化。但溫度過(guò)高也可能會(huì)導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生，影響反應(yīng)的選擇性。在光催化的C-H胺化反應(yīng)中，過(guò)高的溫度可能會(huì)使光催化劑的活性降低，或者引發(fā)一些熱引發(fā)的副反應(yīng)，從而降低目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率和選擇性。因此，在實(shí)際反應(yīng)中，需要通過(guò)實(shí)驗(yàn)優(yōu)化來(lái)確定最佳的反應(yīng)溫度。溶劑在反應(yīng)中不僅起到溶解反應(yīng)物和催化劑的作用，還會(huì)對(duì)反應(yīng)的活性和選擇性產(chǎn)生影響。不同的溶劑具有不同的極性、溶解性和配位能力，這些性質(zhì)會(huì)影響反應(yīng)物分子的存在狀態(tài)、催化劑的活性以及反應(yīng)中間體的穩(wěn)定性。在極性溶劑中，一些離子型反應(yīng)物或催化劑可能會(huì)更容易溶解和電離，從而促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。在銅催化的C-H烯基化反應(yīng)中，使用極性較強(qiáng)的N,N-二甲基甲酰胺（DMF）作為溶劑時(shí)，反應(yīng)速率和產(chǎn)率通常比在非極性溶劑中要高。這是因?yàn)镈MF的極性能夠促進(jìn)銅催化劑與底物之間的電荷轉(zhuǎn)移，有利于反應(yīng)中間體的形成。但在某些反應(yīng)中，極性溶劑可能會(huì)與反應(yīng)物或催化劑發(fā)生相互作用，影響反應(yīng)的選擇性。在一些涉及親電試劑的C-H官能化反應(yīng)中，極性溶劑可能會(huì)與親電試劑發(fā)生溶劑化作用，降低其反應(yīng)活性，從而影響反應(yīng)的選擇性。因此，選擇合適的溶劑對(duì)于優(yōu)化C-H官能化反應(yīng)至關(guān)重要，需要綜合考慮底物、催化劑以及反應(yīng)類型等因素。四、C-H官能化反應(yīng)實(shí)例研究4.1Rh催化酰胺導(dǎo)向的C-H鍵烯、炔基化反應(yīng)F.W.Patureau等在2010年報(bào)道了一項(xiàng)具有重要意義的Rh(Ⅲ)催化乙酰苯胺鄰位烯烴化反應(yīng)。在該反應(yīng)中，采用了[RhCp*Cl?]?（0.5%）作為催化劑，這種催化劑具有獨(dú)特的電子結(jié)構(gòu)和空間構(gòu)型，能夠有效地活化底物分子中的C-H鍵。添加了AgSbF?（2%）作為助劑，它可以促進(jìn)反應(yīng)中金屬中心的氧化態(tài)變化，增強(qiáng)催化劑的活性。以Cu(OAc)?（2.1equiv）作為氧化劑，為反應(yīng)提供必要的氧化環(huán)境，推動(dòng)反應(yīng)向烯烴化方向進(jìn)行。反應(yīng)溶劑選擇了t-AmylOH，這種溶劑具有合適的極性和溶解性，能夠溶解底物和催化劑，同時(shí)為反應(yīng)提供相對(duì)穩(wěn)定的反應(yīng)介質(zhì)。反應(yīng)在120℃下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為16小時(shí)，這個(gè)溫度和時(shí)間條件是經(jīng)過(guò)優(yōu)化得到的，既能保證反應(yīng)具有較高的速率，又能避免副反應(yīng)的發(fā)生。在底物范圍方面，該反應(yīng)表現(xiàn)出了良好的兼容性。無(wú)論是含有吸電子基團(tuán)的乙酰苯胺底物，還是含有給電子基團(tuán)的底物，均能順利參與反應(yīng)。當(dāng)?shù)孜镏泻邢趸?、氰基等吸電子基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)依然能夠高效進(jìn)行，產(chǎn)率均達(dá)98%以上。這表明吸電子基團(tuán)對(duì)反應(yīng)的活性和選擇性影響較小，反應(yīng)體系能夠較好地適應(yīng)這種電子效應(yīng)的變化。對(duì)于含有甲氧基、甲基等給電子基團(tuán)的底物，同樣能夠以高收率得到烯烴化產(chǎn)物。這說(shuō)明給電子基團(tuán)也不會(huì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生明顯的阻礙，反應(yīng)具有較強(qiáng)的底物適應(yīng)性。乙烯和苯乙烯也可作為有效的烯烴化試劑參與該反應(yīng)，且收率令人滿意。乙烯作為一種簡(jiǎn)單的烯烴，能夠在該反應(yīng)體系中與乙酰苯胺順利發(fā)生反應(yīng)，這為在分子中引入簡(jiǎn)單的烯基結(jié)構(gòu)提供了便捷的方法。苯乙烯由于其含有芳基結(jié)構(gòu)，為產(chǎn)物引入了共軛體系，增加了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)多樣性。在與苯乙烯的反應(yīng)中，能夠以較高的收率得到鄰位烯基化的產(chǎn)物，且產(chǎn)物的選擇性較高，主要生成目標(biāo)位置的烯烴化產(chǎn)物。這一結(jié)果是難以通過(guò)其他直接催化氧化-Heck反應(yīng)達(dá)到的，體現(xiàn)了該反應(yīng)在乙烯和苯乙烯參與的烯烴化反應(yīng)中的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。該反應(yīng)具有諸多優(yōu)點(diǎn)。反應(yīng)條件相對(duì)溫和，在120℃的溫度下即可實(shí)現(xiàn)高效的烯烴化反應(yīng)，相比于一些需要高溫高壓條件的反應(yīng)，降低了反應(yīng)的能耗和操作難度。底物范圍廣泛，能夠兼容多種不同電子性質(zhì)的基團(tuán)，為合成具有不同取代基的鄰位烯基化乙酰苯胺衍生物提供了可能。反應(yīng)的產(chǎn)率極高，大多數(shù)底物都能以98%以上的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物，這使得該反應(yīng)在有機(jī)合成中具有很高的實(shí)用價(jià)值，能夠高效地制備所需的化合物。該反應(yīng)在構(gòu)建含有烯基結(jié)構(gòu)的三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物方面具有重要的應(yīng)用前景，為有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域提供了一種有效的方法。4.2銅催化非活化C(sp3)-H和脂肪酸的分子間官能化反應(yīng)瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院胡喜樂(lè)教授課題組在銅催化非活化C(sp3)-H和脂肪酸的分子間官能化反應(yīng)研究方面取得了突破性進(jìn)展，相關(guān)研究成果發(fā)表在J.Am.Chem.Soc.上。該研究聚焦于解決非活化的C(sp3)?H和脂肪酸的分子間官能化難題，此前大多數(shù)C-H和脫羧官能化方法需要預(yù)官能化，且難以同時(shí)實(shí)現(xiàn)兩種官能化，活化C(sp3)-H的官能化以及氧化還原活性酯的脫羧反應(yīng)雖有研究，但非活化體系仍充滿挑戰(zhàn)。在反應(yīng)設(shè)計(jì)思路上，課題組利用CuI配合物經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移（SET）還原N-F試劑生成N-中心自由基和CuII-F配合物。N-中心自由基從烷烴（C-H）或羧酸（O-H）中提取氫原子，得到烷基自由基和胺。烷基自由基被芳磺?；H電試劑捕獲形成官能化產(chǎn)物以及芳磺?；杂苫?，后者經(jīng)氟原子轉(zhuǎn)移（FAT）從CuII-F配合物中提取F原子生成穩(wěn)定的磺酰氟副產(chǎn)物并再生出CuI催化劑。利用芳磺?；B有其他官能團(tuán)的缺電子親電體，能夠向烷基化合物中引入含C、N、S、Se和鹵化物的官能團(tuán)。在反應(yīng)條件篩選階段，以環(huán)十二烷與苯硫基苯磺酸酯的C-H巰基化反應(yīng)為例。在10mol%的CuCN存在下，二者在DCE中反應(yīng)24小時(shí)，僅得到少量的硫代產(chǎn)物。經(jīng)過(guò)對(duì)配體的篩選，發(fā)現(xiàn)1,10-菲咯啉能夠促使產(chǎn)物收率提高到46%。將溫度升至60℃時(shí)，產(chǎn)物收率進(jìn)一步提升至78%。控制實(shí)驗(yàn)表明銅催化劑和N-F試劑是必需的，缺一則反應(yīng)無(wú)法順利進(jìn)行。在底物范圍考察中，該方法展現(xiàn)出良好的普適性。適用于多種環(huán)烷烴的芳基巰基化，能以50-90%的收率獲得烷基芳基硫醚。各種供電子或缺電子取代基，如羰基、Boc-氨基和酯基等，都具有良好的兼容性。該C-H巰基化也適用于一系列雜環(huán)和官能化的底物，1-乙酰氨基金剛烷、金剛烷酮和1-氯金剛烷的巰基化反應(yīng)以較好的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物，且對(duì)位阻較小的叔胺C-H位點(diǎn)具有完全的位置選擇性。許多復(fù)雜的天然產(chǎn)物和藥物前體也與該體系兼容。通過(guò)對(duì)光照、催化劑以及HAT試劑等條件的調(diào)整，實(shí)現(xiàn)了脂肪羧酸的C-H巰基化。許多伯、仲和叔烷基羧酸都可以中等至良好的收率轉(zhuǎn)化為烷基芳基硫化物。天然產(chǎn)物或者藥物分子如布洛芬、氟比洛芬、萘普生等能以中等至良好的收率獲得相應(yīng)的烷基芳基硫化物。在這些例子中沒(méi)有觀察到C-H巰基化產(chǎn)物的生成。該策略還可以拓展至其他的芳磺酰基化合物，很容易地實(shí)現(xiàn)C(sp3)-H和脂肪酸的三氟甲巰基化、烯基化、鹵化等官能化。胡喜樂(lè)教授課題組的這一研究成果意義重大。發(fā)展了一種非活化C(sp3)-H的官能化以及脂肪羧酸的脫羧官能化方法，在溫和簡(jiǎn)單的條件下，利用豐富易得的烷烴和羧酸構(gòu)建了一系列C-X（S、SCF3、Se、N3、CN、Cl、F）和C-C（Csp3-Csp2和Csp3-Csp）鍵。通過(guò)調(diào)節(jié)HAT試劑，化學(xué)選擇性可以從C-H官能化轉(zhuǎn)變?yōu)槊擊裙倌芑橛袡C(jī)合成領(lǐng)域提供了一種新穎、高效且條件溫和的合成方法，有望在藥物合成、材料制備等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，為相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展開(kāi)辟新的道路。五、C-C官能化反應(yīng)原理與機(jī)制5.1反應(yīng)原理C-C官能化反應(yīng)在有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域占據(jù)著核心地位，其核心內(nèi)涵是在有機(jī)分子中構(gòu)建新的碳-碳（C-C）鍵，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)分子碳骨架的修飾和拓展。這種反應(yīng)能夠?qū)⒑?jiǎn)單的有機(jī)分子轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜、功能更加多樣的化合物，為有機(jī)合成提供了豐富的策略和方法。在三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物中實(shí)現(xiàn)C-C官能化反應(yīng)，其原理基于三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物分子中特定位置的碳原子具有一定的反應(yīng)活性，以及與其他有機(jī)試劑之間發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的可能性。三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物分子中的脂肪酸鏈、酰胺鍵以及與氮原子相連的有機(jī)基團(tuán)共同影響著分子中碳原子的電子云密度和空間環(huán)境，進(jìn)而決定了其反應(yīng)活性。與酰胺鍵相鄰的α-碳原子，由于受到酰胺鍵中羰基的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)和共軛效應(yīng)的影響，其電子云密度相對(duì)較低，使得α-碳原子上的氫原子具有一定的酸性，α-碳原子也因此具有一定的親核性。這種特殊的電子效應(yīng)使得α-碳原子在合適的反應(yīng)條件下，能夠與親電試劑發(fā)生反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)C-C鍵的構(gòu)建。過(guò)渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)是實(shí)現(xiàn)三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物C-C官能化的重要途徑之一。以鈀催化的三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的α-烷基化反應(yīng)為例，反應(yīng)通常首先是鈀催化劑（如Pd(PPh?)?）與底物三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物發(fā)生配位作用。在這個(gè)過(guò)程中，鈀原子的空軌道與酰胺基上的氮原子形成配位鍵，使鈀催化劑能夠接近底物分子中的α-碳原子。隨后，在堿的作用下，底物分子中的α-氫原子被脫去，形成具有較高反應(yīng)活性的α-碳負(fù)離子-鈀中間體。與此同時(shí)，鹵代烷烴等烷基化試劑與鈀催化劑發(fā)生氧化加成反應(yīng)，形成烷基-鈀中間體。這兩個(gè)中間體之間發(fā)生金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)，使得烷基與α-碳負(fù)離子-鈀中間體中的α-碳原子相連。經(jīng)過(guò)還原消除步驟，生成α-烷基化的三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物，并使鈀催化劑再生，完成催化循環(huán)。在鎳催化的三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的鹵代物與格氏試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)中，反應(yīng)原理有所不同。鎳催化劑（如NiCl?(dppe)）首先與格氏試劑發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化反應(yīng)，形成有機(jī)鎳中間體。三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的鹵代物與有機(jī)鎳中間體發(fā)生氧化加成反應(yīng)，形成具有較高活性的中間體。經(jīng)過(guò)還原消除步驟，生成新的C-C鍵，得到具有不同碳骨架結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物。在這個(gè)過(guò)程中，鎳催化劑起到了促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行、降低反應(yīng)活化能的關(guān)鍵作用，使得原本難以發(fā)生的C-C鍵形成反應(yīng)能夠在相對(duì)溫和的條件下實(shí)現(xiàn)。5.2反應(yīng)路徑與關(guān)鍵步驟在過(guò)渡金屬催化的三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的C-C官能化反應(yīng)中，以鈀催化的α-烷基化反應(yīng)為例，其反應(yīng)路徑呈現(xiàn)出復(fù)雜而有序的過(guò)程。反應(yīng)起始于鈀催化劑（如Pd(PPh?)?）與底物三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的相互作用。鈀原子的空軌道與酰胺基上的氮原子通過(guò)配位作用形成穩(wěn)定的絡(luò)合物，這一過(guò)程使得鈀催化劑能夠靠近底物分子中的α-碳原子，為后續(xù)反應(yīng)奠定了基礎(chǔ)。在堿的作用下，底物分子中的α-氫原子被堿奪取，發(fā)生去質(zhì)子化反應(yīng)，形成具有較高反應(yīng)活性的α-碳負(fù)離子-鈀中間體。這一步驟是反應(yīng)的關(guān)鍵步驟之一，α-碳負(fù)離子的形成使得α-碳原子具有很強(qiáng)的親核性，能夠與其他親電試劑發(fā)生反應(yīng)。與此同時(shí)，鹵代烷烴等烷基化試劑與鈀催化劑發(fā)生氧化加成反應(yīng)。鹵代烷烴中的碳-鹵鍵（C-X，X為鹵素）在鈀催化劑的作用下發(fā)生異裂，鹵素原子與鈀原子結(jié)合，形成具有較高氧化態(tài)的烷基-鈀中間體。在這個(gè)中間體中，烷基與鈀原子之間形成了一個(gè)相對(duì)不穩(wěn)定的化學(xué)鍵，使得烷基具有一定的親電性。隨后，α-碳負(fù)離子-鈀中間體與烷基-鈀中間體之間發(fā)生金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)。在這個(gè)過(guò)程中，α-碳負(fù)離子與烷基-鈀中間體中的烷基發(fā)生結(jié)合，形成一個(gè)新的碳-碳鍵，同時(shí)生成一個(gè)新的中間體。這個(gè)中間體包含了三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的碳骨架和新引入的烷基，并且鈀原子仍然與分子保持配位。經(jīng)過(guò)還原消除步驟，鈀原子與底物分子分離，生成α-烷基化的三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物，同時(shí)使鈀催化劑再生，完成催化循環(huán)。在這個(gè)步驟中，鈀原子從較高氧化態(tài)恢復(fù)到初始的較低氧化態(tài)，以便繼續(xù)參與下一輪的催化反應(yīng)。在鎳催化的三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的鹵代物與格氏試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)中，反應(yīng)路徑和關(guān)鍵步驟有所不同。反應(yīng)開(kāi)始時(shí)，鎳催化劑（如NiCl?(dppe)）與格氏試劑（R-MgX，R為烷基，X為鹵素）發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化反應(yīng)。格氏試劑中的碳-鎂鍵（C-Mg）與鎳催化劑發(fā)生作用，鎂原子與鎳原子發(fā)生交換，形成有機(jī)鎳中間體（R-Ni-X）。在這個(gè)中間體中，烷基與鎳原子相連，并且由于鎳原子的存在，使得烷基的反應(yīng)活性得到了增強(qiáng)。三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的鹵代物與有機(jī)鎳中間體發(fā)生氧化加成反應(yīng)。鹵代物中的碳-鹵鍵（C-X）在有機(jī)鎳中間體的作用下發(fā)生異裂，鹵素原子與鎳原子結(jié)合，形成一個(gè)具有較高活性的中間體。在這個(gè)中間體中，三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的碳骨架與鎳原子相連，同時(shí)引入了鹵素原子，使得分子具有了進(jìn)一步反應(yīng)的活性。經(jīng)過(guò)還原消除步驟，中間體中的碳-碳鍵發(fā)生形成，生成新的C-C鍵，得到具有不同碳骨架結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物。在這個(gè)步驟中，鎳原子從較高氧化態(tài)恢復(fù)到初始的較低氧化態(tài)，完成催化循環(huán)。在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中，鎳催化劑起到了促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行、降低反應(yīng)活化能的關(guān)鍵作用，使得原本難以發(fā)生的C-C鍵形成反應(yīng)能夠在相對(duì)溫和的條件下實(shí)現(xiàn)。5.3影響反應(yīng)的關(guān)鍵因素底物結(jié)構(gòu)對(duì)C-C官能化反應(yīng)有著至關(guān)重要的影響。不同結(jié)構(gòu)的三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物，其分子中參與反應(yīng)的碳原子的電子云密度、空間位阻以及與催化劑的相互作用方式都存在差異，這些差異會(huì)顯著影響反應(yīng)的活性和選擇性。當(dāng)脂肪酸鏈較長(zhǎng)時(shí)，由于碳鏈的增長(zhǎng)，分子的空間位阻增大，這可能會(huì)阻礙反應(yīng)試劑與目標(biāo)碳原子的接近，從而降低反應(yīng)活性。在鈀催化的三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的α-烷基化反應(yīng)中，若脂肪酸鏈長(zhǎng)度增加，反應(yīng)速率會(huì)明顯下降，產(chǎn)率也會(huì)有所降低。底物中與氮原子相連的有機(jī)基團(tuán)的電子效應(yīng)同樣不容忽視。供電子基團(tuán)會(huì)增加碳原子的電子云密度，使其親核性增強(qiáng)，反應(yīng)活性提高；而吸電子基團(tuán)則會(huì)降低碳原子的電子云密度，使其親核性減弱，反應(yīng)活性降低。在鎳催化的三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的鹵代物與格氏試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)中，當(dāng)?shù)孜镏信c氮原子相連的有機(jī)基團(tuán)為供電子的甲基時(shí)，反應(yīng)活性明顯提高，能夠在相對(duì)溫和的條件下得到較高產(chǎn)率的產(chǎn)物。底物中是否存在其他官能團(tuán)以及官能團(tuán)的位置也會(huì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生影響。一些官能團(tuán)可能會(huì)與催化劑發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)配位，影響催化劑的活性和選擇性。在含有羥基的三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的C-C官能化反應(yīng)中，羥基可能會(huì)與過(guò)渡金屬催化劑發(fā)生配位，從而改變催化劑的電子云密度和空間結(jié)構(gòu)，影響反應(yīng)的進(jìn)行。反應(yīng)試劑的種類和性質(zhì)對(duì)C-C官能化反應(yīng)起著決定性作用。不同的反應(yīng)試劑具有不同的反應(yīng)活性和選擇性。在過(guò)渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)中，鹵代烷烴作為烷基化試劑，其反應(yīng)活性與鹵原子的種類密切相關(guān)。一般來(lái)說(shuō)，碘代烷烴的反應(yīng)活性最高，溴代烷烴次之，氯代烷烴相對(duì)較低。這是因?yàn)榈庠拥脑影霃捷^大，C-I鍵的鍵能相對(duì)較小，更容易發(fā)生異裂，生成具有較高活性的烷基正離子或烷基自由基。在鈀催化的三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的α-烷基化反應(yīng)中，使用碘代烷烴作為烷基化試劑時(shí)，反應(yīng)速率更快，產(chǎn)率也更高。但碘代烷烴通常價(jià)格較高，且穩(wěn)定性較差，在實(shí)際應(yīng)用中需要綜合考慮成本和反應(yīng)效果等因素。格氏試劑作為常用的有機(jī)金屬試劑，在C-C官能化反應(yīng)中具有獨(dú)特的性質(zhì)。格氏試劑中的碳-鎂鍵具有較強(qiáng)的極性，碳原子帶有部分負(fù)電荷，使其具有較強(qiáng)的親核性。在鎳催化的三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的鹵代物與格氏試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)中，格氏試劑能夠與鹵代物發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化反應(yīng)，形成有機(jī)鎳中間體，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)C-C鍵的構(gòu)建。不同結(jié)構(gòu)的格氏試劑，其反應(yīng)活性和選擇性也會(huì)有所不同。含有較大位阻基團(tuán)的格氏試劑，由于空間位阻的影響，反應(yīng)活性可能會(huì)降低，但在一些情況下，也可以利用這種位阻效應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)特定的反應(yīng)選擇性。反應(yīng)條件如溫度、壓強(qiáng)等對(duì)C-C官能化反應(yīng)也有著重要的影響。溫度是影響反應(yīng)速率和選擇性的關(guān)鍵因素之一。升高溫度通常可以加快反應(yīng)速率，因?yàn)闇囟鹊纳吣軌蛟黾臃磻?yīng)物分子的動(dòng)能，使其更容易克服反應(yīng)的活化能。在過(guò)渡金屬催化的C-C官能化反應(yīng)中，適當(dāng)提高溫度可以促進(jìn)催化劑與底物之間的相互作用，加速反應(yīng)中間體的形成和轉(zhuǎn)化。但溫度過(guò)高也可能會(huì)導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生，影響反應(yīng)的選擇性。在鈀催化的三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的α-烷基化反應(yīng)中，過(guò)高的溫度可能會(huì)引發(fā)底物的分解或其他副反應(yīng)，導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率和選擇性降低。因此，在實(shí)際反應(yīng)中，需要通過(guò)實(shí)驗(yàn)優(yōu)化來(lái)確定最佳的反應(yīng)溫度。壓強(qiáng)對(duì)一些涉及氣體反應(yīng)物或在溶液中進(jìn)行的C-C官能化反應(yīng)也會(huì)產(chǎn)生影響。對(duì)于涉及氣體反應(yīng)物的反應(yīng)，增加壓強(qiáng)可以提高氣體反應(yīng)物在溶液中的溶解度，從而增加反應(yīng)物分子之間的碰撞頻率，加快反應(yīng)速率。在一些以乙烯、乙炔等氣體作為反應(yīng)物的C-C官能化反應(yīng)中，適當(dāng)增加壓強(qiáng)可以提高反應(yīng)效率。但對(duì)于大多數(shù)在溶液中進(jìn)行的反應(yīng)，壓強(qiáng)的影響相對(duì)較小，通常在常壓下即可進(jìn)行。在一些鈀催化的三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物與烯基鹵化物的C-C偶聯(lián)反應(yīng)中，常壓條件下反應(yīng)就能夠順利進(jìn)行，壓強(qiáng)的變化對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響并不明顯。不過(guò)，在某些特殊情況下，如使用超臨界流體作為反應(yīng)介質(zhì)時(shí)，壓強(qiáng)的變化可能會(huì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生顯著影響，此時(shí)需要對(duì)壓強(qiáng)進(jìn)行精確控制，以優(yōu)化反應(yīng)條件。六、C-C官能化反應(yīng)實(shí)例研究6.1氮雜環(huán)卡賓催化簡(jiǎn)單烷烴惰性C(sp3)-H鍵的官能化反應(yīng)池永貴與伍星星教授在有機(jī)催化領(lǐng)域開(kāi)展了深入研究，致力于探索溫和條件下實(shí)現(xiàn)有機(jī)分子中惰性化學(xué)鍵的活化與官能團(tuán)化反應(yīng)。他們?cè)贏ngew.Chem.Int.Ed.上發(fā)表的關(guān)于簡(jiǎn)單烷烴惰性C(sp3)-H鍵官能化的工作，為有機(jī)合成領(lǐng)域提供了新的策略和方法。該反應(yīng)通過(guò)獨(dú)特的機(jī)理實(shí)現(xiàn)了簡(jiǎn)單烷烴惰性C(sp3)-H鍵的官能化。首先，芳基碘對(duì)去質(zhì)子化的Breslow中間體進(jìn)行單電子氧化，這一過(guò)程中，芳基碘的碘原子具有較強(qiáng)的電正性，而去質(zhì)子化的Breslow中間體具有一定的還原性，二者發(fā)生氧化還原反應(yīng)，生成NHC結(jié)合的自由基和芳基自由基。芳基自由基和烷烴之間發(fā)生氫原子轉(zhuǎn)移，由于芳基自由基具有較高的反應(yīng)活性，能夠從烷烴分子中奪取氫原子，從而產(chǎn)生芳烴和烷基自由基。生成的烷基自由基能夠與卡賓?；杂苫M(jìn)一步發(fā)生自由基-自由基偶聯(lián)，這是因?yàn)橥榛杂苫涂ㄙe?；杂苫季哂形闯蓪?duì)電子，它們之間的偶聯(lián)反應(yīng)具有較高的反應(yīng)活性，最終得到產(chǎn)物酮并再生卡賓催化劑，從而實(shí)現(xiàn)簡(jiǎn)單烷烴惰性C(sp3)-H鍵的官能化。在底物范圍考察中，研究人員發(fā)現(xiàn)各種取代的芳香醛類化合物均可與多種環(huán)烷烴和直鏈烷烴高效實(shí)現(xiàn)直接脫氫偶聯(lián)反應(yīng)。對(duì)于環(huán)烷烴，5元、8元、甚至12元環(huán)、甲基環(huán)己烷、反式-十氫萘、金剛烷等都能順利參與反應(yīng)。5元環(huán)烷烴由于其環(huán)張力相對(duì)較大，在一些反應(yīng)中可能表現(xiàn)出與其他環(huán)烷烴不同的反應(yīng)活性，但在該反應(yīng)體系中，仍能與芳香醛類化合物以較高的效率發(fā)生反應(yīng)，得到相應(yīng)的產(chǎn)物。直鏈烷烴如正戊烷、正己烷、正庚烷、辛烷和2-甲基戊烷等也能很好地兼容。正戊烷分子結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，在反應(yīng)中能夠較為容易地與其他反應(yīng)物發(fā)生相互作用，形成相應(yīng)的產(chǎn)物；2-甲基戊烷由于其支鏈的存在，增加了分子的空間位阻，但在該反應(yīng)條件下，依然能夠參與反應(yīng)，體現(xiàn)了該反應(yīng)體系對(duì)不同結(jié)構(gòu)烷烴的良好適應(yīng)性。自桉葉油精衍生的、自阿達(dá)帕林藥物衍生的底物也能進(jìn)行?；磻?yīng)，這為藥物分子的修飾和衍生提供了重要的平臺(tái)。桉葉油精和阿達(dá)帕林藥物衍生的底物具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和特殊的官能團(tuán)，它們能夠在該反應(yīng)體系中發(fā)生?；磻?yīng)，表明該反應(yīng)具有較強(qiáng)的底物普適性，為藥物研發(fā)和修飾提供了新的途徑。作者通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)對(duì)該策略的反應(yīng)機(jī)制進(jìn)行了詳細(xì)探索。通過(guò)以烯烴對(duì)自由基捕捉實(shí)驗(yàn)，證明了反應(yīng)中幾個(gè)關(guān)鍵自由基中間體的生成。在反應(yīng)體系中加入烯烴，烯烴能夠與反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的自由基發(fā)生加成反應(yīng)，形成穩(wěn)定的加成產(chǎn)物，通過(guò)對(duì)加成產(chǎn)物的分析，可以推斷出反應(yīng)中關(guān)鍵自由基中間體的存在。作者通過(guò)以大位阻的芳基碘代物，初步實(shí)驗(yàn)了環(huán)己烷、苯乙烯與苯甲醛之間的“三組分”雙官能團(tuán)化反應(yīng)。大位阻的芳基碘代物在反應(yīng)中能夠影響反應(yīng)的選擇性和活性，通過(guò)對(duì)這一“三組分”反應(yīng)的研究，可以進(jìn)一步了解反應(yīng)的機(jī)理和規(guī)律。作者以上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果及以往的文獻(xiàn)為基礎(chǔ)，推斷了可能的自由基反應(yīng)機(jī)理。通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析和對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)的研究，構(gòu)建了合理的反應(yīng)機(jī)理模型，為進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)條件和拓展反應(yīng)應(yīng)用提供了理論依據(jù)。該反應(yīng)具有諸多優(yōu)勢(shì)。反應(yīng)條件溫和，不需要高溫、高壓等苛刻條件，這使得反應(yīng)的操作更加簡(jiǎn)便，能耗更低，對(duì)設(shè)備的要求也相對(duì)較低。反應(yīng)能夠高效制備具有廣泛電性和結(jié)構(gòu)多樣性的酮類化合物，為有機(jī)合成提供了豐富的酮類化合物資源，這些酮類化合物在藥物合成、材料科學(xué)等領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。該反應(yīng)為功能分子的快速構(gòu)建提供了一種新的途徑，對(duì)醫(yī)藥農(nóng)藥分子修飾與衍生具有重要意義。在醫(yī)藥領(lǐng)域，可以利用該反應(yīng)對(duì)現(xiàn)有藥物分子進(jìn)行修飾，改善其藥效、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)等；在農(nóng)藥領(lǐng)域，能夠?yàn)殚_(kāi)發(fā)新型農(nóng)藥分子提供新的方法和思路。6.2新型活性試劑MPHA活化酮α位C-C鍵的反應(yīng)國(guó)科大杭州高等研究院化材學(xué)院張夏衡團(tuán)隊(duì)在非張力酮的脫酰芳基化和炔基化反應(yīng)研究中取得重要突破，相關(guān)成果發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)綜合性學(xué)術(shù)期刊Science子刊ScienceAdvances。該研究以商業(yè)上廉價(jià)易得的甲基酮或環(huán)酮為烷基化試劑，創(chuàng)新性地使用N'-甲基吡啶甲酰腙酰胺（MPHA）作為酮的活化試劑，借助可見(jiàn)光和鎳協(xié)同催化，成功實(shí)現(xiàn)了非張力酮的脫酰芳基化和炔基化反應(yīng)，為酮的碳-碳鍵活化開(kāi)辟了新的設(shè)計(jì)思路和反應(yīng)路徑。在反應(yīng)條件方面，該反應(yīng)在溫和的條件下即可進(jìn)行。使用可見(jiàn)光作為能源，避免了傳統(tǒng)反應(yīng)中對(duì)高溫、高壓等苛刻條件的需求，降低了反應(yīng)的能耗和操作難度。鎳催化劑的使用量經(jīng)過(guò)優(yōu)化，在保證反應(yīng)活性的同時(shí)，減少了催化劑的用量，降低了成本。反應(yīng)溶劑選擇了對(duì)環(huán)境友好且具有良好溶解性的溶劑，為反應(yīng)提供了適宜的反應(yīng)介質(zhì)。在底物范圍上，該反應(yīng)展現(xiàn)出了廣泛的兼容性。無(wú)論是甲基酮還是環(huán)酮，都能作為有效的烷基化試劑參與反應(yīng)。對(duì)于甲基酮，不同取代基的甲基酮均能順利進(jìn)行脫酰芳基化和炔基化反應(yīng)。當(dāng)甲基酮的取代基為供電子基團(tuán)如甲基、甲氧基時(shí)，反應(yīng)能夠以較高的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物；當(dāng)取代基為吸電子基團(tuán)如氯原子、硝基時(shí)，反應(yīng)同樣能夠高效進(jìn)行。環(huán)酮底物也表現(xiàn)出良好的適用性，不同環(huán)大小的環(huán)酮，如五元環(huán)酮、六元環(huán)酮等，都能在該反應(yīng)體系中實(shí)現(xiàn)碳-碳鍵的活化和官能化。芳基鹵或炔基溴作為偶聯(lián)試劑，也具有廣泛的底物范圍。各種不同取代基的芳基鹵，包括含有供電子基團(tuán)和吸電子基團(tuán)的芳基鹵，都能與酮底物發(fā)生有效的偶聯(lián)反應(yīng)；炔基溴同樣能夠在該反應(yīng)體系中與酮底物順利反應(yīng)，生成具有炔基官能團(tuán)化的產(chǎn)物。在產(chǎn)物結(jié)構(gòu)和收率上，該反應(yīng)能夠高效地實(shí)現(xiàn)酮的碳-碳鍵活化，生成具有不同結(jié)構(gòu)的脫酰芳基化和炔基化產(chǎn)物。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中，酮的α位碳-碳鍵發(fā)生斷裂，同時(shí)引入了芳基或炔基官能團(tuán)，形成了具有新的碳骨架和官能團(tuán)的化合物。在收率方面，大多數(shù)底物組合都能以中等至良好的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。對(duì)于一些常見(jiàn)的底物，如甲基酮與對(duì)溴甲苯的反應(yīng)，能夠以[X]%的收率得到脫酰芳基化產(chǎn)物；環(huán)酮與炔基溴的反應(yīng)，收率可達(dá)[X+Y]%。該反應(yīng)具有諸多特點(diǎn)。反應(yīng)條件溫和，使用可見(jiàn)光和鎳協(xié)同催化，避免了傳統(tǒng)反應(yīng)中對(duì)苛刻條件的依賴，具有綠色、環(huán)保的優(yōu)勢(shì)。底物范圍廣泛，能夠兼容多種不同結(jié)構(gòu)的酮和偶聯(lián)試劑，為有機(jī)合成提供了更多的選擇。反應(yīng)的官能團(tuán)容忍性強(qiáng)，許多常見(jiàn)的官能團(tuán)如羥基、酯基、氨基等在反應(yīng)中都能保持穩(wěn)定，不發(fā)生副反應(yīng)。該反應(yīng)適用于一鍋法操作，簡(jiǎn)化了反應(yīng)步驟，提高了反應(yīng)效率，為復(fù)雜天然產(chǎn)物和藥物分子的后期修飾提供了一種可行的方法，在有機(jī)合成領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。七、C-H與C-C官能化反應(yīng)對(duì)比與關(guān)聯(lián)7.1反應(yīng)特點(diǎn)對(duì)比C-H和C-C官能化反應(yīng)在反應(yīng)條件、選擇性以及原子經(jīng)濟(jì)性等方面存在顯著差異。在反應(yīng)條件上，C-H官能化反應(yīng)通常需要較為溫和的條件。過(guò)渡金屬催化的C-H芳基化反應(yīng)，在鈀催化體系中，反應(yīng)溫度一般在幾十到一百多攝氏度之間，反應(yīng)通常在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，不需要高壓等苛刻條件。光催化的C-H胺化反應(yīng)甚至可以在室溫下進(jìn)行，通過(guò)選擇合適的光催化劑和光源，利用光能激發(fā)反應(yīng)體系，實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的進(jìn)行。而C-C官能化反應(yīng)的條件相對(duì)較為多樣。過(guò)渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，如鈀催化的三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的α-烷基化反應(yīng)，雖然也可以在相對(duì)溫和的溫度下進(jìn)行，但往往需要使用堿來(lái)促進(jìn)反應(yīng)，并且對(duì)反應(yīng)體系的無(wú)水無(wú)氧條件要求較高。鎳催化的三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的鹵代物與格氏試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，需要在無(wú)水乙醚或四氫呋喃等有機(jī)溶劑中進(jìn)行，并且反應(yīng)過(guò)程中需要嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度和試劑的加入順序，以避免副反應(yīng)的發(fā)生。選擇性方面，C-H官能化反應(yīng)具有較高的區(qū)域選擇性。通過(guò)引入導(dǎo)向基團(tuán)，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)特定位置C-H鍵的選擇性官能化。在銠催化的C-H官能化反應(yīng)中，導(dǎo)向基團(tuán)（如酰胺基等）與Rh(Ⅲ)形成穩(wěn)定的配位絡(luò)合物，將銠催化劑引導(dǎo)至底物分子中特定位置的C-H鍵附近，使得該位置的C-H鍵能夠優(yōu)先被活化和官能化。在鈀催化的三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的α-C-H芳基化反應(yīng)中，酰胺基作為導(dǎo)向基團(tuán)，引導(dǎo)鈀催化劑與α-C-H鍵相互作用，實(shí)現(xiàn)了α-C-H鍵的芳基化，而其他位置的C-H鍵則保持相對(duì)惰性。C-C官能化反應(yīng)的選擇性則更多地體現(xiàn)在對(duì)反應(yīng)試劑的選擇性和對(duì)反應(yīng)路徑的控制上。在鈀催化的α-烷基化反應(yīng)中，鹵代烷烴作為烷基化試劑，其反應(yīng)活性和選擇性受到鹵原子種類、烷基結(jié)構(gòu)等因素的影響。不同結(jié)構(gòu)的鹵代烷烴與三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物反應(yīng)時(shí)，會(huì)產(chǎn)生不同的反應(yīng)速率和選擇性，通過(guò)選擇合適的鹵代烷烴和反應(yīng)條件，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)特定碳-碳鍵的構(gòu)建。原子經(jīng)濟(jì)性是衡量化學(xué)反應(yīng)效率的重要指標(biāo)。C-H官能化反應(yīng)由于直接對(duì)C-H鍵進(jìn)行修飾，避免了傳統(tǒng)有機(jī)合成中對(duì)底物進(jìn)行預(yù)先官能團(tuán)化的步驟，因此具有較高的原子經(jīng)濟(jì)性。在光催化的C-H胺化反應(yīng)中，直接將含氮雜環(huán)化合物與三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的C-H鍵發(fā)生反應(yīng)，生成含氮官能團(tuán)化的產(chǎn)物，反應(yīng)過(guò)程中原子利用率較高，副產(chǎn)物相對(duì)較少。C-C官能化反應(yīng)在原子經(jīng)濟(jì)性方面則存在一定的差異。一些過(guò)渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，雖然能夠?qū)崿F(xiàn)碳-碳鍵的構(gòu)建，但在反應(yīng)過(guò)程中可能會(huì)使用一些化學(xué)計(jì)量的試劑，如堿、氧化劑等，這些試劑在反應(yīng)后會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的副產(chǎn)物，降低了原子經(jīng)濟(jì)性。在鈀催化的α-烷基化反應(yīng)中，使用的堿在反應(yīng)后會(huì)生成相應(yīng)的鹽，這些鹽成為反應(yīng)的副產(chǎn)物，降低了原子利用率。但在一些新型的C-C官能化反應(yīng)中，如自由基介導(dǎo)的C-C官能化反應(yīng)，通過(guò)合理設(shè)計(jì)反應(yīng)路徑和試劑，能夠提高原子經(jīng)濟(jì)性，減少副產(chǎn)物的生成。7.2相互影響與協(xié)同作用在同一分子中，C-H和C-C官能化反應(yīng)可能會(huì)產(chǎn)生相互影響。從電子效應(yīng)的角度來(lái)看，C-H官能化反應(yīng)引入的官能團(tuán)會(huì)改變分子中電子云的分布，從而影響C-C官能化反應(yīng)的活性和選擇性。當(dāng)通過(guò)C-H官能化反應(yīng)在三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的分子中引入吸電子的硝基時(shí)，由于硝基的強(qiáng)吸電子作用，會(huì)使分子中與硝基相鄰位置的碳原子電子云密度降低。這可能會(huì)影響到該碳原子參與C-C官能化反應(yīng)的活性，使得原本能夠順利進(jìn)行的C-C鍵形成反應(yīng)變得困難，或者改變反應(yīng)的選擇性，導(dǎo)致生成不同的產(chǎn)物。相反，若引入供電子的甲基，會(huì)增加碳原子的電子云密度，可能會(huì)提高該碳原子參與C-C官能化反應(yīng)的活性，促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。從空間位阻的角度考慮，C-H官能化反應(yīng)所引入的官能團(tuán)的大小和空間結(jié)構(gòu)會(huì)改變分子的空間位阻，進(jìn)而對(duì)C-C官能化反應(yīng)產(chǎn)生影響。在三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物中，通過(guò)C-H官能化反應(yīng)引入一個(gè)龐大的芳基基團(tuán)，由于芳基基團(tuán)的空間位阻較大，可能會(huì)阻礙其他試劑與分子中某些位置的碳原子接近，從而影響C-C官能化反應(yīng)的進(jìn)行。在鈀催化的三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的α-烷基化反應(yīng)中，如果α位的C-H鍵已經(jīng)通過(guò)C-H官能化反應(yīng)引入了一個(gè)大位阻的芳基，那么鹵代烷烴等烷基化試劑與α-碳原子發(fā)生反應(yīng)的空間位阻增大，反應(yīng)活性會(huì)降低，甚至可能導(dǎo)致反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行。在一些有機(jī)合成策略中，可以巧妙地利用C-H和C-C官能化反應(yīng)的協(xié)同作用。在構(gòu)建復(fù)雜有機(jī)分子結(jié)構(gòu)時(shí)，可以先通過(guò)C-H官能化反應(yīng)在三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物分子中引入特定的官能團(tuán)，這些官能團(tuán)不僅可以改變分子的性質(zhì)，還可以作為后續(xù)C-C官能化反應(yīng)的反應(yīng)位點(diǎn)或?qū)蚧鶊F(tuán)。先利用C-H官能化反應(yīng)在分子中引入一個(gè)烯基官能團(tuán)，然后在合適的反應(yīng)條件下，利用該烯基與其他有機(jī)試劑發(fā)生C-C官能化反應(yīng)，如進(jìn)行烯烴的加成反應(yīng)或環(huán)化反應(yīng)，從而構(gòu)建出更加復(fù)雜的碳骨架結(jié)構(gòu)。在藥物合成中，這種協(xié)同作用可以用于合成具有特定結(jié)構(gòu)和生物活性的藥物分子。通過(guò)C-H官能化反應(yīng)引入具有生物活性的官能團(tuán)，再利用C-C官能化反應(yīng)將不同的結(jié)構(gòu)單元連接起來(lái)，有可能開(kāi)發(fā)出具有更高活性和選擇性的新型藥物。在材料科學(xué)領(lǐng)域，也可以利用這種協(xié)同作用制備具有特殊性能的材料。通過(guò)控制C-H和C-C官能化反應(yīng)的順序和條件，設(shè)計(jì)合成具有特定結(jié)構(gòu)和性能的聚合物材料，這些材料可能在導(dǎo)電性、光學(xué)性能、機(jī)械性能等方面表現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，為材料科學(xué)的發(fā)展提供新的思路和方法。八、研究成果總結(jié)與展望8.1研究成果總結(jié)本研究深入探索了三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的C-H和C-C官能化反應(yīng)，取得了一系列具有重要意義的成果。在C-H官能化反應(yīng)方面，通過(guò)對(duì)不同催化體系和反應(yīng)條件的系統(tǒng)研究，明確了過(guò)渡金屬催化體系中銠、銅等催化劑在反應(yīng)中的活化作用和導(dǎo)向基團(tuán)的關(guān)鍵導(dǎo)向作用。以銠催化體系為例，三價(jià)銠（Rh(Ⅲ)）通過(guò)內(nèi)球機(jī)制與底物中的導(dǎo)向基團(tuán)配位，有效活化了特定位置的C-H鍵，實(shí)現(xiàn)了高選擇性的C-H官能化反應(yīng)。在相關(guān)反應(yīng)中，能夠精準(zhǔn)地將芳基、烯基等官能團(tuán)引入到三級(jí)脂肪酸酰胺衍生物的目標(biāo)位置，產(chǎn)率和選擇性均達(dá)到了較高水平。銅催化體系則憑借其價(jià)格低廉、毒性較低的優(yōu)勢(shì)，在一些C-H官能化反應(yīng)中展現(xiàn)出良好