內(nèi)分泌科常見疾病診療指引——甲狀腺功能亢進(jìn)癥概述甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡稱甲亢）是一種常見的內(nèi)分泌疾病，指甲狀腺腺體本身產(chǎn)生甲狀腺激素過多而引起的甲狀腺毒癥。其病因較為復(fù)雜，以Graves病最為常見，此外還包括結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫、甲狀腺自主高功能腺瘤等。Graves病是一種器官特異性自身免疫病，與遺傳、環(huán)境、自身免疫等多種因素相關(guān)。了解甲亢的病因和發(fā)病機(jī)制對于準(zhǔn)確診斷和有效治療至關(guān)重要。臨床表現(xiàn)1.甲狀腺毒癥表現(xiàn)-高代謝綜合征：患者基礎(chǔ)代謝率增高，產(chǎn)熱和散熱均明顯增加，怕熱多汗，皮膚溫暖濕潤，常有低熱，危象時可有高熱?；颊叱Ｓ畜w重下降，盡管食欲亢進(jìn)，但因消耗過多，體重仍持續(xù)減輕。-精神神經(jīng)系統(tǒng)：神經(jīng)過敏、多言好動、緊張憂慮、焦躁易怒、失眠不安，思想不集中，記憶力減退。有時有幻覺，甚至表現(xiàn)為亞躁狂癥或精神分裂癥。偶爾會出現(xiàn)寡言、抑郁等表現(xiàn)。腱反射活躍，反射恢復(fù)時間縮短。-心血管系統(tǒng)：可出現(xiàn)心悸、胸悶、氣短等癥狀。體征上可表現(xiàn)為心動過速，常為竇性，休息和睡眠時心率仍快，這是甲亢的特征性表現(xiàn)之一。部分患者可出現(xiàn)心律失常，以房性期前收縮最為常見，也可發(fā)生陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動或撲動。心尖區(qū)第一心音亢進(jìn)，可聞及收縮期雜音。病情嚴(yán)重者可發(fā)生甲亢性心臟病，出現(xiàn)心臟擴(kuò)大、心力衰竭等。-消化系統(tǒng)：食欲亢進(jìn)，但消化吸收不良，排便次數(shù)增多，大便呈糊狀。少數(shù)患者可出現(xiàn)肝功能損害，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸等。-肌肉骨骼系統(tǒng)：部分患者可出現(xiàn)不同程度的肌無力和肌萎縮，多見于肩胛帶、骨盆帶肌群，稱為甲亢性肌病。少數(shù)患者可伴發(fā)周期性癱瘓，多見于青年男性，發(fā)作時血鉀降低，可能與甲狀腺激素促進(jìn)鈉-鉀ATP酶活性，使鉀離子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移有關(guān)。此外，還可發(fā)生骨質(zhì)疏松，尿鈣、磷排出增加。-生殖系統(tǒng)：女性患者常有月經(jīng)減少或閉經(jīng)，男性患者可有陽痿，偶有乳腺發(fā)育。-造血系統(tǒng)：外周血白細(xì)胞總數(shù)偏低，淋巴細(xì)胞比例增加，單核細(xì)胞增多。血小板壽命縮短，可出現(xiàn)皮膚紫癜。2.甲狀腺腫：大多數(shù)患者有不同程度的甲狀腺腫大，多呈彌漫性、對稱性腫大，質(zhì)地中等，無壓痛。甲狀腺上下極可觸及震顫，聞及血管雜音，這是Graves病的重要體征之一。3.眼征：可分為單純性突眼和浸潤性突眼。-單純性突眼：病因與甲狀腺毒癥所致的交感神經(jīng)興奮性增高有關(guān)。表現(xiàn)為輕度突眼，突眼度不超過18mm；瞬目減少（Stellwag征）；上瞼攣縮，瞼裂增寬；雙眼向下看時，上眼瞼不能隨眼球下落（vonGraefe征）；向上看時，前額皮膚不能皺起（Joffroy征）；兩眼看近物時，眼球輻輳不良（Mobius征）。-浸潤性突眼：也稱Graves眼病，病因與眶后組織的自身免疫炎癥有關(guān)?；颊叱Ｓ醒蹆?nèi)異物感、脹痛、畏光、流淚、復(fù)視、視力下降等癥狀。突眼度超過18mm，眼瞼腫脹，結(jié)膜充血水腫，眼球活動受限，嚴(yán)重者眼球固定，眼瞼閉合不全，角膜外露可形成潰瘍、全眼球炎，甚至失明。輔助檢查1.血清甲狀腺激素測定-血清總甲狀腺素（TT?）：是判定甲狀腺功能最基本的篩選指標(biāo)。TT?是指與蛋白結(jié)合的T?，受甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG）等結(jié)合蛋白量和結(jié)合力變化的影響。TBG升高常見于妊娠、雌激素治療、肝病等，TBG降低見于雄激素、糖皮質(zhì)激素治療、低蛋白血癥等。-血清總?cè)饧紫僭彼幔═T?）：血清中T?與蛋白結(jié)合達(dá)99.5%以上，也受TBG的影響。TT?濃度的變化常與TT?的改變平行，但在甲亢初期與復(fù)發(fā)早期，TT?上升往往很快，約4倍于正常；而TT?上升較緩，僅為正常的2.5倍。因此，TT?是早期甲亢、治療中療效觀察及停藥后復(fù)發(fā)的敏感指標(biāo)，也是診斷T?型甲亢的特異指標(biāo)。-血清游離甲狀腺素（FT?）、游離三碘甲腺原氨酸（FT?）：FT?、FT?是循環(huán)血中甲狀腺激素的活性部分，不受TBG影響，能直接反映甲狀腺功能狀態(tài)。其敏感性和特異性均明顯高于TT?、TT?。2.促甲狀腺激素（TSH）測定：是反映甲狀腺功能最敏感的指標(biāo)，也是診斷亞臨床型甲亢和亞臨床型甲減的主要指標(biāo)。在甲亢時，TSH通常降低。3.甲狀腺自身抗體測定-促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）：是鑒別甲亢病因、診斷Graves病的重要指標(biāo)之一。TRAb包括刺激性抗體（TSAb）和抑制性抗體（TSBAb），TSAb是Graves病的致病性抗體，陽性率可達(dá)95%以上，檢測到TSAb是診斷Graves病的重要依據(jù)，也是判斷病情活動、復(fù)發(fā)和能否停藥的重要指標(biāo)。-甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）：這兩種抗體在Graves病患者中也可陽性，但滴度相對較低。若二者持續(xù)高滴度存在，提示有發(fā)展為自身免疫性甲減的可能。4.甲狀腺攝131I率：診斷甲亢的傳統(tǒng)方法，目前已不作為甲亢診斷的首選指標(biāo)。甲狀腺攝131I率正常值（蓋革計數(shù)管測定）為3小時5%～25%，24小時20%～45%，高峰在24小時出現(xiàn)。甲亢時甲狀腺攝131I率增高，且高峰前移。該檢查主要用于鑒別不同病因的甲亢，如亞急性甲狀腺炎等引起的甲狀腺毒癥攝131I率降低。5.甲狀腺超聲檢查：可顯示甲狀腺的大小、形態(tài)、結(jié)構(gòu)及血流情況。Graves病患者甲狀腺呈彌漫性腫大，內(nèi)部回聲均勻或不均勻，血流信號豐富，呈“火海征”。6.放射性核素掃描：對于診斷甲狀腺自主高功能腺瘤有重要價值。甲狀腺自主高功能腺瘤表現(xiàn)為甲狀腺內(nèi)有單個或多個熱結(jié)節(jié)，周圍甲狀腺組織攝碘功能受抑制。診斷1.甲亢的診斷-高代謝癥狀和體征，如怕熱多汗、多食消瘦、心悸手抖等。-甲狀腺腫大，可伴有血管雜音和震顫。-血清TT?、TT?、FT?、FT?增高，TSH降低。具備以上三項即可診斷甲亢。2.Graves病的診斷-甲亢診斷成立。-甲狀腺彌漫性腫大（少數(shù)病例可無腫大）。-TRAb、TSAb陽性。-浸潤性突眼。-脛前黏液性水腫。具備前兩項者診斷即可成立，其他三項進(jìn)一步支持診斷。鑒別診斷1.單純性甲狀腺腫：除甲狀腺腫大外，無甲亢的癥狀和體征，血清甲狀腺激素水平正常，TSH正常，甲狀腺攝131I率可增高，但無高峰前移。2.亞急性甲狀腺炎：患者常有上呼吸道感染病史，甲狀腺區(qū)疼痛明顯，可放射至耳部，甲狀腺腫大，質(zhì)地較硬，觸痛明顯。甲狀腺攝131I率降低，血清甲狀腺激素水平升高，呈“分離現(xiàn)象”，即甲狀腺攝131I率降低而血清甲狀腺激素水平升高。3.無痛性甲狀腺炎：起病隱匿，無甲狀腺疼痛，甲狀腺輕度腫大，質(zhì)地較硬。甲狀腺攝131I率降低，血清甲狀腺激素水平升高，病程呈自限性，多數(shù)患者可自行緩解。4.垂體性甲亢：較少見，是由于垂體腫瘤分泌過多的TSH所致。患者有甲亢的臨床表現(xiàn)，血清甲狀腺激素水平升高，TSH也升高，垂體磁共振成像（MRI）等檢查可發(fā)現(xiàn)垂體腫瘤。治療1.抗甲狀腺藥物（ATD）治療-作用機(jī)制：主要通過抑制甲狀腺過氧化物酶的活性，抑制碘的活化、酪氨酸碘化及偶聯(lián)，從而抑制甲狀腺激素的合成。常用的藥物有硫脲類（如丙硫氧嘧啶，PTU）和咪唑類（如甲巰咪唑，MMI）。-適應(yīng)證：病情輕、中度患者；甲狀腺輕、中度腫大；年齡<20歲；孕婦、高齡或由于其他嚴(yán)重疾病不適宜手術(shù)者；手術(shù)前或放射碘治療前的準(zhǔn)備；手術(shù)后復(fù)發(fā)且不適宜放射碘治療者。-劑量與療程：以MMI為例，初始劑量一般為10～30mg/d，分1～3次口服；PTU初始劑量為100～300mg/d，分3次口服。病情控制后逐漸減量，每2～4周減量一次，每次減量5～10mg（MMI）或50～100mg（PTU），減至最小維持量，MMI為5～10mg/d，PTU為50～100mg/d，維持治療1.5～2年。-不良反應(yīng)：主要有粒細(xì)胞減少、皮疹、中毒性肝病和血管炎等。粒細(xì)胞減少是最常見的不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥，多發(fā)生在用藥后2～3個月內(nèi)。在治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測血常規(guī)，當(dāng)白細(xì)胞低于3.0×10?/L或中性粒細(xì)胞低于1.5×10?/L時應(yīng)停藥，并給予升白細(xì)胞藥物治療。皮疹多為輕度，可給予抗組胺藥物治療，嚴(yán)重者需停藥。中毒性肝病和血管炎相對少見，但一旦發(fā)生，后果嚴(yán)重，需及時停藥并進(jìn)行相應(yīng)治療。2.放射性131I治療-作用機(jī)制：131I被甲狀腺攝取后，釋放出β射線，破壞甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞，減少甲狀腺激素的合成與釋放，達(dá)到治療甲亢的目的。-適應(yīng)證：成人Graves甲亢伴甲狀腺腫大Ⅱ度以上；ATD治療失敗或過敏；甲亢手術(shù)后復(fù)發(fā)；甲亢性心臟病或甲亢伴其他病因的心臟??；甲亢合并白細(xì)胞和（或）血小板減少或全血細(xì)胞減少；老年甲亢；甲亢合并糖尿??；毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫；自主功能性甲狀腺結(jié)節(jié)合并甲亢。-禁忌證：妊娠和哺乳期婦女；嚴(yán)重腎功能不全；甲狀腺極度腫大并有壓迫癥狀。-治療方法：治療前需停用ATD2～4周，測定甲狀腺攝131I率和甲狀腺重量，根據(jù)公式計算131I的劑量，一般采用一次性口服給藥。治療后需注意休息，避免劇烈運(yùn)動，定期復(fù)查甲狀腺功能。-并發(fā)癥：主要有放射性甲狀腺炎、甲減等。放射性甲狀腺炎多發(fā)生在治療后1～2周內(nèi)，表現(xiàn)為甲狀腺局部疼痛、壓痛，可給予止痛藥物治療。甲減是131I治療最常見的并發(fā)癥，需長期服用甲狀腺激素替代治療。3.手術(shù)治療-適應(yīng)證：中、重度甲亢，長期服藥無效，或停藥復(fù)發(fā)，或不能堅持服藥者；甲狀腺腫大顯著，有壓迫癥狀；胸骨后甲狀腺腫；多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢。-禁忌證：伴嚴(yán)重Graves眼?。缓喜⑤^重心臟、肝、腎疾病，不能耐受手術(shù)；妊娠早期（第1～3個月）和晚期（第7～9個月）。-手術(shù)方式：通常采用甲狀腺次全切除術(shù)，切除甲狀腺的大部分組織，保留部分甲狀腺組織，以維持甲狀腺的正常功能。-術(shù)前準(zhǔn)備：術(shù)前需用ATD控制甲亢癥狀，使甲狀腺功能恢復(fù)正常。然后加用復(fù)方碘溶液，每日3次，每次3～5滴，逐漸增加至每次10滴，共2周左右，以減少甲狀腺充血，便于手術(shù)操作。-并發(fā)癥：主要有出血、感染、喉返神經(jīng)損傷、甲狀旁腺功能減退等。出血是術(shù)后最危急的并發(fā)癥，多發(fā)生在術(shù)后24小時內(nèi)，表現(xiàn)為頸部迅速腫脹、呼吸困難，甚至窒息，需立即拆除縫線，清除血腫，止血。喉返神經(jīng)損傷可導(dǎo)致聲音嘶啞，一側(cè)損傷多可在3～6個月內(nèi)逐漸恢復(fù)，雙側(cè)損傷可導(dǎo)致嚴(yán)重呼吸困難，需立即行氣管切開。甲狀旁腺功能減退可導(dǎo)致低鈣血癥，出現(xiàn)手足抽搐，需補(bǔ)充鈣劑和維生素D。4.其他治療-β受體阻滯劑：可阻斷甲狀腺激素對心臟的興奮作用，減慢心率，減輕心悸、手抖等癥狀。常用藥物有普萘洛爾、美托洛爾等。適用于甲亢初治期、術(shù)前準(zhǔn)備及131I治療前后。支氣管哮喘患者禁用。-碘劑：碘劑可抑制甲狀腺激素的釋放，但作用短暫，僅用于甲亢危象和術(shù)前準(zhǔn)備。甲亢危象的治療1.去除誘因：積極尋找并去除誘發(fā)甲亢危象的因素，如感染、手術(shù)、創(chuàng)傷等。2.抑制甲狀腺激素合成：首選PTU，首次劑量600mg口服或經(jīng)胃管注入，以后每6小時給予200mg，待癥狀緩解后減至一般治療劑量。3.抑制甲狀腺激素釋放：服用PTU1小時后再加用復(fù)方碘溶液，首劑30～60滴，以后每6～8小時5～10滴?；蛴玫饣c0.5～1.0g加入10%葡萄糖溶液中靜脈滴注12～24小時，以后視病情逐漸減量，一般使用3～7天。4.降低周圍組織對甲狀腺激素的反應(yīng)：可選用β受體阻滯劑，如普萘洛爾20～40mg，每6～8小時口服一次，或1mg稀釋后緩慢靜脈注射。有心力衰竭等禁忌證者可選用利血平1～2mg肌內(nèi)注射或胍乙啶10～20mg口服。5.拮抗過多甲狀腺激素的反應(yīng)：氫化可的松100mg加入5%～10%葡萄糖溶液中靜脈滴注，每6～8小時一次，以拮抗過多甲狀腺激素的反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體的應(yīng)激能力。6.降低和清除血漿甲狀腺激素：上述治療效果不滿意時，可選用血液透析、腹膜透析或血漿置換等方法，以迅速降低血漿甲狀腺激素水平。7.支持治療：補(bǔ)充足夠的熱量和維生素，糾正水、電解質(zhì)紊亂，吸氧，防治感染等。隨訪和監(jiān)測甲亢患者在治療過程中需定期隨訪和監(jiān)測，以便及時調(diào)整治療方案，預(yù)防和處理并發(fā)癥。1.甲狀腺功能監(jiān)測：在ATD治療期間，應(yīng)每4～6周復(fù)查一次甲狀腺功能，根據(jù)甲狀腺激素水平調(diào)整藥物劑量。放射性131I治療和手術(shù)治療后，也需定期復(fù)查甲狀腺功能，以便及時發(fā)現(xiàn)甲減并進(jìn)行治療。2.血常規(guī)和肝功能監(jiān)測：在ATD治療過程中，應(yīng)定期監(jiān)測血常規(guī)