兒童腸道真菌感染的診斷與治療2025器官移植和深部置管技術(shù)的發(fā)展，兒童腸道真重威脅患兒的健康[1-9]。而腸道真菌感染的診斷仍面臨高漏診率、高1.1常見病原菌兒童腸道真菌感染為深部真菌感染，也被稱為侵襲性真菌感染(invasivefungalinfections,IFI),如不及時治療則預后不良[10],常見病原真菌主要為念珠菌、曲霉，其次是毛霉菌、莢膜組織胞漿菌及隱球菌。Clouse等[11]報告，腸移植1年后的真菌感染最常見的病原體是念珠菌屬(23%);Shaheen等[12]研究指出，大多數(shù)在逐年上升，病程進展迅速，病死率較高[13-14]。受損、正常菌群失調(diào)等[15-16]。具體包括免疫缺陷、營養(yǎng)不良、長期應用免疫抑制劑或生物制劑或廣譜抗生素、腸 (如炎癥性腸病)等[1-2,10-11,17-20]。不同種屬真菌引起腸道感粒細胞減少、氣管插管、中心靜脈導管置入或長期使用抗生素等[21];腸道毛霉菌感染主要與長期使用抗生素、營養(yǎng)不喂養(yǎng)有關(guān)[14];腸道莢膜組織胞漿菌感染的危險因素包括小嬰兒、免疫缺陷(如獲得性免疫缺陷綜合征、先天性T細胞缺陷等惡性血液病及使用免疫抑制劑等[22]。腹脹、腹瀉、便秘等，腹瀉最常見，糞便多呈胸骨后不適等；腸道曲霉感染常繼發(fā)于肺曲霉病 [20];腸道莢膜組織胞漿菌感染多累及回腸末端及降結(jié)腸，常繼發(fā)于血血[22];腸道毛霉菌感染多累及回結(jié)腸，侵犯血管形成栓塞后可導致黏3.1實驗室檢查兒童腸道真菌感染的常規(guī)實驗室檢查雖缺乏特異性，無法用于明確或鑒別診斷，但有助于評估感染的嚴重程度[10]。如重癥感染時血常規(guī)可顯示白細胞升高，血紅蛋白疫球蛋白A及T淋巴細胞數(shù)目減少等。3.2病原學檢測傳統(tǒng)病原學檢測手段如糞便直接鏡檢和真菌培養(yǎng)依然是診斷腸道真菌感染的金標準?；純杭S便鏡檢連續(xù)2次以上見有大量菌絲和孢子和(或)糞便培養(yǎng)連續(xù)3次為同一菌種，結(jié)合危險因素及臨床證據(jù)可明確診斷[10]。而針對真菌培養(yǎng)敏感性不高的問題，可選擇特殊真菌培養(yǎng)基以提高培養(yǎng)性能[26],如懷疑曲霉及毛霉菌感染使用馬鈴薯葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基，懷疑隱球菌感染使用血瓊脂培養(yǎng)基[27]。3.3血清學檢測血清學檢測方法主要包括1,3-β-D葡聚糖檢測(G試驗)、半乳甘露聚糖(galactomannan,GM)試驗、抗原及抗體檢測別未感染患兒，其排除感染的意義更大[28]。GM試驗是檢測侵襲性高風險兒童，每周至少進行2次檢測，連續(xù)2次陽性且排除其他疾病可考慮診斷[6];GM釋放量可能與感染嚴重程度呈正相關(guān)，其血清動力學變化有助于評估預后[29]。隱球菌抗原檢測可用于侵襲性隱球菌感染檢測[30]。莢膜組織胞漿菌感染常用的血清學檢測方法為抗原及抗體檢測，縱向抗原水平監(jiān)測可用于評估療效和預測復發(fā)[22,29]。部分念珠菌屬生物標志物(如甘露聚糖抗原、抗甘露聚糖抗體)檢測被認為是特異性檢測方法，對腸道念珠菌感染的早期診斷具有重要意義[7]。3.4腸鏡及組織病理學檢查腸鏡作為腸道真菌感染的重要診斷依據(jù)之壞死等),對評估病變范圍及嚴重程度等具有重要意義。組織病理學檢查直接證據(jù)，有助于明確診斷[6,23]。共振成像(MRI)及正電子發(fā)射CT(PET-CT)等影像學檢查雖無特異性，但有助于評估病情、指導治療、監(jiān)測疾病進展等。有無包塊、積液或有無急腹癥(如腸穿孔、腸套疊等);胸片可評估是否合并肺部真菌感染或真菌性胸膜炎；腹部平孔或腸梗阻等；CT及MRI可評估腸道及周圍組織是否有侵襲性損害(如腸壁增厚、腸腔狹窄、腹腔淋巴結(jié)腫大等),有助于評估病情；PET-CT3.6分子生物學檢測當常規(guī)檢查無法診斷或無法排除感染時，對患兒糞便或感染部位樣本進行聚合酶鏈反應(polymerasePCR)檢測、宏基因組二代測序(metagenomicnsequencing,mNGS)等，可協(xié)助臨床診斷[31]。PCR可快速檢測出微量真菌DNA,有助于早期快速診斷，對念珠菌、曲霉等具有高度敏感性和特異性[30]。mNGS可覆蓋罕見真菌，適用于高致病性或罕見對于條件致病菌如念珠菌屬，結(jié)果陽性仍需結(jié)合原學檢測結(jié)果等綜合分析[32]。另外，新型檢測技術(shù)T2Candida可用用于5種最常見念珠菌屬的檢測[26,33]。4兒童腸道真菌感染的診斷兒童腸道真菌感染的診斷包括確診、臨床診斷及疑診3個層次[6]:(1)確診：危險因素+臨床證據(jù)+真菌微生物學證據(jù)和(或)組織病理學；疑診：危險因素+臨床證據(jù)。見表1。臨床證據(jù)有有有臨床診斷有有無有有有無無5.2藥物治療確診患兒應盡早進行系統(tǒng)性抗真菌治療，臨床診斷或疑診患兒可考慮應用廣譜抗真菌藥物進行治療[6]。存在感染高危因素的至臨床癥狀消失且最后一次糞便培養(yǎng)陽性后14d,慢性播散性疾病的療程需3~6個月，確保藥物足量、足療程[34]。關(guān)于抗真菌藥物的選擇見表2[6,22,34-41],常見抗真菌藥物推薦劑量見表3[34-35,37-40]。念珠菌季也蒙念珠菌首選伏立康唑、兩性霉素B(含脂質(zhì)體)曲霉重癥或伴有原發(fā)免疫缺陷?。杭拙仡惾缈ú捶覂?，或伏立康唑、兩性霉素B(含脂質(zhì)體)首選伏立康唑、兩性霉素B(含脂質(zhì)體)首選藥物治療無效或不能耐受：卡泊芬凈、米卡芬凈，或伊曲康唑、泊沙康唑毛霉菌單藥治療無效、多部位或耐藥真菌感染：伏立康唑聯(lián)合卡泊芬凈，或兩性霉素B(含脂質(zhì)體)聯(lián)合卡泊芬凈腎功能正常：兩性霉素B(含脂質(zhì)體)、兩性霉素脫氧膽酸鹽腎功能不全、過敏反應或藥物不耐受：泊沙康唑、艾沙康唑重癥：聯(lián)合使用抗真菌藥物，如兩性霉素B(含脂質(zhì)體)聯(lián)合卡泊芬凈莢膜組織胞漿菌隱球菌輕癥：氟康唑氟康唑不可用或療效不佳：伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑重癥或伴有原發(fā)免疫缺陷?。簝尚悦顾谺(含脂質(zhì)體)或氟康唑，聯(lián)合氟胞嘧啶伏立康唑靜脈劑量：2~12歲或12~14歲且體重<50kg:9mg/kg.12h1次(負荷量1d),8mg/kg,12h1次維持；≥15歲或12-14歲且體重≥50kg:6mg/kg,12h1次(負荷量1d),4mg/kg.12h1次維持口服劑量：2~12歲或12~14歲且體重<50kg:9mg/kg,12h1次維持，無負荷量；≥15歲或12~14歲且體重≥50kg:<40kg:200mg,12h1次(負荷量Id),100mg,12h1次維持，≥40kg:400mg,12h卡泊芬凈1次(負荷量1d),200mg,12h1次維持<3月齡：25mg/m2,每日1次≥3月齡：負荷量70mg/m2,每日1次(最大70mg),維持量50mg/m2,每日1次(最大70mg)注：1)以上藥物劑量僅供參考；2)L-AmB為兩性霉素B(含脂質(zhì)體);3)伊曲康唑、伯沙康唑、艾莎康唑、米卡芬凈、劑量可查詢文獻[34]、[35]提供更多的可能性[19]。乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌也被證實具有抗真菌活性，可抑制白色念珠菌等病原真菌的生長[42-43]。另外，當出養(yǎng)支持及原發(fā)病控制以降低感染風險[6,10,34]。診斷方面通過連續(xù)糞便鏡檢或培養(yǎng)、血清學檢測、分子生物學技術(shù)(如PCR、mNGS)及影像學等進行綜合評估，疑診侵襲性病變時優(yōu)先腸鏡活檢確診[6,10,23,28,31]。治療方面需兼顧病原體特性和宿主狀態(tài)，免疫正?；純簝H需短期抗真菌治療，免疫抑制患兒(如獲得性免疫缺陷綜合征、器官移植、化療等患兒)需強化治療并糾正免疫缺陷[6,34-35,41];優(yōu)先選擇敏感性抗真菌藥物，并根據(jù)患兒肝腎功能、年齡及體重調(diào)整劑量[6,22,34-41];可適當補充谷氨酰胺、鋅促進腸黏膜修復，可加強腸外營養(yǎng)[44-46]。預防措施涵蓋抗生素合理使用、預防量抗真菌藥物應用、益生菌干預、膳食纖維及微量元素補充、環(huán)境暴露管理等[6,35,42-