演講人：日期:細胞增殖調(diào)控與癌細胞CATALOGUE目錄01細胞增殖基本機制02癌細胞增殖特征03增殖失控關(guān)鍵節(jié)點04分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)05靶向治療策略06研究前沿與應(yīng)用01細胞增殖基本機制細胞周期階段劃分G1期S期G2期M期從有絲分裂完成到DNA復(fù)制開始前的階段，細胞進行生長和代謝活動，對外部信號進行響應(yīng)，決定是否進入下一個細胞周期。DNA復(fù)制階段，細胞會合成DNA，并復(fù)制染色體，使遺傳物質(zhì)在分裂前加倍。DNA復(fù)制完成后到有絲分裂開始前的階段，細胞繼續(xù)進行生長和代謝，并準備進行細胞分裂。有絲分裂階段，細胞分裂成兩個子細胞，完成細胞增殖。關(guān)鍵調(diào)控蛋白功能周期蛋白抑癌基因產(chǎn)物CDK激酶生長因子及其受體與Cdk（細胞周期蛋白依賴性激酶）結(jié)合形成復(fù)合物，調(diào)控細胞周期各階段的轉(zhuǎn)換。作為細胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，與周期蛋白結(jié)合后激活其活性，推動細胞周期進程。如p53等，通過抑制CDK激酶活性或促進周期蛋白降解等途徑，抑制細胞過度增殖。生長因子通過與受體結(jié)合，激活細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進細胞增殖。周期檢測點作用機制G1期檢測點在G1期結(jié)束時，檢測細胞內(nèi)外環(huán)境是否適宜進行DNA復(fù)制，以及DNA是否受損。如果條件不滿足，則細胞將停滯在G1期，進行修復(fù)或進入靜止狀態(tài)。G2期檢測點在G2期結(jié)束時，檢測DNA復(fù)制是否完成以及細胞是否準備好進行分裂。如果DNA受損或細胞未準備好，則細胞將停滯在G2期，等待修復(fù)或凋亡。M期檢測點在有絲分裂過程中，確保染色體正確分離和分配到兩個子細胞中。如果染色體分離出現(xiàn)錯誤，則細胞將啟動凋亡程序，以避免產(chǎn)生異常細胞。02癌細胞增殖特征失控性增殖表現(xiàn)無限增殖癌細胞具有不受限制的增殖能力，能持續(xù)分裂并形成腫瘤。逃避細胞凋亡癌細胞能逃避正常的細胞凋亡過程，使細胞壽命延長。增殖速度加快癌細胞分裂速度異?？?，導(dǎo)致腫瘤迅速增大。端粒酶異常活化端粒酶表達上調(diào)癌細胞中端粒酶活性異常增高，維持端粒長度穩(wěn)定。01端粒酶與細胞永生化癌細胞通過激活端粒酶，實現(xiàn)細胞永生化并持續(xù)分裂。02端粒酶抑制劑的應(yīng)用針對端粒酶的抑制劑可抑制癌細胞增殖，成為潛在的治療手段。03抗凋亡能力增強凋亡逃逸與腫瘤耐藥癌細胞通過逃避凋亡機制，產(chǎn)生對化療藥物的耐藥性。03癌細胞中抗凋亡蛋白（如Bcl-2）表達增加，抑制細胞凋亡。02抗凋亡蛋白表達增加凋亡相關(guān)基因突變癌細胞中凋亡相關(guān)基因發(fā)生突變，導(dǎo)致凋亡信號傳導(dǎo)受阻。0103增殖失控關(guān)鍵節(jié)點原癌基因突變影響原癌基因激活原癌基因是細胞內(nèi)正常存在的基因，當受到致癌因素作用時，原癌基因被激活，變成癌基因，導(dǎo)致細胞增殖失控?；蛲蛔冃问皆┗虬l(fā)生點突變、插入突變或染色體易位等方式，導(dǎo)致基因結(jié)構(gòu)和功能異常，進而使細胞獲得無限增殖能力?；虍a(chǎn)物功能異常原癌基因突變后，其編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物功能異常，影響細胞生長、分化等正常生理過程，從而導(dǎo)致細胞增殖失控。抑癌基因功能缺失抑癌基因作用抑癌基因是細胞內(nèi)正常存在的基因，具有抑制細胞過度增殖的作用，當抑癌基因功能缺失時，細胞增殖失控。缺失機制抑癌基因可能因點突變、染色體缺失、表觀遺傳修飾等多種方式導(dǎo)致其功能喪失，從而使細胞失去對增殖的抑制作用。抑癌基因舉例常見的抑癌基因包括p53、Rb、APC等，這些基因的突變或缺失與多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。信號通路持續(xù)激活信號通路與癌癥多種信號通路與癌癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，如MAPK、PI3K/Akt、Wnt等信號通路在多種腫瘤中呈異常激活狀態(tài)。激活方式信號通路可能因受體過度激活、信號分子過度產(chǎn)生、信號傳遞蛋白異常等原因而持續(xù)激活，從而導(dǎo)致細胞增殖失控。信號通路作用信號通路是細胞內(nèi)傳遞信息的重要途徑，參與調(diào)控細胞生長、分化、凋亡等多種生理過程。當信號通路持續(xù)激活時，細胞增殖失控。04分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)CDK-cyclin復(fù)合體作用CDK-cyclin復(fù)合體是細胞周期調(diào)控的核心CDK（細胞周期蛋白依賴性激酶）與cyclin（細胞周期蛋白）結(jié)合形成的復(fù)合體，在細胞周期調(diào)控中起到關(guān)鍵作用。CDK-cyclin復(fù)合體促進細胞增殖CDK-cyclin復(fù)合體失調(diào)與癌癥發(fā)生相關(guān)通過磷酸化一系列底物，如Rb蛋白，促進細胞進入增殖期。復(fù)合體的過度激活或失調(diào)會導(dǎo)致細胞增殖失控，進而引發(fā)癌癥。123Rb蛋白在細胞周期中起到剎車作用，阻止細胞過度增殖。Rb蛋白磷酸化機制Rb蛋白是細胞周期的關(guān)鍵調(diào)控因子Rb蛋白的磷酸化狀態(tài)決定了其活性，當Rb被CDK-cyclin復(fù)合體磷酸化時，會失去對細胞周期的調(diào)控作用。Rb蛋白磷酸化調(diào)控細胞周期Rb蛋白的磷酸化異常會導(dǎo)致細胞增殖失控，與多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。Rb蛋白磷酸化異常與癌癥相關(guān)p53基因在維持細胞穩(wěn)態(tài)和阻止細胞癌變中起到重要作用。p53基因調(diào)控路徑p53基因是抑癌基因p53蛋白可以調(diào)控細胞周期，使細胞停滯在G1期，同時促進細胞凋亡。p53基因調(diào)控細胞增殖和凋亡p53基因突變會導(dǎo)致其失去正常的細胞增殖和凋亡調(diào)控功能，進而引發(fā)癌癥。p53基因突變與癌癥發(fā)生密切相關(guān)05靶向治療策略周期蛋白依賴性激酶（CDK）抑制劑通過抑制CDK的活性，阻斷細胞周期進程，從而抑制癌細胞的增殖。周期蛋白類似物通過模擬天然周期蛋白的結(jié)構(gòu)和功能，競爭性地與CDK結(jié)合，從而抑制其活性。周期蛋白基因沉默利用RNA干擾或基因編輯技術(shù)，降低或抑制周期蛋白的表達，從而阻斷細胞周期。周期蛋白抑制劑開發(fā)激酶活性阻斷技術(shù)激酶激活下游信號通路阻斷針對激酶激活的下游信號通路，設(shè)計并合成抑制劑，從而阻斷信號傳遞。03通過模擬激酶底物的結(jié)構(gòu)和功能，競爭性地結(jié)合激酶，從而阻斷其活性。02激酶底物類似物激酶抑制劑針對癌細胞中過度激活的激酶，設(shè)計并合成特異性的抑制劑，從而阻斷其信號通路。01免疫檢查點干預(yù)CTLA-4抑制劑通過抑制CTLA-4的活性，增強T細胞的活化和增殖，從而增強免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用。PD-1/PD-L1抑制劑通過阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，恢復(fù)T細胞對癌細胞的識別和攻擊能力，從而增強免疫治療效果。其他免疫檢查點抑制劑如LAG-3、TIM-3等，通過抑制其活性或阻斷其與配體的結(jié)合，可進一步增強免疫治療效果。06研究前沿與應(yīng)用單細胞測序技術(shù)突破高通量單細胞測序利用高通量測序技術(shù)，對單個細胞進行全基因組、轉(zhuǎn)錄組和表觀組測序，揭示細胞間異質(zhì)性。單細胞多組學分析結(jié)合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組等多組學數(shù)據(jù)，全面解析細胞功能和狀態(tài)。微流控技術(shù)應(yīng)用于單細胞測序利用微流控技術(shù)實現(xiàn)單細胞捕獲、分離和培養(yǎng)，提高單細胞測序的準確性和靈敏度。動態(tài)調(diào)控模型構(gòu)建癌細胞增殖調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建癌細胞增殖調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型，揭示癌細胞增殖的關(guān)鍵節(jié)點和分子機制。實時動態(tài)監(jiān)測技術(shù)應(yīng)用生物傳感器和成像技術(shù)，實時監(jiān)測細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)和基因表達變化，為動態(tài)調(diào)控模型提供實驗數(shù)據(jù)支持。信號傳導(dǎo)途徑研究深入研究生長因子、激素等信號分子在癌細胞增殖中的調(diào)控作用，為藥物研發(fā)提供新靶點。個性化治療新方向基于細胞培養(yǎng)的個性化用藥指導(dǎo)通過體外細胞培養(yǎng)實驗，篩選出對患者癌細胞