損傷相關(guān)模式分子（DAMPs）——從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用2021/10/101從1950年代開始主導免疫學的是自己異己模型(Self-Nonselfmodel,SNS)，免疫系統(tǒng)通過識別“自己”與“非己”而決定是否啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答在1980年代末，Mф和DC（APC）借助模式識別受體“泛特異性”識別病原相關(guān)的分子模式（pathogenassociatedmoleculepattern,PAMP)，從而被激活，并啟動針對病原微生物等有害物質(zhì)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

免疫系統(tǒng)在非感染性炎癥（移植/腫瘤/自身免疫）中作用特點？固有免疫的識別機制2021/10/102

PollyMatzinger

抗原對機體是否為危險因素，以及APC的功能狀態(tài)，乃啟動特異性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵2021/10/103危險模式理論

她認為，T細胞和免疫應(yīng)答如此協(xié)調(diào)并非因為SNS模型中所謂胚胎期對“自己”的定義，也不是簡威古老的“病原”定義，而是由于對細胞損傷的“危險”定義。抗原提呈細胞對危險信號（主要是細胞應(yīng)激、損傷、壞死)發(fā)生應(yīng)答。這些細胞釋放的DAMPs讓免疫系統(tǒng)知道哪里有問題，需要免疫應(yīng)答。2021/10/104免疫應(yīng)答啟動機制2021/10/105損傷相關(guān)模式分子定義：DAMPs是指細胞損傷或激活后釋放的多種具有免疫調(diào)節(jié)活性的細胞內(nèi)分子。又稱為報警因子。器官損傷標志物：ALTTnIVS.DAMPs：ATPST2122021/10/106

只要有1%的肝細胞被破壞，就可使血清酶增高一倍(一)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶偏高會導致肝細胞不斷損傷，使病情惡化。

(二)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶偏高導致肝臟代謝能力下降。

(三)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶偏高導致肝臟解毒功能下降。

ALT：ATP：

研究發(fā)現(xiàn)，肝細胞受損、應(yīng)激、缺氧等情況下會釋放大量ATP，引起炎癥復合體活化，從而觸發(fā)細胞因子的合成和釋放，啟動并進一步放大炎癥反應(yīng)、激活免疫系統(tǒng)，導致組織進一步損傷。調(diào)節(jié)獲得性免疫的極化方向，對組織愈合、修復與異常重構(gòu)進行調(diào)控。2021/10/107TnI：涉及心肌壞死ST2：涉及心肌重構(gòu)和間質(zhì)纖維化DAMPs在非感染性炎癥疾病的診斷、治療具有重要應(yīng)用前景！2021/10/108損傷相關(guān)模式分子分類：（三）細胞外基質(zhì)降解產(chǎn)物：透明質(zhì)酸和硫酸肝素等（四）一組以Leaderless方式分泌的細胞因子：IL-1、IL-33及其受體物質(zhì)ST2等（一）細胞內(nèi)蛋白分子：HMGB-1、HSP、S100（二）非蛋白類嘌呤分子及其降解產(chǎn)物：ATP、ADP、腺苷、尿酸2021/10/109DAMPs調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)機制：（一）直接促進炎性介質(zhì)釋放，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和組織損傷。（二）調(diào)節(jié)固有和獲得性免疫發(fā)展方向，影響炎癥反應(yīng)發(fā)展轉(zhuǎn)歸（三）誘導免疫細胞向炎癥部位遷移。（四）增加炎性細胞粘附浸潤能力。2021/10/10102021/10/1011一.高遷移率族蛋白B1(HMGB-1)

高遷移率族蛋白1（highmobilitygroupbox1，HMGB-1）是一種分子量為30kDa的核蛋白，是普遍存在于真核細胞核內(nèi)的染色體結(jié)合蛋白，具有類似細胞因子的作用，在無菌性損傷和外源性感染時釋放2021/10/1012HMGB1在感染和缺血時的釋放

HMGB1是一種在感染的晚期和無菌性損傷的早期出現(xiàn)的介質(zhì)。感染激活固有免疫細胞產(chǎn)生HMGB1，其發(fā)生有一個嚴重滯后，成為早期TNF響應(yīng)的下游反應(yīng)。當組織缺血和其他原因?qū)е聼o菌性細胞損傷時，HMGB1作為早期調(diào)節(jié)介質(zhì)釋放反過來激活后續(xù)的TNF和細胞因子的釋放2021/10/1013S100蛋白一組小分子量（10-20kDa）的酸性蛋白質(zhì)，于1965年從牛腦中分離的一個亞細胞片段，高濃度存在于神經(jīng)膠質(zhì)細胞和中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的雪旺細胞以及垂體前葉細胞中，被認為是神經(jīng)膠質(zhì)的標記蛋白。是腦內(nèi)主要和最具活性的成分。被認為是中樞神經(jīng)特異性蛋白。二.神經(jīng)膠質(zhì)細胞特異性蛋白（S100蛋白）

應(yīng)用：近年來將測定生物體液中S100蛋白濃度作為腦損傷的一種標志物。在腫瘤（黑色素瘤）中表達升高。2021/10/1014蛋白胞外生物學功能具有診斷價值的疾病研究S100A8/S100A9激活巨噬細胞抗微生物活性誘導CD11b的表達提高轉(zhuǎn)膜率白細胞遷移誘導凋亡感染類風濕性關(guān)節(jié)炎銀屑病關(guān)節(jié)炎反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎青少年原發(fā)性關(guān)節(jié)炎囊性纖維化病克羅恩病潰瘍性結(jié)腸炎糞便檢測腸道炎癥腎炎結(jié)締組織疾病青少年型皮肌炎S100A12上調(diào)內(nèi)皮細胞黏附分子激活炎性細胞抗微生物活性感染類風濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎青少年原發(fā)性關(guān)節(jié)炎囊性纖維化病炎性腸病川崎病S100蛋白在其他疾病中的應(yīng)用2021/10/1015三.HSP

病理狀態(tài)，參與炎癥及其調(diào)節(jié)過程，HSPs可直接刺激人單核細胞、樹突狀細胞合成和釋放TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-12等各種促炎因子，誘導炎性反應(yīng)的發(fā)生，釋放的炎性因子可作為第三信號調(diào)節(jié)T細胞或B細胞活化，從而激活/抑制獲得性免疫；HSPs也可直接作為T細胞表面TLRs，參與免疫調(diào)節(jié)。

非應(yīng)激狀態(tài)，HSPs調(diào)節(jié)細胞生長、發(fā)育、分化和基因轉(zhuǎn)錄等過程，作為分子伴侶參與細胞內(nèi)蛋白質(zhì)折疊、轉(zhuǎn)運和組裝。2021/10/1016HSP90a與腫瘤HSP90a的分泌促進了腫瘤的侵襲。阻斷HSP90a分泌能夠有效抑制腫瘤惡化。血漿HSP90a濃度與腫瘤惡化程度呈正相關(guān)。2021/10/1017HSP90a與腫瘤2021/10/1018Hsp90α定量檢測試劑盒2010獲醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證；2011年，檢測試劑進入以中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院為組長單位的國內(nèi)8家三甲醫(yī)院，進行肺癌治療檢測的臨床驗證。2347例樣本中包括癌癥患者、肺部普通疾病患者、健康人群等）。HSP90α抑制劑，特別是Geldanamycine格爾德霉素及其衍生物，表現(xiàn)出非常強的抗腫瘤作用。已進入一期臨床試驗，而且具有可耐受的毒性HSP90a成果的應(yīng)用2021/10/1019尿酸鹽結(jié)晶（MSU）在關(guān)節(jié)及周圍組織沉淀聚集時便形成了痛風

正常生理體液中尿酸溶解度為70ug/ml，哺乳動物體液中尿酸溶解度為60ug/ml,細胞漿中尿酸的濃度則高達4mg/ml。四.尿酸（Uricacid）

細胞受損后可釋放出大量尿酸，使受損組織周圍環(huán)境中尿酸處于超飽和，尿酸結(jié)晶可作為內(nèi)源性DAMPs參與免疫調(diào)節(jié)，可以刺激DC成熟，提高CD8細胞免疫應(yīng)答能力，還可刺激DC產(chǎn)生IL-5，使T細胞向Th2分化，促使體液免疫。2021/10/1020

激活Nod樣蛋白，活化巨噬細胞中的炎性小體，誘導caspase-1對IL-1β前體進行切割，促進IL-1β成熟和分泌。IL-1β又可以自分泌方式作用于巨噬細胞表面IL-1R受體，經(jīng)由NF-KB信號通路上調(diào)Il-1βmRNA表達，形成正反饋。持續(xù)活化巨噬細胞，促進基質(zhì)金屬蛋白酶、氧自由基、趨化因子、細胞因子的產(chǎn)生，使關(guān)節(jié)處于高炎癥狀態(tài)。MSU刺激關(guān)節(jié)腔產(chǎn)生大量炎性因子機制2021/10/1021

五.IL-33/ST2

IL-33是IL-1家族的新成員，可刺激不同細胞因子的產(chǎn)生，誘導Th2免疫應(yīng)答，參與抗感染免疫及炎癥反應(yīng)。近年來，發(fā)現(xiàn)IL-33是報警因子家族中的一個新成員，當創(chuàng)傷引起內(nèi)皮細胞和上皮細胞損傷時，壞死細胞釋放的IL-33可作為報警因子，向機體免疫系統(tǒng)發(fā)出警報。ST2蛋白是IL-33的受體物質(zhì)，主要由心臟組織表達，ST2蛋白和受到損傷后的纖維化反應(yīng)有直接關(guān)聯(lián)性。2021/10/1022IL-33與相關(guān)疾病研究2021/10/1023IL-33緩解了心肌細胞的腫大和纖維化

IL-33reduceshypertrophyandfibrosisfollowingaorticbandingexceptin thosewithinterruptedST2signalingSanadaetal.J.Clin.Invest.20072021/10/1024ST2LCaspase-1MyD88ERKNFkBIL-33

Pro-IL-33Fibroblast

MyocyteIRAKCARDIOPROTECTIONsST2

ST2L/sST2:誘騙受體關(guān)系2021/10/1025ST2（生長刺激表達因子）2021/10/1026ST2（生長刺激表達因子）2021/10/1027六.細胞外基質(zhì)成分（透明質(zhì)酸）

微生物感染、缺血、缺氧或炎癥所致組織損失過程中，壞死組織釋放大量蛋白酶，導致細胞外基質(zhì)迅速降解，積聚于組織間隙。這些降解的細胞外基質(zhì)可作為DAMP分子被抗原呈遞細胞識別，刺激炎癥反應(yīng)，參與組織損傷和修復。透明質(zhì)酸可通過TLRs、CD44或整合素分子，刺激DCs成熟，促進炎性因子和趨化因子表達和釋放。高分子量透明質(zhì)酸降解后產(chǎn)生的小分子透明質(zhì)烷，可通過TLR2和/或TLR4信號通路參與肺部炎癥、急性肺損失和組織修復過程。2021/10/1028透明質(zhì)酸酶與肝纖維化在急肝、慢遷肝時輕度升高；慢活肝時顯著升高；肝硬化病人血清HA水平極高。血清HA水平是反映肝損害嚴重程度、判斷有無活動性肝纖維化的定量指標對慢遷肝與慢活肝的鑒別診斷，慢遷肝HA濃度與正常人無差別，而慢活肝的升高明顯。為基質(zhì)成分，可較準確靈敏地反映肝內(nèi)已生成的纖維量及肝細胞受損狀況，有認為本指標較之肝活檢更能完整反映出肝全貌，是肝纖維化和肝硬變的敏感指標。2021/10/1029HAcontributestolunginjuryresponsesinpatientswithALI/ARDS.ALI/ARDS.Anapproximat