新版工藝流程驗(yàn)證管理規(guī)范說明基于風(fēng)險(xiǎn)思維與持續(xù)改進(jìn)的實(shí)踐指南引言為適應(yīng)藥品/醫(yī)療器械生產(chǎn)領(lǐng)域法規(guī)更新（如2020版GMP、ISO____:2016）與行業(yè)實(shí)踐發(fā)展，強(qiáng)化工藝流程的風(fēng)險(xiǎn)控制與持續(xù)改進(jìn)，確保產(chǎn)品質(zhì)量的一致性與穩(wěn)定性，本企業(yè)對《工藝流程驗(yàn)證管理規(guī)范》（以下簡稱“本規(guī)范”）進(jìn)行了修訂。新版規(guī)范以ICHQ10《藥品質(zhì)量體系》為框架，融合ICHQ9《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》與ICHQ11《活性藥物成分開發(fā)與生產(chǎn)》的核心要求，建立“全生命周期驗(yàn)證+持續(xù)工藝確認(rèn)”的管理體系，旨在提升驗(yàn)證效率、降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)、支持企業(yè)長期發(fā)展。1范圍本規(guī)范適用于本企業(yè)所有新開發(fā)、變更（原料/設(shè)備/參數(shù)/環(huán)境等）或需再驗(yàn)證的工藝流程驗(yàn)證管理，涵蓋生產(chǎn)（如混合、制粒、壓片、滅菌）、包裝（如灌裝、密封）、檢驗(yàn)（如含量測定、微生物限度檢查）等環(huán)節(jié)的關(guān)鍵工藝。2規(guī)范性引用文件1.《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP，2010年修訂）；2.ISO____:2016《醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求》；3.ICHQ9《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》；4.ICHQ10《藥品質(zhì)量體系》；5.本企業(yè)《文件管理規(guī)范》；6.本企業(yè)《變更控制程序》。3術(shù)語和定義3.1工藝流程驗(yàn)證（ProcessValidation）證明工藝流程能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品的一系列活動，包括工藝設(shè)計(jì)、工藝性能確認(rèn)（PPQ）、持續(xù)工藝確認(rèn)（CPV）三個(gè)階段（參考ICHQ11）。3.2關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CriticalQualityAttribute,CQA）產(chǎn)品的物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)屬性，其符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品的安全性、有效性至關(guān)重要（參考ICHQ8）。例如：片劑的含量、溶出度、有關(guān)物質(zhì)。3.3關(guān)鍵工藝參數(shù)（CriticalProcessParameter,CPP）工藝參數(shù)，其變異會影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），因此需要被監(jiān)控和控制以確保工藝穩(wěn)定（參考ICHQ8）。例如：混合時(shí)間、反應(yīng)溫度、壓片力。3.4工藝性能確認(rèn)（ProcessPerformanceQualification,PPQ）在模擬生產(chǎn)條件下，證明工藝流程能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合CQA和規(guī)格要求的產(chǎn)品的活動（參考GMP）。3.5持續(xù)工藝確認(rèn)（ContinuedProcessVerification,CPV）在日常生產(chǎn)中，通過監(jiān)控工藝參數(shù)與產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)，確保工藝始終處于受控狀態(tài)的活動（參考ICHQ10）。4驗(yàn)證管理職責(zé)部門職責(zé)描述質(zhì)量保證部（QA）1.建立與維護(hù)驗(yàn)證體系；2.審核驗(yàn)證方案與報(bào)告；3.監(jiān)督驗(yàn)證實(shí)施；4.管理驗(yàn)證文件；5.組織驗(yàn)證效果回顧。工藝工程部1.負(fù)責(zé)工藝開發(fā)與設(shè)計(jì)；2.識別CQA與CPP；3.制定驗(yàn)證方案；4.指導(dǎo)驗(yàn)證實(shí)施；5.分析數(shù)據(jù)并提出改進(jìn)建議。生產(chǎn)部1.按方案實(shí)施驗(yàn)證；2.提供人員、設(shè)備、物料與環(huán)境支持；3.記錄驗(yàn)證數(shù)據(jù)；4.配合偏差調(diào)查。質(zhì)量控制部（QC）1.負(fù)責(zé)驗(yàn)證樣品檢驗(yàn)；2.提供準(zhǔn)確檢驗(yàn)數(shù)據(jù)；3.參與CQA識別與標(biāo)準(zhǔn)制定。設(shè)備部1.負(fù)責(zé)設(shè)備校準(zhǔn)與維護(hù)；2.確保設(shè)備處于合格狀態(tài)；3.參與設(shè)備相關(guān)驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)。企業(yè)負(fù)責(zé)人1.批準(zhǔn)驗(yàn)證方案與報(bào)告；2.確保驗(yàn)證資源（人員、資金、設(shè)備）到位。5工藝流程驗(yàn)證的分類與生命周期5.1驗(yàn)證分類類型定義適用場景前驗(yàn)證新工藝正式投入生產(chǎn)前進(jìn)行的驗(yàn)證新開發(fā)工藝、重大變更（如原料替換、設(shè)備升級）工藝同步驗(yàn)證工藝投入生產(chǎn)的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證生產(chǎn)批量小、質(zhì)量穩(wěn)定且風(fēng)險(xiǎn)低的工藝（如定制化小批量產(chǎn)品）再驗(yàn)證對已驗(yàn)證工藝進(jìn)行的重新驗(yàn)證工藝變更、設(shè)備老化、產(chǎn)品質(zhì)量異常、法規(guī)要求（如每3年一次）回顧性驗(yàn)證通過歷史生產(chǎn)數(shù)據(jù)證明工藝穩(wěn)定性的驗(yàn)證已生產(chǎn)多批、數(shù)據(jù)完整且質(zhì)量穩(wěn)定的工藝（如成熟產(chǎn)品的常規(guī)生產(chǎn)）5.2驗(yàn)證生命周期（ICHQ11框架）驗(yàn)證是全生命周期的管理活動，涵蓋三個(gè)階段：1.工藝設(shè)計(jì)階段：通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DOE）、風(fēng)險(xiǎn)評估識別CQA與CPP，設(shè)計(jì)穩(wěn)健工藝；2.工藝性能確認(rèn)（PPQ）：模擬生產(chǎn)條件驗(yàn)證工藝穩(wěn)定性，為商業(yè)化生產(chǎn)提供依據(jù)；3.持續(xù)工藝確認(rèn)（CPV）：日常生產(chǎn)中監(jiān)控工藝狀態(tài)，支持持續(xù)改進(jìn)。6驗(yàn)證策劃與方案設(shè)計(jì)6.1驗(yàn)證策劃：風(fēng)險(xiǎn)評估驅(qū)動驗(yàn)證策劃的核心是風(fēng)險(xiǎn)評估，通過識別潛在風(fēng)險(xiǎn)并制定控制措施，確保驗(yàn)證的針對性與有效性。常用工具包括：FMEA（失效模式與影響分析）：分析工藝步驟的失效模式、原因及影響，計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級（RPN=嚴(yán)重程度×發(fā)生概率×可檢測性），RPN≥100的風(fēng)險(xiǎn)需制定控制措施（如加強(qiáng)人員培訓(xùn)、優(yōu)化設(shè)備校準(zhǔn)周期）；HACCP（危害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)）：識別工藝中的關(guān)鍵控制點(diǎn)（如滅菌溫度），制定監(jiān)控計(jì)劃（如每30分鐘記錄一次溫度）。6.2驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)要求驗(yàn)證方案是驗(yàn)證實(shí)施的依據(jù)，應(yīng)經(jīng)QA審核、企業(yè)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后執(zhí)行。方案內(nèi)容包括：1.目的：明確驗(yàn)證的預(yù)期目標(biāo)（如“證明片劑生產(chǎn)工藝能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合規(guī)格要求的產(chǎn)品”）；2.范圍：界定驗(yàn)證的工藝步驟、設(shè)備、物料、批次數(shù)量（如“涵蓋混合、制粒、壓片3個(gè)步驟，使用XX型號混合機(jī)，驗(yàn)證3批中試規(guī)模產(chǎn)品”）；3.職責(zé)：明確參與部門與人員的職責(zé)（如“工藝工程部負(fù)責(zé)方案制定，生產(chǎn)部負(fù)責(zé)實(shí)施”）；4.工藝描述：詳細(xì)說明工藝步驟、參數(shù)范圍、物料用量（如“混合：原料與輔料按1:2比例加入，攪拌速度200rpm，時(shí)間15分鐘”）；5.關(guān)鍵參數(shù)與AcceptanceCriteria：列出CPP及其可接受范圍（如“壓片力：15-20kN，變異系數(shù)≤5%”）、CQA及其規(guī)格要求（如“含量：95.0%-105.0%，溶出度≥85%”）；6.檢驗(yàn)方法：明確CQA的檢測方法（如“含量測定采用HPLC法，參照《中國藥典》2020年版四部”）；7.數(shù)據(jù)記錄與分析：規(guī)定需記錄的數(shù)據(jù)（如工藝參數(shù)、環(huán)境條件、檢驗(yàn)結(jié)果）及分析方法（如趨勢分析、統(tǒng)計(jì)過程控制（SPC））；8.偏差處理：明確偏差定義（如參數(shù)超出范圍、檢驗(yàn)結(jié)果不合格）、報(bào)告流程（24小時(shí)內(nèi)提交QA）、調(diào)查方法（5W1H：誰、什么、何時(shí)、何地、為什么、如何做）。7驗(yàn)證實(shí)施與執(zhí)行7.1實(shí)施前準(zhǔn)備人員：參與驗(yàn)證的人員需經(jīng)過驗(yàn)證方案與工藝操作培訓(xùn)，培訓(xùn)記錄歸檔；設(shè)備：驗(yàn)證所用設(shè)備應(yīng)經(jīng)校準(zhǔn)（校準(zhǔn)證書在有效期內(nèi)）、清潔（符合清潔驗(yàn)證要求），并完成IQ（安裝確認(rèn)）、OQ（運(yùn)行確認(rèn)）；物料：物料應(yīng)符合規(guī)格要求（供應(yīng)商資質(zhì)齊全、檢驗(yàn)合格），并按規(guī)定儲存（如原料需冷藏）；環(huán)境：生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)符合工藝要求（如潔凈區(qū)級別為D級，溫度18-26℃，濕度45%-65%），環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)（如懸浮粒子、微生物）需提前確認(rèn)合格。7.2實(shí)施過程控制1.嚴(yán)格按方案執(zhí)行：不得隨意修改工藝參數(shù)或步驟（如混合時(shí)間不得超出規(guī)定范圍）；2.數(shù)據(jù)記錄：及時(shí)、準(zhǔn)確、完整記錄工藝參數(shù)（如攪拌速度、反應(yīng)溫度）、環(huán)境條件（如潔凈區(qū)溫度）、物料信息（如原料批號）、檢驗(yàn)結(jié)果（如含量、溶出度），記錄需采用不可擦除筆書寫，修改需注明原因；3.偏差處理：實(shí)施中出現(xiàn)偏差（如參數(shù)超出范圍、物料不合格）時(shí)，應(yīng)立即停止操作，報(bào)告QA，進(jìn)行調(diào)查（用5W1H法：誰、什么、何時(shí)、何地、為什么、如何做），評估對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，采取糾正措施（如重新驗(yàn)證、更換物料），并記錄偏差處理過程。7驗(yàn)證實(shí)施與執(zhí)行7.1人員資質(zhì)與培訓(xùn)參與驗(yàn)證的人員應(yīng)具備相應(yīng)的專業(yè)能力（如工藝工程師需具備工藝開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，生產(chǎn)操作人員需熟悉工藝操作），并經(jīng)過驗(yàn)證方案、工藝操作、偏差處理等內(nèi)容的培訓(xùn)，培訓(xùn)記錄應(yīng)歸檔。7.2設(shè)備與物料狀態(tài)確認(rèn)設(shè)備：驗(yàn)證所用設(shè)備應(yīng)經(jīng)校準(zhǔn)（校準(zhǔn)證書在有效期內(nèi)）、清潔（符合清潔驗(yàn)證要求），并完成IQ（安裝確認(rèn)）、OQ（運(yùn)行確認(rèn)），確保設(shè)備處于合格狀態(tài)；物料：物料應(yīng)符合規(guī)格要求（供應(yīng)商資質(zhì)齊全、檢驗(yàn)合格），并按規(guī)定儲存（如原料需冷藏），物料批號、數(shù)量應(yīng)與方案一致。7.3環(huán)境條件控制生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)符合工藝要求（如潔凈區(qū)級別為D級，溫度18-26℃，濕度45%-65%），驗(yàn)證前需確認(rèn)環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)（如懸浮粒子、微生物）合格，實(shí)施過程中需定期記錄環(huán)境條件（如每2小時(shí)記錄一次溫度、濕度）。7.4執(zhí)行步驟與數(shù)據(jù)記錄嚴(yán)格按照驗(yàn)證方案的步驟執(zhí)行，如：混合步驟：加入原料與輔料，設(shè)置攪拌速度200rpm，時(shí)間15分鐘，記錄每5分鐘的攪拌速度與混合時(shí)間；壓片步驟：設(shè)置壓片力15-20kN，記錄每批的壓片力平均值與變異系數(shù)。數(shù)據(jù)應(yīng)及時(shí)、準(zhǔn)確、完整地記錄在驗(yàn)證記錄中，記錄內(nèi)容包括：工藝參數(shù)、環(huán)境條件、物料信息、檢驗(yàn)結(jié)果、操作人員、時(shí)間等。記錄應(yīng)采用不可擦除的筆書寫，如有修改，應(yīng)注明修改人、修改時(shí)間與修改原因。7.5偏差處理實(shí)施過程中出現(xiàn)偏差時(shí)（如混合時(shí)間超出規(guī)定范圍15分鐘±1分鐘），應(yīng)立即停止操作，報(bào)告QA，進(jìn)行調(diào)查：原因分析：采用5W1H法（誰、什么、何時(shí)、何地、為什么、如何做）識別偏差原因（如計(jì)時(shí)器故障）；影響評估：評估偏差對產(chǎn)品質(zhì)量的影響（如混合均勻度是否符合要求）；糾正措施：采取針對性措施（如更換計(jì)時(shí)器、重新混合）；記錄歸檔：將偏差處理過程（原因、影響、措施）記錄在偏差報(bào)告中，經(jīng)QA審核后歸檔。8驗(yàn)證結(jié)果評價(jià)與報(bào)告8.1結(jié)果評價(jià)：數(shù)據(jù)驅(qū)動的決策驗(yàn)證結(jié)果評價(jià)需基于統(tǒng)計(jì)分析，確保結(jié)論的客觀性與可靠性：1.數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)：計(jì)算關(guān)鍵參數(shù)的平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù)（如壓片力的平均值為17.5kN，標(biāo)準(zhǔn)差為0.8kN，變異系數(shù)為4.5%）；2.符合度判斷：檢查檢驗(yàn)結(jié)果是否符合規(guī)格要求（如含量測定結(jié)果為98.2%，符合95.0%-105.0%的規(guī)格）；3.風(fēng)險(xiǎn)評估：對偏差的影響進(jìn)行評估（如混合時(shí)間超出范圍，但混合均勻度檢驗(yàn)合格，說明偏差對產(chǎn)品質(zhì)量無影響）。8.2驗(yàn)證報(bào)告編制驗(yàn)證完成后，應(yīng)編制驗(yàn)證報(bào)告，作為工藝放行的依據(jù)。報(bào)告內(nèi)容包括：1.方案執(zhí)行情況：是否嚴(yán)格按照方案執(zhí)行，有無偏差；2.結(jié)果分析：數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果、符合度判斷結(jié)果、偏差影響評估結(jié)果；3.結(jié)論：明確驗(yàn)證是否通過（如“本次驗(yàn)證3批產(chǎn)品的關(guān)鍵參數(shù)均在可接受范圍內(nèi)，檢驗(yàn)結(jié)果符合規(guī)格要求，偏差已有效處理，驗(yàn)證通過”）；4.建議：提出改進(jìn)建議（如“建議每季度對混合機(jī)的攪拌速度進(jìn)行校準(zhǔn)”）；5.批準(zhǔn)：經(jīng)工藝工程部負(fù)責(zé)人、QA負(fù)責(zé)人、企業(yè)負(fù)責(zé)人簽字批準(zhǔn)。9持續(xù)工藝確認(rèn)與變更控制9.1持續(xù)工藝確認(rèn)：確保工藝長期穩(wěn)定持續(xù)工藝確認(rèn)是驗(yàn)證的延伸，旨在監(jiān)控日常生產(chǎn)中的工藝狀態(tài)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常并采取措施。實(shí)施要求包括：1.數(shù)據(jù)監(jiān)控：每批記錄關(guān)鍵工藝參數(shù)（如壓片力、混合時(shí)間）與產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)（如含量、溶出度），存入數(shù)據(jù)庫；2.趨勢分析：采用控制圖（如X-R圖）監(jiān)控參數(shù)變化趨勢，判斷是否處于統(tǒng)計(jì)控制狀態(tài)（如無超出控制限的點(diǎn)、無連續(xù)7點(diǎn)上升）；3.周期性回顧：每季度對持續(xù)工藝確認(rèn)數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧，計(jì)算過程性能指數(shù)（PpK）與過程能力指數(shù)（CpK），PpK≥1.67說明工藝性能優(yōu)秀，CpK≥1.33說明工藝能力充足；4.異常處理：當(dāng)趨勢分析或回顧發(fā)現(xiàn)異常時(shí)（如壓片力連續(xù)7點(diǎn)上升），應(yīng)及時(shí)調(diào)查原因（如壓片機(jī)壓力調(diào)節(jié)系統(tǒng)故障），采取糾正措施（如更換部件、重新校準(zhǔn)），并記錄處理過程。9.2變更控制：確保變更的有效性與安全性當(dāng)工藝需要變更時(shí)（如原料供應(yīng)商變更、工藝參數(shù)調(diào)整），應(yīng)遵循變更控制程序：1.變更申請：由變更發(fā)起部門（如采購部）提交變更申請，說明變更的原因、內(nèi)容與影響范圍；2.變更評估：QA組織相關(guān)部門（如工藝工程部、QC）對變更進(jìn)行評估，采用風(fēng)險(xiǎn)評估方法（如FMEA）識別潛在風(fēng)險(xiǎn)（如原料供應(yīng)商變更是否影響產(chǎn)品含量）；3.變更實(shí)施：根據(jù)評估結(jié)果，如需驗(yàn)證，應(yīng)制定驗(yàn)證方案，實(shí)施驗(yàn)證（如工藝性能確認(rèn)）；4.變更確認(rèn)：變更實(shí)施后，收集后續(xù)批次的生產(chǎn)數(shù)據(jù)與檢驗(yàn)結(jié)果，確認(rèn)變更的有效性（如原料供應(yīng)商變更后，產(chǎn)品含量仍符合規(guī)格）；5.變更記錄：將變更申請、評估報(bào)告、驗(yàn)證方案與報(bào)告、確認(rèn)結(jié)果歸檔，更新相關(guān)文件（如工藝規(guī)程、驗(yàn)證規(guī)范）。10驗(yàn)證文件管理10.1文件分類驗(yàn)證文件包括：策劃類：驗(yàn)證計(jì)劃、風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告、CQA與CPP清單；實(shí)施類：驗(yàn)證方案、驗(yàn)證記錄、偏差報(bào)告；結(jié)果類：驗(yàn)證報(bào)告、持續(xù)工藝確認(rèn)回顧報(bào)告；變更類：變更申請、變更評估報(bào)告、變更驗(yàn)證方案。10.2文件管理要求1.編制：文件應(yīng)符合本企業(yè)《文件管理規(guī)范》的要求，具有唯一標(biāo)識（如文件編號：V-2023-PE-001）、版本號（如V2.0）、生效日期、編制人、審核人、批準(zhǔn)人；2.保存：驗(yàn)證文件應(yīng)保存至產(chǎn)品有效期后一年，或符合企業(yè)文件管理規(guī)定的期限；電子文件需備份，紙質(zhì)文件存放在專門的文件柜中，由QA負(fù)責(zé)管理；3.查閱：只有授權(quán)人員（如QA人員、工藝工程師）可以查閱驗(yàn)證文件，查閱時(shí)需登記查閱人、時(shí)間與目的。11監(jiān)督與改進(jìn)11.1監(jiān)督機(jī)制1.內(nèi)部審計(jì)：QA每年度對驗(yàn)證管理體系進(jìn)行內(nèi)部審計(jì)，檢查驗(yàn)證方案的合理性、實(shí)施的符合性、文件管理的規(guī)范性，提出不符合項(xiàng)并跟蹤糾正；2.管理