非無(wú)菌藥品中不可接受微生物的檢驗(yàn)控制策略

摘要

S的：為藥品生產(chǎn)企.業(yè)識(shí)別從非無(wú)菌產(chǎn)品和原輔料分離的微生物是否是不可接受微生物以及

建立對(duì)應(yīng)的控制策略提供參考。

方法：通過(guò)分析《中華人民共和國(guó)藥典》、美國(guó)藥典和歐洲藥典現(xiàn)行版關(guān)于“不可接受微生

物”描述，以及《中華人民共和國(guó)藥品管理法》中關(guān)廣藥品質(zhì)量以及安全用藥等要求，總結(jié)

不可接受微生物判定標(biāo)準(zhǔn)；基于人用藥品注冊(cè)技術(shù)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICHQ6A）、《中華人民共和

國(guó)藥典》、美國(guó)藥典和歐洲藥典關(guān)于微生物限度檢查要求的比較，給出具體劑型以及原輔料

不可接受微生物控制策略，

結(jié)果與結(jié)論：非無(wú)菌產(chǎn)品中存在的不可接受微生物有可能降低或妨礙產(chǎn)品療效，影響產(chǎn)品質(zhì)

量，對(duì)消費(fèi)者健康有潛在風(fēng)險(xiǎn)，而目前藥典中無(wú)清晰的定義和檢驗(yàn)控制策略，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建

立系統(tǒng)、清晰和可操作性的不可接受微生物風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和控制策略，指導(dǎo)操作者進(jìn)行不可接受

微生物評(píng)估。

一引言

藥品的微生物限度檢皆是涉及藥品質(zhì)量和安全的重要項(xiàng)目，各國(guó)法規(guī)和技術(shù)指南對(duì)非無(wú)菌產(chǎn)

品以及原輔料污染微生物的控制要求中，均需要檢查不可接受微生物，期望減少不可接受微

生物對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量以及患者安全帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，確保產(chǎn)品有效性和安全性，但實(shí)際執(zhí)行中重視程

度和可操作性不強(qiáng)，且歷史上非無(wú)菌產(chǎn)品中檢出控制菌以外的不可接受微生物導(dǎo)致召回的事

件時(shí)有發(fā)生口-5］。其主要原因?yàn)槟壳案鲊?guó)藥典中雖有原則性要求，但在實(shí)際工作中，哪些產(chǎn)

品需要進(jìn)行不可接受微生物檢測(cè)，如何進(jìn)行決策，目前沒(méi)有清晰、明確的規(guī)定。另外，從非

無(wú)菌制劑、原輔料中分離的微生物種類繁多，實(shí)際工作中不可能將所有的不可接受微生物全

部列舉出來(lái)，需要評(píng)估人員針對(duì)具體產(chǎn)品或者輔料進(jìn)行分析，故如何準(zhǔn)確地判斷和決策在實(shí)

際工作中有一定的困難。

本文基于《中華人民共和國(guó)藥典》（以下簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》）［6］、美國(guó)藥典⑺和歐洲藥典⑻

以及《中華人民共和國(guó)藥品管理法》（以下簡(jiǎn)稱《藥品管理法》）等關(guān)于藥品質(zhì)量安全要求，

研討不可接受微生物判斷標(biāo)準(zhǔn)；同時(shí)結(jié)合三部藥典以及ICHQ6A關(guān)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中新原料藥和

制劑的檢測(cè)以及可接受標(biāo)準(zhǔn)、化學(xué)藥物中不同劑型以及原輔料的微生物限度的要求，分析非

無(wú)菌產(chǎn)品以及原輔料中不可接受微牛.物控制策略，以期為今后在實(shí)踐工作中能夠準(zhǔn)確地確認(rèn)

不可接受微生物，分析識(shí)別其風(fēng)險(xiǎn)提供參考。

二不可接受微生物判斷標(biāo)準(zhǔn)

《中國(guó)藥典》、美國(guó)藥典以及歐洲藥典中關(guān)于不可接受微生物描述和判斷標(biāo)準(zhǔn)的比對(duì)見(jiàn)表1.

▲表1-標(biāo)準(zhǔn)比對(duì)

比勸內(nèi)容《中IN藥典》網(wǎng)美區(qū)藥典5/歐洲藥典”1

不可接受由生物本限度標(biāo)痛所列的控制闡對(duì)F控制乂foragivrnf?rr|?araln）nilmayhrn?*<、?■-aryt<?Imlfr?rothrr

描述些藥品的微生物而依可能并不全面,因mi<*iYMrpinismsdependonthenatureofIhrMarlingmalrriak

此.對(duì)于原內(nèi)、輔料及某些特定的制劑.andthemaniifailuriii^（對(duì)于JI體的制劑需要從生產(chǎn)

根抵除輔料及Jt制劑的特性和用途、制的物料和生產(chǎn)工藝考出火他JS生物檢會(huì)的必要性。）

制的生產(chǎn)工藝等14家.可能還需檢查其

他II有潛在危*的融生物。

判斷標(biāo)準(zhǔn)藥品中若檢出其他可能其蕭潴在危害The?ignific?in<'r<?nlhrrmicn>?giini?m?rrfnvrrrcl?IM?UI<IIW

性的柒牛物.應(yīng)從以下方面進(jìn)行外估：evalualrdintmnsMth-（nllriwing（藥品中若檢出其他的微生

馬品的給付途役：給M途役不同,我危物,應(yīng)從以F方面進(jìn)行津估）：

*不同；Th#-il-夕n（lh#priulaM-lrnnl%Artf??jw、〃nrdin.InlJw?rrttilenf

藥品的特性：藥益是否促迸做生物生iMlmiinMraliom（ryr.ixz-.rrspiniUrytract）|為品的雄藥途往：

K,或不用品是?HF足夠的抑制微生物給藥途徑不同,其危古不同（眼用.鼻用、呼吸用）］：

生長(zhǎng)能力；Thenaturethedorsthepniluctsupfiorlgmwlh?docs

為品的使用方法；illiavrtNltt|Uiilranlimi-nibidlprrM-rxali??n?（藥品的特性：藥

用藥人?。河盟幦缩〔煌?如新生兒、品是否促進(jìn)試生物生長(zhǎng).或者藥品是否有足夠的抑菌性利

費(fèi)幼兒及體弱櫛，風(fēng)險(xiǎn)可能不同；于保存）；

患并使用免疫抑制劑和M體類同髀激Thrmrihmlofap|>lirati?n（。得的使用力法）：

索等馬品的情況：存在疾病、傷殘和駕Theirtrn<ir<lm-ipirnt:riskmay?liffcrforimMutrH.infants.th?*

仃損傷；等等。WhibtaEl（用藥人群：用藥人群不同.如新生兒.嬰幼兒

及體弱者.風(fēng)險(xiǎn)可能不同）；

1“i4inununt?up|WE<iveagrntAcortic??lrroi<fe?（患并使用免

咬抑制朝利用體類固呼激素等藥品的情況）：

Theprrwnccofdi*ra<w.wound".orsanciainaKc（"在疾標(biāo).'zr..zpnn陽(yáng)|

殘和器官損傷）.?

表1表明，《中國(guó)藥典》以“具有潛在危害的微生物”形式描述，美國(guó)藥典和歐洲藥典均以

檢出“othermicroorganisms”形式描述，三部藥典均只有框架性的定義和評(píng)估內(nèi)容，沒(méi)有具

體的判定標(biāo)準(zhǔn)，所以需要生產(chǎn)企業(yè)結(jié)合法規(guī)要求以及制劑本身特性給出具體的判定標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)

現(xiàn)對(duì)不可接受微生物的控制。

王似錦等⑼對(duì)不可接受微生物定義進(jìn)行了梳理，并給出了不可接受微生物的兩個(gè)特征：（1）

可在藥品中繁殖，并對(duì)其化學(xué)、物理性質(zhì)產(chǎn)生不利影響，且破壞該藥品的功能及療效的微生

物；（2）當(dāng)藥品中存在的數(shù)量以及致病性會(huì)導(dǎo)致特定給藥途徑下適用該藥品治療的患者發(fā)生

感染的微生物。此為基于微生物危害性評(píng)估給出的定義，本文結(jié)合上述定義以及《藥品管理

法》［10］要求對(duì)于藥品定義和特殊要求，從不同角度給出不可接受微生物判斷標(biāo)準(zhǔn)。

首先不可接受微生物屬于非藥典規(guī)定在產(chǎn)品或者原輔料中不得檢出的控制菌，其次存在于非

無(wú)菌產(chǎn)品且符合以下特征中的任何一項(xiàng)的微生物，可判定為不可接受微生物：（1）分離的微

生物造成藥品理化特性發(fā)生改變；（2）分離的微生物對(duì)思者造成危害；（3）分離的微生物干

擾藥品治療效果。以上判斷標(biāo)準(zhǔn)，既符合不可接受微生物評(píng)估的目的，又能夠幫助評(píng)估人員

簡(jiǎn)單易行地判斷分離的微生物是否是不可接受微生物。

三不可接受微生物的控制策略

目前各國(guó)藥典僅有不可接受微生物評(píng)估內(nèi)容，沒(méi)有給出不同的藥品以及原輔料的不可接受微

生物的控制策略，故需要生.產(chǎn)企業(yè)依據(jù)產(chǎn)品以及原輔料的微生物風(fēng)險(xiǎn)給出具體的控制策略，

方便檢驗(yàn)人員以及評(píng)估人員了解執(zhí)行。本文比較了ICHQ6A［1］、《中國(guó)藥典》［6］、美國(guó)藥典

⑺以及歐洲藥典⑻關(guān)于微生物限度檢查要求，梳理出不可接受微生物控制策略。不可接受

微生物評(píng)估需要針對(duì)具體四品以及原輔料進(jìn)行分析?，必要時(shí)結(jié)合微生物在非無(wú)菌產(chǎn)品中污染

的可能性以及歷史召回事件分析，給出非無(wú)菌產(chǎn)品和原輔料在不可接受微生物評(píng)估時(shí)需要關(guān)

注的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。

3.1非無(wú)菌產(chǎn)品不可接受微生物控制決策樹(shù)

基于ICHQ6A[1]（決策樹(shù)8：非無(wú)菌藥品的微生物檢查），《中國(guó)藥典》⑹、美國(guó)藥典⑺以及

歐洲藥典⑻關(guān)于微生物限度檢查要求分別給出圖1、圖2和圖3中的產(chǎn)品不可接受微生物策

略，通過(guò)比對(duì)找出共性的特征，最終梳理出非無(wú)菌產(chǎn)品不可接受微生物決策樹(shù)。

▲圖1-非無(wú)菌藥品的不可接受微生物決策樹(shù)（基于ICHQ6A）

▲圖4-非無(wú)菌產(chǎn)品不可接受微生物檢驗(yàn)控制決策樹(shù)

（基于《中國(guó)藥典》/美國(guó)藥典/歐洲藥典要求）

對(duì)于具體的每一種產(chǎn)品，不可接受微生物風(fēng)險(xiǎn)僅考慮以上因素遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，即使水分活度低的

固體產(chǎn)品，雖不利于微生物的生長(zhǎng)繁殖［3］,但是生產(chǎn)中污染的微生物有可能穩(wěn)定地存在于

產(chǎn)品中，超過(guò)■定的數(shù)量，就有可能增加不可接受微生物的風(fēng)險(xiǎn)；即使同?種制劑，檢出同

一種微生物，但因用藥人群的不同，其風(fēng)險(xiǎn)有可能不同。故在不可接受微生物評(píng)估時(shí)還需要

基于產(chǎn)品工藝、特征、污染微生物的可能性、污染水平以及潛在危害等因素進(jìn)行識(shí)別和評(píng)估，

給出產(chǎn)品不可接受微生物的內(nèi)控限和必須控制的不可接受微生物。內(nèi)控限的設(shè)定需要企業(yè)根

據(jù)產(chǎn)品特性是否有利于微生物生長(zhǎng)繁殖，產(chǎn)品生產(chǎn)中需要的原材料引入不可接受微生物種類、

數(shù)量以及生產(chǎn)過(guò)程中工藝用水、生產(chǎn)環(huán)境、工藝過(guò)程中不可接受微生物可能的生長(zhǎng)繁殖情況

等綜合評(píng)估產(chǎn)品整個(gè)生命周期內(nèi)污染狀況以及污染特性，綜合評(píng)估得出［4］。在內(nèi)控限設(shè)置

時(shí)，還需要考慮產(chǎn)品的用藥人群。對(duì)于用藥人群為健康非免疫力低下人群的產(chǎn)品，內(nèi)控限相

比用于免疫力低下或者免疫系統(tǒng)不全的人群的產(chǎn)品高，例如有些企業(yè)對(duì)于非無(wú)菌化學(xué)制劑同

一種產(chǎn)品，當(dāng)用藥人群為非新生兒、嬰幼兒及體弱者等車免疫力低下人群時(shí)，將內(nèi)控限設(shè)置

為100cfu?g-l；當(dāng)用于免疫力低的人群時(shí)，內(nèi)控限設(shè)定為50cfu-g-l,當(dāng)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)高于此

內(nèi)控限時(shí).，則需要增加不可接受微生物評(píng)估。

另外，不可接受微生物評(píng)估還需要關(guān)注公認(rèn)的有害微生物，例如洋蔥伯克霍爾德菌群、坂崎

腸桿菌、皮斯羅爾斯頓菌等。其中洋蔥伯克霍爾德菌群容易存活在水系統(tǒng)以及液體產(chǎn)品中，

且能在有強(qiáng)抑菌性的產(chǎn)品中生長(zhǎng)繁殖［5,11］,可能增加生藥人群感染和致病風(fēng)險(xiǎn)，目前美國(guó)

藥典將其列為吸入劑、水溶性口服制劑等制劑中不可檢出的微生物，如果產(chǎn)品中檢出該微生

物，可直接將其作為不可接受微生物。與此類似，美國(guó)FDA建議藥品生產(chǎn)企業(yè)關(guān)注水基質(zhì)

藥品中洋蔥伯克霍爾德菌群污染的問(wèn)題［12-13］。坂崎腸桿菌對(duì)嬰幼兒有潛在的風(fēng)險(xiǎn)，如果檢

出，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)有可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)，則同樣需要將其作為不可接受微生物。皮斯羅爾斯

頓菌需要考慮用藥人群以及用藥途徑判定其是否作為不可接受微生物進(jìn)行處理，如丙酸氯倍

他索乳膏［14］（皮膚外用非無(wú)菌產(chǎn)品）檢出的皮斯羅爾斯頓菌，對(duì)于健康人群、皮膚完整的

人群，不太可能存在致病性，但是對(duì)于免疫低下、皮膚不完整（例如曬傷、皮癬或者皮膚擦

傷），有可能引起系統(tǒng)性的疾病，進(jìn)入血液后有可能引起敗血癥、肺炎等。

實(shí)際中的情況可能更為復(fù)雜，企業(yè)在參考以上不可接受微生物檢驗(yàn)策略時(shí)，不僅需要考慮產(chǎn)

品特性、工藝過(guò)程，同時(shí)還需要對(duì)制劑的給藥途