AbMole小課堂丨Semaglutide：長效GLP-1R激動劑在代謝、肥胖、T2DM、心血管研究中的應(yīng)用GLP-1受體（glucagon-likepeptide-1receptor，GLP-1R）是一種在哺乳動物多個組織中都有表達(dá)的受體蛋白。GLP-1是代謝調(diào)控、能量平衡的關(guān)鍵分子靶點。Semaglutide（AbMole，M10035）作為GLP-1類似物，可有效激活GLP-1R，從而實現(xiàn)對相關(guān)生理過程的長效調(diào)節(jié)。與其他GLP-1受體激動劑相比，Semaglutide在結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和作用持久性方面表現(xiàn)突出，為其在相關(guān)研究領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用奠定了堅實基礎(chǔ)。一、Semaglutide的作用機(jī)制：長效的GLP-1R激活劑GLP-1R是一種G蛋白偶聯(lián)受體（Gprotein-coupledreceptor,GPCR），屬于B類GPCR家族（又稱分泌素受體家族），在動物體內(nèi)的胃腸道、心臟、血管、腎臟等組織中均有不同程度的表達(dá)。GLP-1（glucagon-likepeptide-1）是一種內(nèi)源性腸促Insulin樣肽，主要由腸道L型細(xì)胞分泌。GLP-1可結(jié)合GLP-1R實現(xiàn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激活Gαs蛋白，促進(jìn)腺苷酸環(huán)化酶（AC）活性，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平升高，進(jìn)而通過蛋白激酶A（PKA）等下游分子調(diào)控細(xì)胞功能。此外，GLP-1R還可通過Gαq/11等途徑激活鈣信號通路，參與多種生理過程的調(diào)節(jié)，如調(diào)節(jié)動物的糖代謝、能量平衡、促進(jìn)β細(xì)胞分泌Insulin、參與心腦血管的保護(hù)等。但是，GLP-1在動物體內(nèi)的半衰期較短（約1-2分鐘），主要由二肽基肽酶-4（DPP-4）降解失活。這種快速降解特性使其在生理狀態(tài)下的作用具有時效性ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[1]。Semaglutide（AbMole，M10035）是一種由31個氨基酸組成的合成多肽，與內(nèi)源性GLP-1具有94%的同源性。其結(jié)構(gòu)設(shè)計通過修飾，增強了對二肽基肽酶-4（DipeptidylPeptidase-4，DPP-4）降解的抗性，顯著延長了半衰期，使得作用時間得以延長。這種結(jié)構(gòu)上的優(yōu)化賦予Semaglutide獨特的代謝動力學(xué)特性，能夠在體內(nèi)長時間穩(wěn)定地發(fā)揮作用，持續(xù)激活GLP-1受體，從而實現(xiàn)對相關(guān)生理過程的長效調(diào)節(jié)ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[2]。圖SEQ圖\*ARABIC1.GLP-1及其受體介導(dǎo)的信號通路ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[1]Semaglutide的研究應(yīng)用Semaglutide用于代謝研究在代謝研究領(lǐng)域，Semaglutide（AbMole，M10035）的作用受到廣泛關(guān)注。眾多研究聚焦于其對脂肪代謝、肝臟代謝功能的影響。在脂肪代謝方面，Semaglutide不僅能夠減少脂肪堆積，還可調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞因子的分泌。研究表明，Semaglutide可降低血漿中游離脂肪酸水平，抑制脂肪細(xì)胞分化和脂質(zhì)合成相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)脂肪分解代謝相關(guān)基因的激活。在肝臟代謝研究中，Semaglutide能夠改善肝臟脂肪變性，降低肝臟甘油三酯含量，調(diào)節(jié)肝臟糖異生和脂肪酸氧化相關(guān)酶的活性。因此，Semaglutide在非酒精性脂肪肝研究中備受關(guān)注。在一項研究中，Semaglutide被用于評估其對肥胖小鼠模型的肝臟影響。研究使用了leptin-receptor-deficientdb/db小鼠，這些小鼠表現(xiàn)出代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）的并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)，Semaglutide顯著改善了這些小鼠的肝功能和脂肪肝標(biāo)志物，包括降低肝臟重量、改善肝功能、減少肝臟脂質(zhì)積累和肝纖維化（圖2）ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Soto-Catalán</Author><Year>2024</Year><RecNum>619</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[3]</style></DisplayText><record><rec-number>619</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1753338288">619</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Soto-Catalán,Manuel</author><author>Opazo-Ríos,Lucas</author><author>Quiceno,Hernán</author><author>Lázaro,Iolanda</author><author>Moreno,JuanAntonio</author><author>Gómez-Guerrero,Carmen</author><author>Egido,Jesús</author><author>Mas-Fontao,Sebastian</author></authors></contributors><titles><title>SemaglutideImprovesLiverSteatosisandDeNovoLipogenesisMarkersinObeseandType-2-DiabeticMicewithMetabolic-Dysfunction-AssociatedSteatoticLiverDisease</title></titles><pages>2961</pages><volume>25</volume><number>5</number><dates><year>2024</year></dates><isbn>1422-0067</isbn><accession-num>doi:10.3390/ijms25052961</accession-num><urls><related-urls><url>/1422-0067/25/5/2961</url></related-urls></urls></record></Cite></EndNote>[3]。圖SEQ圖\*ARABIC2.GeneandproteinexpressionofmarkersrelatedtohepaticlipidmetabolismADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Soto-Catalán</Author><Year>2024</Year><RecNum>619</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[3]</style></DisplayText><record><rec-number>619</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1753338288">619</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Soto-Catalán,Manuel</author><author>Opazo-Ríos,Lucas</author><author>Quiceno,Hernán</author><author>Lázaro,Iolanda</author><author>Moreno,JuanAntonio</author><author>Gómez-Guerrero,Carmen</author><author>Egido,Jesús</author><author>Mas-Fontao,Sebastian</author></authors></contributors><titles><title>SemaglutideImprovesLiverSteatosisandDeNovoLipogenesisMarkersinObeseandType-2-DiabeticMicewithMetabolic-Dysfunction-AssociatedSteatoticLiverDisease</title></titles><pages>2961</pages><volume>25</volume><number>5</number><dates><year>2024</year></dates><isbn>1422-0067</isbn><accession-num>doi:10.3390/ijms25052961</accession-num><urls><related-urls><url>/1422-0067/25/5/2961</url></related-urls></urls></record></Cite></EndNote>[3]Semaglutide用于肥胖研究Semaglutide（AbMole，M10035）也是用于研究動物肥胖模型的明星分子。Semaglutide可通過多條途徑抑制小鼠和大鼠肥胖模型的體重增長。首先如前所述，Semaglutide可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝以降低脂肪累積ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Papakonstantinou</Author><Year>2024</Year><RecNum>617</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[4]</style></DisplayText><record><rec-number>617</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1753336798">617</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Papakonstantinou,I.</author><author>Tsioufis,K.</author><author>Katsi,V.</author></authors></contributors><auth-address>4thDepartmentofInternalMedicine,EvangelismosGeneralHospital,10676Athens,Greece. 1stDepartmentofCardiology,SchoolofMedicine,NationalandKapodistrianUniversityofAthens,HippokrationGeneralHospital,11527Athens,Greece.</auth-address><titles><title>SpotlightontheMechanismofActionofSemaglutide</title><secondary-title>CurrIssuesMolBiol</secondary-title><alt-title>Currentissuesinmolecularbiology</alt-title></titles><periodical><full-title>CurrIssuesMolBiol</full-title><abbr-1>Currentissuesinmolecularbiology</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>CurrIssuesMolBiol</full-title><abbr-1>Currentissuesinmolecularbiology</abbr-1></alt-periodical><pages>14514-14541</pages><volume>46</volume><number>12</number><edition>2024/12/27</edition><keywords><keyword>adipose</keyword><keyword>aging</keyword><keyword>autophagy</keyword><keyword>browning</keyword><keyword>diabetes</keyword><keyword>infections</keyword><keyword>inflammation</keyword><keyword>obesity</keyword><keyword>sarcopenia</keyword><keyword>semaglutide</keyword></keywords><dates><year>2024</year><pub-dates><date>Dec23</date></pub-dates></dates><isbn>1467-3037(Print) 1467-3037</isbn><accession-num>39728000</accession-num><urls></urls><custom2>PMC11674233</custom2><electronic-resource-num>10.3390/cimb46120872</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[4]；其次也有文獻(xiàn)報導(dǎo)Semaglutide可以降低小鼠的食欲、延緩胃排空以降低小鼠的進(jìn)食量。其機(jī)理是Semaglutide通過激活下丘腦中的POMC神經(jīng)元等途徑發(fā)揮厭食作用。在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中，Semaglutide和另一款GLP-1激動劑--Liraglutide聯(lián)合處理后，小鼠的食欲受到抑制，體重顯著下降（圖3）ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[5]。圖SEQ圖\*ARABIC3.LiraglutideandSemaglutidesignificantlyimprovedglucosetolerance,insulinresistance,dyslipidemia,andmuscleatrophyinHFDmiceADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[5]Semaglutide用于2型糖尿病的動物模型研究Semaglutide（AbMole，M10035）在2型糖尿?。═2DM）中的應(yīng)用也備受關(guān)注。Semaglutide在與胰島β細(xì)胞表面GLP-1受體結(jié)合后，可激活G蛋白偶聯(lián)信號通路（如cAMP/PKA途徑），促進(jìn)胰島素基因轉(zhuǎn)錄及顆粒釋放，同時抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素，形成雙向血糖調(diào)控機(jī)制。Semaglutide還可以通過激活PI3K/AKT通路抑制β細(xì)胞凋亡，并促進(jìn)α細(xì)胞向β細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。在高脂飲食小鼠模型中，Semaglutide干預(yù)可使胰島β細(xì)胞數(shù)量增加30%，同時減少細(xì)胞外基質(zhì)中膠原蛋白沉積，改善胰島微環(huán)境ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Soto-Catalán</Author><Year>2024</Year><RecNum>619</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[3]</style></DisplayText><record><rec-number>619</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1753338288">619</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Soto-Catalán,Manuel</author><author>Opazo-Ríos,Lucas</author><author>Quiceno,Hernán</author><author>Lázaro,Iolanda</author><author>Moreno,JuanAntonio</author><author>Gómez-Guerrero,Carmen</author><author>Egido,Jesús</author><author>Mas-Fontao,Sebastian</author></authors></contributors><titles><title>SemaglutideImprovesLiverSteatosisandDeNovoLipogenesisMarkersinObeseandType-2-DiabeticMicewithMetabolic-Dysfunction-AssociatedSteatoticLiverDisease</title></titles><pages>2961</pages><volume>25</volume><number>5</number><dates><year>2024</year></dates><isbn>1422-0067</isbn><accession-num>doi:10.3390/ijms25052961</accession-num><urls><related-urls><url>/1422-0067/25/5/2961</url></related-urls></urls></record></Cite></EndNote>[3]。此外，Semaglutide在改善Insulin抵抗方面也具有顯著效果，Semaglutide通過增強Insulin信號通路的傳導(dǎo)，提高外周組織對Insulin的敏感性，促進(jìn)葡萄糖的攝取和利用，從而減輕Insulin抵抗?fàn)顟B(tài)。在Insulin（胰島素）抵抗小鼠模型實驗中，給予Semaglutide干預(yù)后，小鼠的Insulin敏感性指數(shù)顯著提高，胰島素抵抗相關(guān)分子標(biāo)志物如p-Akt、GLUT4等的表達(dá)水平得到改善，這也進(jìn)一步證實了其在代謝調(diào)節(jié)中的重要作用ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[5]。Semaglutide用于心血管系統(tǒng)研究Semaglutide（AbMole，M10035）對心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用逐漸成為研究熱點，Semaglutide可通過多種機(jī)制改善心血管功能。在降低心血管疾病風(fēng)險因素方面，Semaglutide通過調(diào)節(jié)血糖和體重，間接減少動物模型（小鼠、大鼠）中心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[6]。此外，Semaglutide還具有直接的心血管保護(hù)作用，它能夠改善血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)一氧化氮（NO）的釋放，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[6]。在動物實驗中，給予Semaglutide處理的高血脂動物模型，其血管內(nèi)皮依賴性舒張功能明顯改善，血管炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等的表達(dá)水平降低。在心血管疾病相關(guān)的細(xì)胞研究中，Semaglutide能夠抑制血管平滑肌細(xì)胞中由氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）誘導(dǎo)的炎癥信號通路激活，減少細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，從而抑制單核細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮，減輕動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[6,7]。參考文獻(xiàn)及描述ADDINEN.REFLIST[1]Z.Zheng,Y.Zong,Y.Ma,etal.,Glucagon-likepeptide-1receptor:mechanismsandadvancesintherapy,Signaltransductionandtargetedtherapy9(1)(2024)234.[2]H.Irfan,Obesity,CardiovascularDisease,andthePromisingRoleofSemaglutide:InsightsfromtheSELECTTrial,Currentproblemsincardiology49(