剖析蛋白質(zhì)殘基共進(jìn)化：多維度互信息數(shù)學(xué)模型的理論與應(yīng)用一、引言1.1研究背景與意義蛋白質(zhì)作為生命活動(dòng)的主要承擔(dān)者，其結(jié)構(gòu)和功能的研究一直是生物學(xué)領(lǐng)域的核心內(nèi)容。在蛋白質(zhì)的進(jìn)化過(guò)程中，殘基之間并非獨(dú)立進(jìn)化，而是存在著相互關(guān)聯(lián)的共進(jìn)化現(xiàn)象。共進(jìn)化殘基對(duì)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性、功能活性以及分子間相互作用起著至關(guān)重要的作用。深入研究蛋白質(zhì)殘基共進(jìn)化，對(duì)于理解蛋白質(zhì)的進(jìn)化機(jī)制、預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能以及揭示生命過(guò)程中的分子機(jī)制具有重要意義。傳統(tǒng)的氨基酸序列保守性研究雖在定位蛋白質(zhì)功能相關(guān)氨基酸殘基位點(diǎn)上取得成功，但僅考慮保守殘基會(huì)降低信息自由度，造成信息喪失。而基于變異的共進(jìn)化分析方法為研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能提供了新的視角。其原理在于，一個(gè)位點(diǎn)的殘基置換可能影響與之相互作用位點(diǎn)的殘基置換，引發(fā)相關(guān)位點(diǎn)共進(jìn)化，從而維持蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定，即某個(gè)功能位點(diǎn)的變異可能被另一位點(diǎn)的變異補(bǔ)償并經(jīng)自然選擇保留。在蛋白質(zhì)殘基共進(jìn)化的研究中，互信息數(shù)學(xué)模型扮演著關(guān)鍵角色。互信息作為信息論中的重要概念，能夠定量衡量?jī)蓚€(gè)隨機(jī)變量之間的依賴關(guān)系，在蛋白質(zhì)研究中可用于刻畫(huà)殘基之間的共進(jìn)化關(guān)系。通過(guò)互信息數(shù)學(xué)模型，可以從蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)中提取殘基之間的關(guān)聯(lián)信息，挖掘潛在的共進(jìn)化殘基對(duì)。這有助于在未知蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的情況下，僅依據(jù)序列推斷殘基間的相互作用，為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)提供重要線索。準(zhǔn)確識(shí)別共進(jìn)化殘基對(duì)對(duì)于理解蛋白質(zhì)功能機(jī)制至關(guān)重要，互信息模型可幫助確定對(duì)蛋白質(zhì)功能起關(guān)鍵作用的殘基，進(jìn)而深入闡釋蛋白質(zhì)參與的生物學(xué)過(guò)程。在藥物研發(fā)領(lǐng)域，針對(duì)與疾病相關(guān)蛋白質(zhì)的共進(jìn)化殘基進(jìn)行研究，有助于發(fā)現(xiàn)潛在的藥物作用靶點(diǎn)，為開(kāi)發(fā)新型藥物提供理論依據(jù)，推動(dòng)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。1.2蛋白質(zhì)共進(jìn)化概述蛋白質(zhì)共進(jìn)化，指的是在蛋白質(zhì)的進(jìn)化歷程中，不同殘基位點(diǎn)的進(jìn)化并非彼此孤立，而是存在相互關(guān)聯(lián)、協(xié)同變化的現(xiàn)象。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)中一個(gè)位點(diǎn)發(fā)生氨基酸殘基的替換時(shí)，往往會(huì)對(duì)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生影響。為了維持蛋白質(zhì)整體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和功能的正常發(fā)揮，與該位點(diǎn)存在相互作用的其他位點(diǎn)也會(huì)相應(yīng)地發(fā)生殘基替換，以補(bǔ)償這種變化帶來(lái)的影響，這便是蛋白質(zhì)共進(jìn)化的核心機(jī)制。從結(jié)構(gòu)角度來(lái)看，蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)是其行使功能的基礎(chǔ)，由氨基酸殘基之間的相互作用維持，包括氫鍵、鹽鍵、范德華力和疏水相互作用等。一旦某個(gè)位點(diǎn)的殘基改變，可能會(huì)破壞原有的相互作用網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而影響蛋白質(zhì)的折疊和穩(wěn)定性。此時(shí)，共進(jìn)化的殘基會(huì)通過(guò)調(diào)整自身的性質(zhì)和相互作用方式，重新構(gòu)建穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。例如，在某些蛋白質(zhì)中，一個(gè)氨基酸殘基的突變可能會(huì)導(dǎo)致局部氫鍵網(wǎng)絡(luò)的破壞，而與之共進(jìn)化的殘基則可能通過(guò)改變自身的電荷或極性，形成新的氫鍵，以維持蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。從功能層面分析，蛋白質(zhì)的功能依賴于其特定的結(jié)構(gòu)以及活性位點(diǎn)與底物或其他分子的相互作用。當(dāng)活性位點(diǎn)的殘基發(fā)生變化時(shí)，可能會(huì)影響蛋白質(zhì)與底物的結(jié)合能力或催化活性。為了保證蛋白質(zhì)功能的正常執(zhí)行，共進(jìn)化的殘基會(huì)在結(jié)構(gòu)上進(jìn)行適應(yīng)性調(diào)整，或者改變自身的化學(xué)性質(zhì)，以維持蛋白質(zhì)與底物的特異性結(jié)合和高效催化。例如，在酶的進(jìn)化過(guò)程中，活性位點(diǎn)的殘基突變可能會(huì)改變酶的催化效率或底物特異性，而與之共進(jìn)化的殘基則可能通過(guò)微調(diào)活性位點(diǎn)的微環(huán)境，使酶能夠繼續(xù)有效地催化反應(yīng)。在蛋白質(zhì)進(jìn)化過(guò)程中，自然選擇起著關(guān)鍵作用，它使得蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能不斷優(yōu)化以適應(yīng)生存環(huán)境。共進(jìn)化作為一種重要的進(jìn)化策略，能夠確保蛋白質(zhì)在面對(duì)各種突變時(shí)仍能維持穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)和功能，從而提高生物體的生存和繁殖能力。對(duì)蛋白質(zhì)共進(jìn)化的深入研究，不僅能夠幫助我們理解蛋白質(zhì)的進(jìn)化歷程和機(jī)制，還能為預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能提供有力的依據(jù)。通過(guò)分析共進(jìn)化殘基之間的關(guān)系，可以在未知蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的情況下，推斷殘基間的相互作用，為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的解析提供重要線索。此外，研究蛋白質(zhì)共進(jìn)化還有助于揭示生命過(guò)程中的分子機(jī)制，為藥物研發(fā)、疾病診斷和治療等領(lǐng)域提供理論支持和技術(shù)手段。1.3互信息基本原理互信息（MutualInformation，MI）是信息論中的一個(gè)核心概念，用于量化兩個(gè)隨機(jī)變量之間的依賴關(guān)系。從數(shù)學(xué)角度來(lái)看，對(duì)于兩個(gè)離散隨機(jī)變量X和Y，其聯(lián)合概率分布為P(X,Y)，邊際分布分別為P(X)和P(Y)，互信息I(X;Y)的定義為：I(X;Y)=\sum_{x\inX}\sum_{y\inY}P(x,y)\log\frac{P(x,y)}{P(x)P(y)}在上述公式中，P(x,y)表示X=x且Y=y的聯(lián)合概率，P(x)和P(y)分別是X=x和Y=y的邊際概率。對(duì)數(shù)項(xiàng)\log\frac{P(x,y)}{P(x)P(y)}衡量了聯(lián)合概率與兩個(gè)變量獨(dú)立時(shí)概率乘積的差異程度，通過(guò)對(duì)所有可能的x和y取值進(jìn)行加權(quán)求和，得到的互信息值反映了兩個(gè)變量之間的相互依賴程度。當(dāng)X和Y相互獨(dú)立時(shí)，P(x,y)=P(x)P(y)，此時(shí)\log\frac{P(x,y)}{P(x)P(y)}=0，互信息I(X;Y)=0，表示兩個(gè)變量之間不存在依賴關(guān)系；而當(dāng)X和Y存在較強(qiáng)的依賴關(guān)系時(shí)，聯(lián)合概率P(x,y)與P(x)P(y)的差異較大，對(duì)數(shù)項(xiàng)的值不為零，互信息I(X;Y)的值就越大，表明一個(gè)變量包含了關(guān)于另一個(gè)變量更多的信息量。互信息的物理意義可以從信息的不確定性角度來(lái)理解。信息熵H(X)用于度量隨機(jī)變量X的不確定性，其定義為：H(X)=-\sum_{x\inX}P(x)\logP(x)條件熵H(X|Y)表示在已知隨機(jī)變量Y的條件下，隨機(jī)變量X的不確定性，定義為：H(X|Y)=-\sum_{x\inX}\sum_{y\inY}P(x,y)\logP(x|y)根據(jù)上述定義，可以推導(dǎo)出互信息與信息熵、條件熵之間的關(guān)系：I(X;Y)=H(X)-H(X|Y)=H(Y)-H(Y|X)從這個(gè)關(guān)系可以看出，互信息I(X;Y)表示通過(guò)已知隨機(jī)變量Y，隨機(jī)變量X不確定性的減少量，或者反之。它反映了兩個(gè)隨機(jī)變量之間共享的信息量，是衡量它們之間相關(guān)性的一種度量。在實(shí)際應(yīng)用中，互信息在多個(gè)領(lǐng)域都有著重要的應(yīng)用。在通信領(lǐng)域，互信息用于衡量信道中傳輸?shù)男畔⒘?，評(píng)估信道的傳輸效率和可靠性；在機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域，互信息可用于特征選擇，選擇與目標(biāo)變量相關(guān)性高的特征，提高模型的性能和泛化能力；在圖像處理領(lǐng)域，互信息可用于圖像配準(zhǔn)、圖像分割等任務(wù)，衡量圖像之間的相似性和相關(guān)性。在蛋白質(zhì)殘基共進(jìn)化研究中，互信息可用于刻畫(huà)殘基之間的共進(jìn)化關(guān)系，幫助我們理解蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。1.4研究?jī)?nèi)容與結(jié)構(gòu)安排本研究聚焦于蛋白質(zhì)殘基共進(jìn)化領(lǐng)域，深入探討幾種互信息數(shù)學(xué)模型。主要涵蓋以下幾類互信息數(shù)學(xué)模型：標(biāo)準(zhǔn)互信息模型，它直接基于信息論中互信息的基本定義，用于計(jì)算蛋白質(zhì)殘基位點(diǎn)之間的共進(jìn)化關(guān)系，是后續(xù)改進(jìn)模型的基礎(chǔ)；歸一化互信息模型，針對(duì)標(biāo)準(zhǔn)互信息模型在不同數(shù)據(jù)集或不同殘基位點(diǎn)對(duì)之間難以直接比較的問(wèn)題，通過(guò)對(duì)互信息值進(jìn)行歸一化處理，使其取值范圍標(biāo)準(zhǔn)化，增強(qiáng)了不同情況下共進(jìn)化關(guān)系的可比性；考慮進(jìn)化樹(shù)校正的互信息模型，鑒于蛋白質(zhì)進(jìn)化過(guò)程中物種的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系會(huì)對(duì)殘基共進(jìn)化分析產(chǎn)生干擾，該模型引入進(jìn)化樹(shù)信息，校正由于物種進(jìn)化背景導(dǎo)致的偏差，從而更準(zhǔn)確地反映殘基之間的真實(shí)共進(jìn)化關(guān)系；結(jié)合結(jié)構(gòu)信息的互信息模型，充分利用蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)信息，將其與序列信息相結(jié)合，在計(jì)算互信息時(shí)考慮殘基在空間結(jié)構(gòu)上的距離、相互作用等因素，以提高對(duì)共進(jìn)化殘基對(duì)識(shí)別的準(zhǔn)確性。本文的結(jié)構(gòu)安排如下：第一章為引言，闡述研究蛋白質(zhì)殘基共進(jìn)化中互信息數(shù)學(xué)模型的背景與意義，介紹蛋白質(zhì)共進(jìn)化的基本概念以及互信息的基本原理，說(shuō)明本研究的內(nèi)容與結(jié)構(gòu)安排，為后續(xù)研究奠定理論基礎(chǔ)。第二章詳細(xì)介紹標(biāo)準(zhǔn)互信息模型，闡述其在蛋白質(zhì)殘基共進(jìn)化研究中的應(yīng)用原理，包括如何從蛋白質(zhì)多序列比對(duì)數(shù)據(jù)中提取殘基位點(diǎn)的概率分布信息，進(jìn)而計(jì)算互信息值以識(shí)別共進(jìn)化殘基對(duì)。分析該模型在實(shí)際應(yīng)用中的優(yōu)勢(shì)與局限性，通過(guò)具體實(shí)例展示其在揭示蛋白質(zhì)殘基共進(jìn)化關(guān)系方面的效果。第三章探討歸一化互信息模型，介紹對(duì)標(biāo)準(zhǔn)互信息進(jìn)行歸一化處理的各種方法，如基于最大互信息值、基于熵的歸一化等。比較不同歸一化方法在不同蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)集上的性能表現(xiàn)，分析歸一化互信息模型相較于標(biāo)準(zhǔn)互信息模型在提高共進(jìn)化關(guān)系可比性方面的優(yōu)勢(shì)，以及在實(shí)際應(yīng)用中可能面臨的問(wèn)題。第四章研究考慮進(jìn)化樹(shù)校正的互信息模型，闡述如何構(gòu)建蛋白質(zhì)的進(jìn)化樹(shù)，以及將進(jìn)化樹(shù)信息融入互信息計(jì)算的具體方法，如基于進(jìn)化枝長(zhǎng)度的校正、基于祖先狀態(tài)重建的校正等。通過(guò)實(shí)例分析該模型在消除系統(tǒng)發(fā)育背景干擾、準(zhǔn)確識(shí)別共進(jìn)化殘基對(duì)方面的有效性，討論進(jìn)化樹(shù)質(zhì)量對(duì)模型性能的影響。第五章分析結(jié)合結(jié)構(gòu)信息的互信息模型，介紹如何獲取和利用蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)信息，如殘基間的空間距離、氫鍵、鹽鍵等相互作用信息。闡述將結(jié)構(gòu)信息與序列信息相結(jié)合計(jì)算互信息的算法原理，通過(guò)對(duì)已知結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的分析，驗(yàn)證該模型在提高共進(jìn)化殘基對(duì)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性方面的作用，分析結(jié)構(gòu)信息的完整性和準(zhǔn)確性對(duì)模型性能的影響。第六章對(duì)全文進(jìn)行總結(jié)與展望，總結(jié)幾種互信息數(shù)學(xué)模型的特點(diǎn)、優(yōu)勢(shì)與局限性，歸納在蛋白質(zhì)殘基共進(jìn)化研究中取得的主要成果。對(duì)未來(lái)研究方向進(jìn)行展望，提出進(jìn)一步改進(jìn)互信息模型的思路，如結(jié)合更多生物信息、改進(jìn)算法提高計(jì)算效率等，以及拓展蛋白質(zhì)殘基共進(jìn)化研究在藥物研發(fā)、蛋白質(zhì)工程等領(lǐng)域應(yīng)用的設(shè)想。二、整合氨基酸背景頻率的共進(jìn)化互信息模型（MIB）2.1研究背景在蛋白質(zhì)殘基共進(jìn)化的研究中，傳統(tǒng)的互信息模型在計(jì)算殘基之間的共進(jìn)化關(guān)系時(shí)，往往直接基于氨基酸在多序列比對(duì)中的出現(xiàn)頻率來(lái)計(jì)算邊際概率分布。然而，這種方式存在一定的局限性，因?yàn)榘被岬某霈F(xiàn)頻率并非完全隨機(jī)，而是受到多種進(jìn)化壓力的影響。例如，某些氨基酸在特定的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)環(huán)境或功能需求下，其出現(xiàn)頻率可能會(huì)被自然選擇所偏好或抑制。這種進(jìn)化壓力導(dǎo)致的氨基酸頻率偏差，會(huì)對(duì)互信息的計(jì)算產(chǎn)生干擾，使得傳統(tǒng)互信息模型在準(zhǔn)確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)功能位點(diǎn)方面存在不足。蛋白質(zhì)的功能位點(diǎn)通常是那些在進(jìn)化過(guò)程中受到嚴(yán)格約束、對(duì)蛋白質(zhì)功能至關(guān)重要的殘基位置。這些位點(diǎn)的氨基酸替換往往需要與其他相關(guān)位點(diǎn)的變化協(xié)同進(jìn)行，以維持蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和功能活性，即發(fā)生共進(jìn)化現(xiàn)象。準(zhǔn)確識(shí)別這些共進(jìn)化殘基對(duì)對(duì)于理解蛋白質(zhì)的功能機(jī)制至關(guān)重要。然而，由于進(jìn)化壓力對(duì)氨基酸頻率的影響，傳統(tǒng)互信息模型可能會(huì)將一些由于氨基酸頻率偏差導(dǎo)致的虛假關(guān)聯(lián)誤判為共進(jìn)化關(guān)系，從而降低了對(duì)真正功能位點(diǎn)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。為了更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)功能位點(diǎn)，消除進(jìn)化壓力對(duì)氨基酸出現(xiàn)頻率的影響顯得尤為重要。整合氨基酸背景頻率的共進(jìn)化互信息模型（MIB）應(yīng)運(yùn)而生，該模型通過(guò)利用氨基酸背景頻率修正互信息中的邊緣頻率分布，使得統(tǒng)計(jì)頻率更符合自然界的實(shí)際情況，從而有望提高對(duì)蛋白質(zhì)功能位點(diǎn)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，為深入研究蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能提供更有力的工具。2.2MIB模型描述MIB模型的核心在于利用氨基酸背景頻率對(duì)互信息計(jì)算中的邊緣頻率分布進(jìn)行修正。在傳統(tǒng)的互信息計(jì)算中，對(duì)于蛋白質(zhì)多序列比對(duì)數(shù)據(jù)中的兩個(gè)殘基位點(diǎn)i和j，計(jì)算它們之間互信息時(shí)所使用的邊際概率P(x_i)和P(x_j)，是基于這兩個(gè)位點(diǎn)上各種氨基酸出現(xiàn)的頻率直接統(tǒng)計(jì)得到的。然而，這種統(tǒng)計(jì)方式忽略了氨基酸在整個(gè)蛋白質(zhì)序列中的背景頻率差異，導(dǎo)致計(jì)算結(jié)果可能受到氨基酸頻率偏差的影響。為了消除這種影響，MIB模型引入了氨基酸背景頻率的概念。氨基酸背景頻率是指在大量蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)中，每種氨基酸出現(xiàn)的平均頻率。假設(shè)氨基酸集合為\{a_1,a_2,\cdots,a_{20}\}，其背景頻率分別為f(a_1),f(a_2),\cdots,f(a_{20})。在計(jì)算殘基位點(diǎn)i和j之間的互信息時(shí)，MIB模型對(duì)邊際概率進(jìn)行如下修正：對(duì)于位點(diǎn)i上氨基酸x_i的邊際概率P(x_i)，修正為P'(x_i)=\frac{P(x_i)}{f(x_i)}，其中P(x_i)為傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)得到的位點(diǎn)i上氨基酸x_i的頻率。同樣地，對(duì)于位點(diǎn)j上氨基酸x_j的邊際概率P(x_j)，修正為P'(x_j)=\frac{P(x_j)}{f(x_j)}。然后，利用修正后的邊際概率P'(x_i)和P'(x_j)，以及聯(lián)合概率P(x_i,x_j)，按照互信息的基本公式來(lái)計(jì)算殘基位點(diǎn)i和j之間的互信息I'(i,j)：I'(i,j)=\sum_{x_i\##\#2.3?????????è?¨è?o\##\##2.3.1??????MSA??-MI???MIB????·????????????o?o??·±??￥??￠?????

????o??????ˉ???MI????????′????°¨??oé??è????ˉé￠?????????±è??????o??????ˉ?¨???????MIB?????¨???é???o???¨??-????·??????????????ˉ1???????¤??o?????ˉ??ˉ1???MSA?????°???è??è???o?èˉ|??????????????¨??????MSAè???¨???-?????????é????¨?o???￥?

?????-?é???

??????????é?¤?o??o???????????o|???é????????????o?????????￥????????°???????¤??

·??§?????￡è?¨??§???é??è???ˉ1?¤???aè?????è′¨???????????????MSA??°???è??è??MI???MIBè???????????????????°??¤è????¨??±è??????????o?ˉ1???èˉ????????-???¨???è???·?????????￥????????·?????￡è?¨??§???è?????è′¨????????o????????¨èˉ￥???????????????MSA??°?????-???MIè??????????°?????±è??????????o?ˉ1??°é??è???¤????????????-é?¨????????o?ˉ1?????±è???????3?3???ˉè???????°?°¨??oé??é￠????????·?????12??°????ˉ?è?′è???????3è?????????|????????o??????o?????1??±?o?????????¨è?????è′¨??o????????1???????????????è??é???±?????°¨??oé??????????·????????????????￥???§???????????o?o???

???é￠???????è?????MIè??????°?è???o??????1?1?é?′?????3è??èˉˉ??¤??o??±è???????3?3????è??MIB?¨????é??è???????￥?°¨??oé??è????ˉé￠?????ˉ1è?1é???|????è??è??????-￡?????????????°??o?è???§??12??°?????¨???????????????MSA??°?????-???MIBèˉ??????o?????±è??????????o?ˉ1??°é??????ˉ1è???°???????è???o??????o?ˉ1?1?é?′?????±è???????3?3???′??o??ˉé?

?????′è?????????????

è?????è′¨??¨è?????è???¨???-?????o?1?é?′??????????????????é??è??????·2??￥???è?????è′¨????????????è???????ˉè??è???ˉ1?ˉ?éa?èˉ?????????°MIB???èˉ?????????±è??????????o?ˉ1???è?????è′¨??????è???????1??￥?????3é??????????o???????????3??§??′??o???è??MIèˉ???????é?¨?????±è??????????o?ˉ1??????é?????è????????????????3è???1?????′§?ˉ????è??è?¨???MIB?¨??????¨???é?¤?°¨??oé??é￠????????·???±?????1é?￠??·??????????????????è???¤???′????????°??-?¤oè?????è′¨?????o?1?é?′???????????±è???????3?3????\##\##2.3.2?o???????????o|?ˉ1MIB?????±????o???????????o|??ˉ??±???è?????è′¨?????o??±è??????????????é??è|???

?′

?1?????????

?-¤?

???????????o???????????o|?????????MIB??????????????μ??·???é??è|?????1??????????é??è???????o????3??????·??????????o???????????o|???è?????è′¨?¤??o?????ˉ??ˉ1??°???é??????3?????

?????o??o???????????o|???MIB?1?é?′?????3?3??????¨???éa?è???¨???-?????????é????¨?o??¤??§??o???????????o|è???????1?3?????|???o?o??°¨??oé???o?????????′??￥?ˉ??ˉ1?????o?o?è?????è·??|????è??????-??????￥???????????????????????§?????ˉé?

??§?????????è?¨??????é??????o???????????o|????￠???

???MIB??????????????°??o???é?????è????????????o???????????o|è???????????è?????è′¨?o?????1?é?′????·????è???¤§????°¨??oé???????????è????o??°?ˉ?????-¤???MIBè???¤?????????°????????°?????o?1?é?′?????±è???????3?3????MIB???????ˉ1è??é?????è????ˉ??

??o??¨??????????o|?o??????-????????o????????￠??′?¤???°?????°è?a???é?????????????¨?????±è??????????o?ˉ1????-???¨?ˉ1?o???′???è?????è′¨???????????????è???¨3?????§è?3??3é??è|????MIBè???¤?????????°èˉ????è???o???3é???????±è???????3?3???????è?????????o???????????o|é????????é????????è?????è′¨?o?????1?é?′????·????????°?????°¨??oé????????????¤??

·??§é????????è???¤??????o?????1??????é???o|??????????????o?1?é?′?????±è??????????·è￠???±???????ˉ?è?′MIB??????é???????¨é?????????o|?o??????-?????±?o??¤§é?¨????????o?????1?·2?????o????????±è??????????oé?′è???°????MIB????????

????????o?1?é?′??????èμ???3?3??1?????o??????±???é??è???ˉ1??????è?????è′¨???????????°??????????????°???è???§??o???????????o|???MIB????1?é?′???è′??????3??3?3???·??????é????§????????¨????o???1????????μ???????|?è?????è′¨?????????????o?è???????????é??è?????????????°??1??????é?????????????????è???§???3?3???ˉè???????o??°????|??????¨è???o???1????????μ????????3????o???????????o|è??é?????????o???3é???????o?????1????????ˉè???-???¨è????o?????±è???????3?3????MIB????1???????é??????o???????????o|??????é??è?????è?????é?????è??????¤o????????¨?????¨MIBè??è??è?????è′¨?????o??±è?????????????????é??è|???????è??è???o???????????o|??￥???è?????è′¨?????????è??????????2???é????????????-???

?′

?????￥??????è§￡èˉ?MIB???????????

??????????-|?????ˉ???\##\##2.3.3MIB?¨????é￠??μ???§è????o?o???¨é?￠èˉ???°MIB?¨????é￠??μ?è?????è′¨???è???????1???????????§?????ˉé?

??§?????????è??è???1?è??è???o?????3??????￥?

???????éa?éa?èˉ????é|?????????????????¤???a????¨????è?????è′¨??°????o???-???é???o??¤§é???·2??￥???è???????1???è?????è′¨?o??????°???????1??°????????????oè?-???é??????μ?èˉ?é???????¨è?-???é????μ????????¨è?-???é????°????ˉ1MIB?¨????è??è???????°?????????è?-????????????è???¤??-|?1

??°è?????è′¨?????o?1?é?′?????±è??????¨??????????è???????1?1?é?′?????3è???????¨?μ?èˉ?é????μ????°??μ?èˉ?é????°???è????￥è?-????￥????MIB?¨???????é￠??μ??????-??????è???????1????1?????·2??￥????????????è???????1è??è???ˉ1?ˉ?????????????éa???????????¤o???MIB?¨??????¨é￠??μ?è?????è′¨???è???????1??1é?￠è?¨??°??oè??é?????????????§???é??è??è?????é￠??μ????????????????????1?é?′???????????????????????????F1????-?èˉ???·????

?????????°MIB?¨???????F1???è????°?o?[X]??????è??????o???

???????o??????ˉ?¨??????￥?????????????o??????¨??????è???????1é￠??μ???1?3??????¨??·?????????????????-????ˉ1?o?????????1??????é??è????????MIB?¨??????????é￠??μ???o?o?????′???§??-????????3é???????o?????1???è???o??????1????·2??￥??????éa???????é???o|???è?′???è????

?????1?3??????o??°?o?è???¤????èˉˉ??¤????????¤????-¤?¤??????o?o?éa?èˉ?MIB?¨?????????ˉé?

??§?????????è??è???o??¤????é???¤????éa?????1??ˉ1????????￥?o????è?????è′¨??°???è??è???μ?èˉ??????????è?¨???MIB?¨???????é￠??μ???§è????·???è???￥?????¨3?????§???????????°?????￥?o???????éa?????????????è????±??????MIB?¨??????¨??????è?????è′¨??????????????????????±??????￥????????????è???±???????è?????è′¨???é??è???¤???????è??é?????é￠??μ?????????§?????oè?????è′¨???è???

???????????o????????????ˉ?????????è????????????1??3¨?????°???MIB?¨??????¨????o??¤?????????μ??????????-???¨??????????±?é????§????ˉ1?o?????o?????????????è???????o?¤???????è?????è′¨????|???·????¤???a???????????????è??è°???§??o????¤???????è?????è′¨???MIB?¨???????é￠??μ?????????§????????????é?????è????ˉè????ˉ??±?o?è???o?è?????è′¨??-?????o?1?é?′???????o??????¨??′??o?¤???????é?¤?o???±è???????3?3??¤????è???????°???????¤??§???

?′

?????±??????è??MIB?¨?????????????è??è???o??°¨??oé??è????ˉé￠?????ˉ1??±è???????3?3????????-￡???é????￥?????¨????????°è???o??¤???????????o??????¨???é???ˉ1è???o??±?é????§?????a??￥????

??????ˉ??￥è??è??è??????-￥??1è??MIB?¨???????????????′?¤???????????????ˉ????|?è?????è′¨????????′???????????ˉ???è??????

??????ˉ??￥???è?????è′¨-è?????è′¨????o??????¨?????ˉ?-??????￥???é???¨?????ˉ1?¤????è?????è′¨???è???????1???é￠??μ?è????????\##\#2.4?????

?°??????′????°¨??oé??è????ˉé￠?????????±è??????o??????ˉ?¨???????MIB??????é??è???????￥?°¨??oé??è????ˉé￠?????ˉ1?o??????ˉè???????-???è?1é???|????è??è??????-￡?????????????°??o??°¨??oé??é￠????????·??ˉ1??±è???????3?3?èˉ????????12??°?????¨??????MSA??°?????-??????è???o???

????o??????ˉ?¨???????MIBè????′????????°??-?¤oè?????è′¨?????o?1?é?′???????????±è???????3?3???????èˉ?????????±è??????????o?ˉ1???è?????è′¨??????è???????1?????3é??????????o????????3??§??′??o????

?????o???????????o|?ˉ1MIB?????±????????°???é??????o???????????o|?￠???

???MIB???????????????é??è?????????????¨è?????è′¨??????????????1???è????????é?????????????????èˉ￥??3?3???ˉè??????|?????????¨MIB?????????é????????è??è???¤??§???

?′

?????¨é￠??μ?è?????è′¨???è???????1??????éa???-???MIB?¨?????±???°??oè??é?????????????§????¨3?????§???F1???è????°[X]??????è??????o???

?????1?3???????è??????ˉ1?o?????????????è???¤???????è?????è′¨???MIB?¨???????é￠??μ?????????§??????é?????MIB?¨??????oè?????è′¨?????o??±è??????

???????????o???′????????????????·￥??·?????¨è?????è′¨???è???

??????-??·???é??è|???·?????????????????1è????oé?′?????a??￥??ˉ????????′?¤????????????ˉ???????????§è?????\##???????°¨??oé????????????-|??§è′¨??±è??????o??????ˉ?¨???????MIP???MIBP???\##\#3.1?

????è????ˉ??¨è?????è′¨?????o??±è??????

??????-?????

???????o??????ˉ?¨???????è|???o?o??°¨??oé???o???????èo?????????ˉ??￥è??????????o?1?é?′?????±è???????3?3???????è?????è?????è′¨??????è?????????????3?o??°¨??oé??????o???§??????é?o?o????è??????°¨??oé???????????????-|??§è′¨?ˉ?????????3????°¨??oé???????????????-|??§è′¨????|?????°′??§????????§?????μè?·???????§ˉ?-??????3????o??°¨??oé????¨è?????è′¨????????-????????????????o??????¨??1??????è??è????±???è?????è′¨????????

????¨3?????§??????è???????¨è?????è′¨????′???§??-????????1?????????????-|??§è′¨????°¨??oé???????oé??è??????o??????¨??￠????¨3?????????????????￥?????°è?????è′¨????????????è???????¨è?????è′¨-è?????è′¨????o??????¨???é?￠????°¨??oé???????o?????????????-|??§è′¨?o?è?￥??3????o?????o??????¨?????1?????§????o2????????????è??è???°¨??oé???o?????????ˉ?????±è??????o??????ˉ?¨?????-???¨??????????±?é????§?????

?3?????????-?¤oè?????è′¨????????????è???1?é?′????????¨è???3????è???o??¨?????????￥?o??°¨??oé????????????-|??§è′¨?ˉ1??±è???????3?3??????±????????ˉè???ˉ?è?′?ˉ1è?????è′¨???è???????1?????3é??????o??????¨???èˉ??????????????????¨????o?è?????è′¨??-???è???????¤??a?????o?????1????°¨??oé???o??????¨è?????è???¨???-??????????¤§?????????????????????????-|??§è′¨??ˉè?????????o???1??????è???§???1?????ˉè???ˉ1è?????è′¨??????è???o§???é??è|???±??????è????

????o??????ˉ?¨??????

?3?????????°è???§????????????

?-¤???è??è???°¨??oé????????????-|??§è′¨?????o??±è??????o??????ˉ?¨??????·???é??è|???????è|???§???é??è???°??°¨??oé???????????????-|??§è′¨?o3??￥?o??????ˉ?¨??????-?????ˉ??￥??′??¨é?￠??°è??è??è?????è′¨?????o?1?é?′???????o??????¨?????±è???????3?3???????è????′????????°é￠??μ?è?????è′¨??????è???????1???????????1??????è???????????????o??·±??￥???è§￡è?????è′¨???è???????o?????????è???????????è??è????oè?????è′¨?·￥?¨????è?ˉ???è??è???-?é￠????????????′??ˉé?

??????è?o??????????????ˉ??ˉ??????\##\#3.2MIP?¨???????è?°MIP?¨???????MutualInformationbasedonPhysical-chemicalproperties???????°¨??oé????????????-|??§è′¨????????1è§?è§???o???????ˉ1è?????è′¨?????o??±è?????è??è???·±??￥?

???????èˉ￥?¨????????

??????¨?o??°?20?§????è§??°¨??oé?????????????????????-|??§è′¨è??è?????è?′????±????è??è???????¨?o??????ˉ??￥?2?????o|é??????????o?1?é?′?°¨??oé????????????-|??§è′¨?????±è??????¨??o|???è???§?????±???1???????

′?o???

????????o?o??°¨??oé???o??????????????¨?????????o??-?¤oè?????è′¨?????o??±è?????????￥￥?§????????o???¨??°??????è·ˉ?????¨MIP?¨??????-????°¨??oé?????????±???????è??é???o??¤??§???3é???????????????-|??§è′¨???????°′??§??ˉ?????-?????aé??è|?????

?????????3????o??°¨??oé????¨è?????è′¨????????-??ˉ???????o????è????¨???é?¨è????ˉ??′é?2??¨è?¨é?￠????????§?????μè?·??§è′¨?1??????1???è§????????????¨è?????è′¨?????????????-????????o??????¨??-?????￥?????3é???????¨???????|???¨è?????è′¨-è?????è′¨????o??????¨???è?????è′¨???é???????????????-?è???¨???-????????§?????μè?·?o?è?￥??ˉ?????°??1?????§?????????é??è|???o???????°¨??oé?????????§ˉ?¤§?°?????

·?????±???è?????è′¨?????oé?′??????????????o?1?é?′???????o??????¨???è???¤§????§ˉ????°¨??oé????ˉè??????ˉ1è?????è′¨????????

??1???????±?é?¨???è±??o§??????è????±????????o?o?è???o???????????-|??§è′¨???é???????ˉ?°?20?§??°¨??oé???????o?¤???a?±???????é???????§?°¨??oé??????|?????°¨é?????Ala??????????°¨é?????Val???????o??°¨é?????Leu??????????o??°¨é?????Ile??????è?ˉ?°¨é?????Pro??????è?ˉ????°¨é?????Phe??????è?2?°¨é?????Trp????????2????°¨é?????Met??????????????·???è????o???????°′??§??????????o?è??é????¨è?????è′¨???é?¨?????￠???????°′?

?????????′???è?????è′¨??????????¨3?????§????????§?????|??μè?·????°¨??oé???????????????°¨é?????Ser??????è???°¨é?????Thr??????é?a?°¨é?????Tyr???????¤????é?°è?o???Asn??????è°·?°¨é?°è?o???Gln?????????è?±?°¨é?????Cys??????????????¨è?????è′¨??????è???????1????′???§??-???????????o??°??????????°￠é???????￠???????o??????????????-?é??è|?è???¨??????|?-￡??μè?·????°¨??oé??????|?èμ??°¨é?????Lys???????2??°¨é?????Arg??????????°¨é?????His????????￥?????|è′???μè?·????°¨??oé??????|??¤?????°¨é?????Asp??????è°·?°¨é?????Glu?????????????????μè?·??§è′¨???????????¨è?????è′¨???????????|??μ????-????????o??????¨??-????????3é??è§?è?2???????|???¨é??????o?????????1?????§èˉ???????è?????è′¨????

?é?????????o??????¨?-???1é?￠?????￥é??è|??????¨?????¨???????°¨??oé??????±???????MIP?¨?????????¨?o??????ˉ??￥?o|é??????????o?????±è??????¨??o|????ˉ1?o?è?????è′¨?¤??o?????ˉ??ˉ1??-?????¤??a?????o?????1???é|???????è??????????????????-|??§è′¨?±?????°¨??oé????¨è????¤??a?????1??????è???????o??°é￠??????￥??????è?a???è?1é????o??°é￠??????????è???°¨??oé??è￠??????o<spandata-type="inline-math"data-value="bg=="></span>??a??????????-|??§è′¨?±????????ˉ1?o??????1<spandata-type="inline-math"data-value="aQ=="></span>???<spandata-type="inline-math"data-value="ag=="></span>????±????<spandata-type="inline-math"data-value="aw=="></span>???<spandata-type="inline-math"data-value="bA=="></span>????°¨??oé??è???????o??°é￠??????o<spandata-type="inline-math"data-value="UChYX2kgPSBrLCBYX2ogPSBsKQ=="></span>????????1<spandata-type="inline-math"data-value="aQ=="></span>????±????<spandata-type="inline-math"data-value="aw=="></span>?°¨??oé?????è?1é????o??°é￠??????o<spandata-type="inline-math"data-value="UChYX2kgPSBrKQ=="></span>????????1<spandata-type="inline-math"data-value="ag=="></span>????±????<spandata-type="inline-math"data-value="bA=="></span>?°¨??oé?????è?1é????o??°é￠??????o<spandata-type="inline-math"data-value="UChYX2ogPSBsKQ=="></span>?????????????

1????o??????ˉ?????o?????????è?????è????¤??a?????1?1?é?′??o?o???????????-|??§è′¨????o??????ˉ<spandata-type="inline-math"data-value="SV97TUlQfShpLGop"></span>???\[I_{MIP}(i,j)=\sum_{k=1}^{n}\sum_{l=1}^{n}P(X_i=k,X_j=l)\log\frac{P(X_i=k,X_j=l)}{P(X_i=k)P(X_j=l)}通過(guò)這種方式，MIP模型能夠有效捕捉殘基之間由于物理化學(xué)性質(zhì)協(xié)同變化而產(chǎn)生的共進(jìn)化關(guān)系。在某些蛋白質(zhì)的活性中心，催化殘基與周圍輔助殘基之間可能存在基于物理化學(xué)性質(zhì)的共進(jìn)化關(guān)系，以維持活性中心的特定微環(huán)境和催化功能。MIP模型可以通過(guò)計(jì)算互信息，揭示這些殘基之間的共進(jìn)化模式，為深入理解蛋白質(zhì)的功能機(jī)制提供有力支持。3.3MIBP模型描述MIBP模型（MutualInformationbasedonBurdenedPhysical-chemicalproperties）則是在MIP模型的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步結(jié)合MIB模型的優(yōu)勢(shì)，旨在去除氨基酸背景頻率對(duì)共進(jìn)化度量的影響，更準(zhǔn)確地度量殘基物理化學(xué)性質(zhì)的互信息。該模型的構(gòu)建基于這樣一個(gè)認(rèn)識(shí)：在蛋白質(zhì)的進(jìn)化過(guò)程中，氨基酸背景頻率的差異會(huì)對(duì)基于物理化學(xué)性質(zhì)的共進(jìn)化分析產(chǎn)生干擾，因此需要對(duì)其進(jìn)行修正。MIBP模型的實(shí)現(xiàn)過(guò)程主要包括以下幾個(gè)關(guān)鍵步驟。首先，如同MIP模型一樣，將20種氨基酸按照物理化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行細(xì)致分類，這是后續(xù)分析的基礎(chǔ)。在此基礎(chǔ)上，考慮氨基酸背景頻率對(duì)邊際概率分布的影響。對(duì)于蛋白質(zhì)多序列比對(duì)中的兩個(gè)殘基位點(diǎn)i和j，在計(jì)算基于物理化學(xué)性質(zhì)的互信息時(shí)，對(duì)邊際概率進(jìn)行修正。假設(shè)氨基酸被分為n個(gè)物理化學(xué)性質(zhì)類別，位點(diǎn)i上類別k氨基酸的邊際概率P(X_i=k)，修正為P'(X_i=k)=\frac{P(X_i=k)}{f(X_i=k)}，其中f(X_i=k)為類別k氨基酸的背景頻率。同樣地，位點(diǎn)j上類別l氨基酸的邊際概率P(X_j=l)，修正為P'(X_j=l)=\frac{P(X_j=l)}{f(X_j=l)}。然后，利用修正后的邊際概率P'(X_i=k)和P'(X_j=l)，以及聯(lián)合概率P(X_i=k,X_j=l)，按照互信息的基本公式計(jì)算這兩個(gè)位點(diǎn)之間基于物理化學(xué)性質(zhì)且去除背景頻率影響的互信息I_{MIBP}(i,j)：I_{MIBP}(i,j)=\sum_{k=1}^{n}\sum_{l=1}^{n}P(X_i=k,X_j=l)\log\frac{P(X_i=k,X_j=l)}{P'(X_i=k)P'(X_j=l)}通過(guò)這種方式，MIBP模型能夠更準(zhǔn)確地捕捉殘基之間基于物理化學(xué)性質(zhì)的共進(jìn)化關(guān)系，避免了氨基酸背景頻率偏差對(duì)分析結(jié)果的干擾。在某些蛋白質(zhì)中，由于特定的進(jìn)化壓力，某些物理化學(xué)性質(zhì)類別的氨基酸背景頻率可能較高，傳統(tǒng)的基于物理化學(xué)性質(zhì)的互信息計(jì)算可能會(huì)受到這種頻率偏差的影響，導(dǎo)致對(duì)共進(jìn)化關(guān)系的誤判。而MIBP模型通過(guò)對(duì)邊際概率的修正，有效消除了這種干擾，能夠更真實(shí)地反映殘基之間的共進(jìn)化模式。3.4結(jié)果與討論3.4.1簡(jiǎn)化MSA中MI、MIP和MIBP的差異分析在簡(jiǎn)化多序列比對(duì)（MSA）數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，我們對(duì)傳統(tǒng)互信息（MI）、基于物理化學(xué)性質(zhì)的共進(jìn)化互信息模型（MIP）以及去除氨基酸背景頻率影響的殘基物理化學(xué)性質(zhì)互信息模型（MIBP）的計(jì)算結(jié)果進(jìn)行了深入對(duì)比分析。從整體計(jì)算結(jié)果來(lái)看，MI主要反映的是氨基酸序列層面的共進(jìn)化關(guān)系，其計(jì)算結(jié)果受到氨基酸出現(xiàn)頻率的顯著影響，在識(shí)別共進(jìn)化殘基對(duì)時(shí)，容易將一些由于氨基酸頻率偏差導(dǎo)致的虛假關(guān)聯(lián)誤判為共進(jìn)化關(guān)系。例如，在某些蛋白質(zhì)家族的簡(jiǎn)化MSA數(shù)據(jù)中，MI識(shí)別出的部分共進(jìn)化殘基對(duì)，其氨基酸在序列中的出現(xiàn)頻率呈現(xiàn)出一定的相關(guān)性，但這種相關(guān)性并非源于真正的共進(jìn)化作用，而是由于蛋白質(zhì)家族在進(jìn)化過(guò)程中特定區(qū)域的氨基酸組成偏好所致。MIP模型從氨基酸物理化學(xué)性質(zhì)的角度出發(fā)，通過(guò)對(duì)氨基酸進(jìn)行分類，能夠捕捉到殘基之間由于物理化學(xué)性質(zhì)協(xié)同變化而產(chǎn)生的共進(jìn)化關(guān)系。與MI相比，MIP在識(shí)別共進(jìn)化殘基對(duì)時(shí)，更注重殘基之間物理化學(xué)性質(zhì)的匹配和協(xié)同變化。在一些蛋白質(zhì)的活性中心，催化殘基與周圍輔助殘基之間的物理化學(xué)性質(zhì)互補(bǔ)對(duì)于維持催化功能至關(guān)重要，MIP能夠有效地識(shí)別出這些殘基之間基于物理化學(xué)性質(zhì)的共進(jìn)化關(guān)系，而MI可能無(wú)法準(zhǔn)確捕捉到這種關(guān)系。然而，MIP模型在計(jì)算過(guò)程中沒(méi)有考慮氨基酸背景頻率的影響，這可能導(dǎo)致在某些情況下，由于氨基酸背景頻率的偏差，對(duì)共進(jìn)化關(guān)系的判斷出現(xiàn)誤差。MIBP模型則在MIP模型的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步結(jié)合MIB模型的優(yōu)勢(shì)，去除了氨基酸背景頻率對(duì)共進(jìn)化度量的干擾。通過(guò)對(duì)邊際概率進(jìn)行修正，MIBP能夠更準(zhǔn)確地度量殘基物理化學(xué)性質(zhì)的互信息，從而更真實(shí)地反映殘基之間的共進(jìn)化關(guān)系。在相同的簡(jiǎn)化MSA數(shù)據(jù)中，MIBP識(shí)別出的共進(jìn)化殘基對(duì)數(shù)量和分布與MI和MIP均有所不同，這些共進(jìn)化殘基對(duì)與蛋白質(zhì)的功能位點(diǎn)和關(guān)鍵結(jié)構(gòu)區(qū)域的相關(guān)性更強(qiáng)。例如，在對(duì)某一具有特定功能的蛋白質(zhì)家族進(jìn)行分析時(shí)，MIBP成功識(shí)別出了與蛋白質(zhì)功能密切相關(guān)的殘基對(duì)，這些殘基對(duì)在物理化學(xué)性質(zhì)上呈現(xiàn)出明顯的協(xié)同變化，且其共進(jìn)化關(guān)系不受氨基酸背景頻率的干擾，而MI和MIP在識(shí)別這些關(guān)鍵殘基對(duì)時(shí)存在一定的偏差。綜上所述，MI、MIP和MIBP在描述蛋白質(zhì)殘基共進(jìn)化關(guān)系上存在顯著差異，MIBP模型由于綜合考慮了氨基酸物理化學(xué)性質(zhì)和背景頻率的影響，在識(shí)別共進(jìn)化殘基對(duì)方面具有更高的準(zhǔn)確性和可靠性。3.4.2MIP和MIBP模型預(yù)測(cè)性能為了全面評(píng)估MIP和MIBP模型在預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)功能位點(diǎn)和結(jié)構(gòu)方面的能力，我們?cè)O(shè)計(jì)并實(shí)施了一系列嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，我們精心選取了多個(gè)具有不同結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)的蛋白質(zhì)作為研究對(duì)象，并將它們的序列數(shù)據(jù)進(jìn)行嚴(yán)格的預(yù)處理，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可靠性。在預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)功能位點(diǎn)方面，我們將已知功能位點(diǎn)的蛋白質(zhì)序列劃分為訓(xùn)練集和測(cè)試集。利用訓(xùn)練集數(shù)據(jù)對(duì)MIP和MIBP模型進(jìn)行訓(xùn)練，使其學(xué)習(xí)到蛋白質(zhì)殘基之間的共進(jìn)化模式與功能位點(diǎn)之間的關(guān)聯(lián)。然后，將測(cè)試集數(shù)據(jù)輸入訓(xùn)練好的模型，預(yù)測(cè)其中的功能位點(diǎn)，并與已知的真實(shí)功能位點(diǎn)進(jìn)行對(duì)比分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，MIP和MIBP模型在預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)功能位點(diǎn)方面均表現(xiàn)出較好的性能。MIBP模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性相對(duì)更高，其預(yù)測(cè)結(jié)果與真實(shí)功能位點(diǎn)的匹配度達(dá)到了[X]%，顯著優(yōu)于MIP模型以及其他一些常用的功能位點(diǎn)預(yù)測(cè)方法。在對(duì)某一酶蛋白的功能位點(diǎn)預(yù)測(cè)中，MIBP模型成功識(shí)別出了活性中心的關(guān)鍵殘基位點(diǎn)，這些位點(diǎn)與已知的實(shí)驗(yàn)結(jié)果高度一致，而MIP模型則出現(xiàn)了少量的誤判和漏判。在預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)方面，我們采用了分子動(dòng)力學(xué)模擬等技術(shù)，結(jié)合MIP和MIBP模型預(yù)測(cè)的殘基共進(jìn)化關(guān)系，對(duì)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測(cè)和模擬。通過(guò)與已知的蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行對(duì)比，評(píng)估模型在預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)方面的準(zhǔn)確性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，MIP和MIBP模型能夠有效地利用殘基共進(jìn)化信息，對(duì)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行合理的預(yù)測(cè)。MIBP模型由于考慮了氨基酸背景頻率的影響，在預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性方面表現(xiàn)更為出色。在對(duì)某一具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)時(shí)，MIBP模型預(yù)測(cè)得到的結(jié)構(gòu)與真實(shí)晶體結(jié)構(gòu)的均方根偏差（RMSD）更小，表明其預(yù)測(cè)結(jié)果更接近真實(shí)結(jié)構(gòu)。MIP和MIBP模型在預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)功能位點(diǎn)和結(jié)構(gòu)方面具有較強(qiáng)的能力，為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的研究提供了有力的工具，其中MIBP模型在性能上更具優(yōu)勢(shì)。3.4.3共進(jìn)化與保守性的關(guān)系氨基酸物理化學(xué)性質(zhì)的共進(jìn)化與蛋白質(zhì)保守性之間存在著緊密而復(fù)雜的聯(lián)系。從進(jìn)化的角度來(lái)看，蛋白質(zhì)中的保守殘基往往在維持蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和功能活性方面起著關(guān)鍵作用。這些保守殘基在進(jìn)化過(guò)程中受到自然選擇的嚴(yán)格約束，其氨基酸序列和物理化學(xué)性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定。在蛋白質(zhì)的活性中心，催化殘基通常是高度保守的，它們的物理化學(xué)性質(zhì)決定了蛋白質(zhì)的催化功能，任何改變都可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能的喪失。因此，這些保守殘基之間的共進(jìn)化關(guān)系對(duì)于維持蛋白質(zhì)的功能至關(guān)重要。當(dāng)一個(gè)保守殘基發(fā)生突變時(shí)，為了維持蛋白質(zhì)的整體結(jié)構(gòu)和功能，與之相互作用的其他保守殘基可能會(huì)發(fā)生相應(yīng)的共進(jìn)化變化。這種共進(jìn)化變化往往是基于氨基酸物理化學(xué)性質(zhì)的協(xié)同調(diào)整，以確保蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和功能正常發(fā)揮。在某些蛋白質(zhì)中，一個(gè)保守的疏水殘基發(fā)生突變，為了維持蛋白質(zhì)內(nèi)部的疏水核心結(jié)構(gòu)，與之共進(jìn)化的其他殘基可能會(huì)調(diào)整其疏水性，以補(bǔ)償這種變化帶來(lái)的影響。這種基于物理化學(xué)性質(zhì)的共進(jìn)化關(guān)系有助于解釋為什么在蛋白質(zhì)進(jìn)化過(guò)程中，一些保守區(qū)域的氨基酸序列雖然發(fā)生了變化，但其物理化學(xué)性質(zhì)卻保持相對(duì)穩(wěn)定。另一方面，蛋白質(zhì)的保守性也會(huì)影響氨基酸物理化學(xué)性質(zhì)共進(jìn)化的模式。在高度保守的蛋白質(zhì)區(qū)域，殘基之間的共進(jìn)化關(guān)系更為緊密和嚴(yán)格，因?yàn)檫@些區(qū)域的功能對(duì)于蛋白質(zhì)的生存和繁殖至關(guān)重要。任何不利于維持蛋白質(zhì)功能的共進(jìn)化變化都可能被自然選擇淘汰。而在相對(duì)不保守的區(qū)域，氨基酸的物理化學(xué)性質(zhì)共進(jìn)化可能更加靈活，允許更多的變異和適應(yīng)性變化。在蛋白質(zhì)的非功能區(qū)域，一些殘基的物理化學(xué)性質(zhì)可能會(huì)發(fā)生較大的變化，只要這些變化不影響蛋白質(zhì)的整體結(jié)構(gòu)和功能，它們就有可能在進(jìn)化過(guò)程中被保留下來(lái)。氨基酸物理化學(xué)性質(zhì)的共進(jìn)化與蛋白質(zhì)保守性相互影響、相互制約，共同維持著蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能穩(wěn)定性，深入研究它們之間的關(guān)系有助于我們更好地理解蛋白質(zhì)的進(jìn)化機(jī)制和功能原理。3.4.4不同共進(jìn)化度量的比較MIP和MIBP模型與其他共進(jìn)化度量方法相比，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和一定的局限性。與傳統(tǒng)的基于序列比對(duì)的共進(jìn)化度量方法相比，MIP和MIBP模型的顯著優(yōu)勢(shì)在于其考慮了氨基酸的物理化學(xué)性質(zhì)，能夠從更深入的層面揭示蛋白質(zhì)殘基之間的共進(jìn)化關(guān)系。傳統(tǒng)的序列比對(duì)方法主要關(guān)注氨基酸序列的相似性，忽略了氨基酸物理化學(xué)性質(zhì)對(duì)共進(jìn)化的影響。而MIP和MIBP模型通過(guò)對(duì)氨基酸物理化學(xué)性質(zhì)的分類和分析，能夠捕捉到殘基之間由于物理化學(xué)性質(zhì)協(xié)同變化而產(chǎn)生的共進(jìn)化關(guān)系，這對(duì)于理解蛋白質(zhì)的功能機(jī)制具有重要意義。在蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用界面，殘基之間的物理化學(xué)性質(zhì)互補(bǔ)對(duì)于相互作用的特異性和親和力至關(guān)重要，MIP和MIBP模型能夠有效地識(shí)別出這些關(guān)鍵殘基之間的共進(jìn)化關(guān)系，而傳統(tǒng)序列比對(duì)方法可能無(wú)法準(zhǔn)確捕捉到這種關(guān)系。與基于結(jié)構(gòu)信息的共進(jìn)化度量方法相比，MIP和MIBP模型的優(yōu)勢(shì)在于其僅依賴于蛋白質(zhì)的序列信息，無(wú)需事先獲取蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。這使得MIP和MIBP模型在處理大量未知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)時(shí)具有更大的應(yīng)用潛力。在實(shí)際研究中，獲取蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)往往需要耗費(fèi)大量的時(shí)間和資源，而且對(duì)于一些難以結(jié)晶的蛋白質(zhì)，結(jié)構(gòu)測(cè)定更是具有挑戰(zhàn)性。MIP和MIBP模型可以直接從蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)中提取共進(jìn)化信息，為蛋白質(zhì)功能和結(jié)構(gòu)的研究提供了一種便捷的方法。然而，MIP和MIBP模型也存在一定的局限性，由于它們沒(méi)有直接利用蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)信息，對(duì)于一些結(jié)構(gòu)復(fù)雜、功能依賴于特定三維結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，其預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性可能會(huì)受到一定影響。MIP和MIBP模型在共進(jìn)化度量方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，能夠?yàn)榈鞍踪|(zhì)殘基共進(jìn)化研究提供新的視角和方法。但在實(shí)際應(yīng)用中，需要根據(jù)具體研究需求和數(shù)據(jù)特點(diǎn)，綜合選擇合適的共進(jìn)化度量方法，以充分發(fā)揮各種方法的優(yōu)勢(shì)，提高研究的準(zhǔn)確性和可靠性。3.5本章小結(jié)氨基酸物理化學(xué)性質(zhì)共進(jìn)化互信息模型MIP和MIBP，從獨(dú)特視角為蛋白質(zhì)殘基共進(jìn)化研究提供了有力工具。MIP模型依據(jù)氨基酸的物理化學(xué)性質(zhì)，如疏水性、極性、電荷、體積等對(duì)氨基酸進(jìn)行細(xì)致分類，進(jìn)而利用互信息度量雙殘基的氨基酸物理化學(xué)性質(zhì)共進(jìn)化程度。這種方法打破了傳統(tǒng)僅基于氨基酸序列分析的局限，為揭示蛋白質(zhì)殘基共進(jìn)化關(guān)系提供了新的思路。MIP模型能夠有效捕捉殘基之間由于物理化學(xué)性質(zhì)協(xié)同變化而產(chǎn)生的共進(jìn)化關(guān)系，在預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)功能位點(diǎn)和結(jié)構(gòu)方面展現(xiàn)出一定的優(yōu)勢(shì)。MIBP模型則在MIP模型基礎(chǔ)上，進(jìn)一步結(jié)合MIB模型的優(yōu)勢(shì)，通過(guò)考慮氨基酸背景頻率對(duì)邊際概率分布的影響，去除了氨基酸背景頻率對(duì)共進(jìn)化度量的干擾，從而更準(zhǔn)確地度量殘基物理化學(xué)性質(zhì)的互信息。在簡(jiǎn)化MSA數(shù)據(jù)中，MIBP模型識(shí)別出的共進(jìn)化殘基對(duì)與蛋白質(zhì)的功能位點(diǎn)和關(guān)鍵結(jié)構(gòu)區(qū)域相關(guān)性更強(qiáng)，其預(yù)測(cè)性能在眾多模型中表現(xiàn)突出。在預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)功能位點(diǎn)時(shí)，MIBP模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性達(dá)到了[X]%，顯著優(yōu)于MIP模型以及其他常用方法；在預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)方面，MIBP模型預(yù)測(cè)得到的結(jié)構(gòu)與真實(shí)晶體結(jié)構(gòu)的均方根偏差（RMSD）更小，表明其預(yù)測(cè)結(jié)果更接近真實(shí)結(jié)構(gòu)。MIP和MIBP模型的出現(xiàn)，豐富了蛋白質(zhì)殘基共進(jìn)化研究的方法體系，為深入理解蛋白質(zhì)的進(jìn)化機(jī)制、結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系提供了更全面、準(zhǔn)確的分析手段。盡管這兩個(gè)模型在蛋白質(zhì)研究中已取得顯著成果，但仍存在一定的改進(jìn)空間，如在處理復(fù)雜蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能時(shí)，模型的準(zhǔn)確性和適應(yīng)性還有待進(jìn)一步提高。未來(lái)的研究可以考慮結(jié)合更多的生物信息，如蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)信息、進(jìn)化樹(shù)信息以及蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用信息等，對(duì)MIP和MIBP模型進(jìn)行優(yōu)化和完善，以更好地服務(wù)于蛋白質(zhì)科學(xué)研究以及相關(guān)的生物技術(shù)和醫(yī)藥領(lǐng)域。四、利用n維互信息度量蛋白質(zhì)多殘基共進(jìn)化（nDMI）4.1研究背景在蛋白質(zhì)殘基共進(jìn)化的研究中，早期的互信息模型主要聚焦于雙殘基共進(jìn)化關(guān)系的度量。這些模型雖然在揭示蛋白質(zhì)殘基之間的一些基本共進(jìn)化模式方面取得了一定成果，但隨著研究的深入，越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，多殘基共進(jìn)化在蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能中起著重要作用。在許多蛋白質(zhì)中，多個(gè)殘基會(huì)協(xié)同進(jìn)化，以維持蛋白質(zhì)的特定結(jié)構(gòu)和功能。在蛋白質(zhì)的活性中心，往往存在多個(gè)殘基通過(guò)相互作用形成穩(wěn)定的催化位點(diǎn)，這些殘基在進(jìn)化過(guò)程中會(huì)共同發(fā)生變化，以適應(yīng)不同的環(huán)境和底物需求。在蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用界面，也常常涉及多個(gè)殘基的協(xié)同進(jìn)化，以確保蛋白質(zhì)之間能夠特異性地結(jié)合并發(fā)揮生物學(xué)功能。傳統(tǒng)的雙殘基共進(jìn)化互信息模型難以準(zhǔn)確描述多殘基之間復(fù)雜的共進(jìn)化關(guān)系。這些模型僅考慮了兩個(gè)殘基位點(diǎn)之間的相互作用，忽略了其他殘基對(duì)這兩個(gè)位點(diǎn)共進(jìn)化的影響。在實(shí)際的蛋白質(zhì)體系中，一個(gè)殘基位點(diǎn)的變化可能會(huì)引發(fā)多個(gè)其他殘基位點(diǎn)的連鎖反應(yīng)，這種多殘基之間的協(xié)同進(jìn)化關(guān)系對(duì)于蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性和功能至關(guān)重要。因此，為了更全面、準(zhǔn)確地理解蛋白質(zhì)殘基共進(jìn)化現(xiàn)象，需要一種能夠有效度量多殘基共進(jìn)化程度的方法。利用n維互信息度量蛋白質(zhì)多殘基共進(jìn)化（nDMI）的模型應(yīng)運(yùn)而生。該模型通過(guò)構(gòu)建互信息矩陣及其特征值，將雙殘基共進(jìn)化互信息模型擴(kuò)展到多殘基共進(jìn)化領(lǐng)域，能夠捕捉到多個(gè)殘基之間復(fù)雜的共進(jìn)化模式。通過(guò)nDMI模型，可以深入研究蛋白質(zhì)中多殘基共進(jìn)化與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、功能之間的關(guān)系，為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、功能注釋以及藥物設(shè)計(jì)等領(lǐng)域提供更有力的支持。4.2nDMI方法4.2.1構(gòu)建互信息矩陣在利用n維互信息度量蛋白質(zhì)多殘基共進(jìn)化（nDMI）的過(guò)程中，構(gòu)建互信息矩陣是關(guān)鍵的第一步。首先，對(duì)蛋白質(zhì)的多序列比對(duì)（MSA）數(shù)據(jù)進(jìn)行深入分析。假設(shè)我們有一個(gè)包含L個(gè)殘基位點(diǎn)的蛋白質(zhì)多序列比對(duì)，對(duì)于每?jī)蓚€(gè)殘基位點(diǎn)i和j，計(jì)算它們之間的互信息值。根據(jù)互信息的基本定義，對(duì)于離散隨機(jī)變量X_i（表示位點(diǎn)i上的氨基酸）和X_j（表示位點(diǎn)j上的氨基酸），其聯(lián)合概率分布為P(X_i,X_j)，邊際分布分別為P(X_i)和P(X_j)，互信息I(X_i;X_j)的計(jì)算公式為：I(X_i;X\##\#4.3?????????è?¨è?o\##\##4.3.1??¨??????MSAèˉ′???nDMI?¨??????o?o???′??′è§???°???è§￡nDMI?¨????????·￥??????????????§è?????????????￥?????????è?????è′¨?¤??o?????ˉ??ˉ1???MSA?????°?????o???è??è???·±??￥???????????¨è????a?????????MSA??°???é????-??????????2???????é???o???￥è?a??1???è?????è′¨????????????????o???????é??è????￥?

?????-?é?????é￠??¤??????????é?¤?o?????????????è′¨é??????o?????????￥????????°????????ˉé?

??§?????￡è?¨??§???èˉ￥??°???é?????????o?[X]???è?????è′¨?o???????è|?????o?èˉ￥è?????è′¨????????-??·?????￡è?¨??§??????????????ˉ???è???¤?è???￥???°?????

è?????è′¨??¨è?????è???¨???-????¤??

·??§???????????§???é|??????????????

1???nDMI??1?3??????o?o??????ˉ???é?μ????ˉ1?o???°???é????-????ˉ???a?????o?????1?ˉ1???é??è?????è?′??????è?????????????????è????????????1?é?′????o??????ˉ?????????è???????o??o?????a?????′????o??????ˉ???é?μ???è????a?o??????ˉ???é?μ????ˉ??????a????′

é???2??????°è?¨?¤o?o?????o???¤??a?????o?????1?1?é?′?????±è???????3?3???o?o|?????¨?????o?o??????ˉ???é?μ???è???¨???-???????????????è??è???o??°¨??oé???????o??°é￠????????o?????ˉ??ˉ1???è′¨é????￥???è?????è???¨???-??????????????§?-???

?′

?????￥??????è??????????????????????§?????ˉé?

??§????????????é??è???ˉ1?o??????ˉ???é?μè??è????1?????????è§￡???????????????è?·????o?n??′?o??????ˉ??????è???o?n??′?o??????ˉ???è???¤???¨é?￠è???·±??￥??°?????

?¤???a?????o?1?é?′?¤?????????±è???????3?3??????¨??????è???¨???-??????????????°????o??????o?????1???n??′?o??????ˉ???è??é?????è??è?¨???è???o??????o?1?é?′?-???¨????′§?ˉ??????±è???????3?3????????????¨è?????è???¨???-?????????????????±?????′???è?????è′¨???????????????è???¨3??????????|??????¨èˉ￥è?????è′¨??????????′???§??-?????o?????????????????°??

??a??3é???????o?????1???n??′?o??????ˉ??????è??é???o????????????1???è??èˉ′???è???o??????o??¨è?????è???¨???-é???o|??±è??????????????????????????????ˉ1?o???′???è?????è′¨??????????′???§è?3??3é??è|????è??????-￥???????????????è?¨??????è???o???±è?????????????o??¨è?????è′¨????????′????????-????o?é?

è???????￠????o??¨3??????????o??????¨???????????±??????????o?è?????è′¨?????????è???¨????é??è???ˉ1??????MSA??°???????????????????????????éa?èˉ??o?nDMI?¨????è???¤?????????°èˉ?????¤??????o??±è???????3?3????è????o?·±??￥???è§￡è?????è′¨???è???????o?????????è???????????????o?é??è|?????o