什么是高丙種球蛋白血癥？

血清蛋白以鹽析法可以分為白蛋白和球蛋白。正常成人球蛋白估量為

20?30g/L,超過35g/L稱為高球蛋白血癥。血清球蛋白濃度的上升主

要取決于免疫球蛋白的含量，而al、a2和0球蛋白一般變更幅度較小，

不引起明顯的高球蛋白血癥。

高丙種球蛋白血癥病因概要：

高丙種球蛋白血癥的病因主要為：高丙種球蛋白血癥離不開B細(xì)胞的

生長(zhǎng)、發(fā)育、活化與增殖。某些可以促進(jìn)B細(xì)胞活化增殖的免疫活性細(xì)胞

增殖或分泌細(xì)胞因子亦可促使B細(xì)胞功能增加。

高丙種球蛋白血癥具體解析：

高丙種球蛋白血癥的病因和發(fā)病機(jī)制

高丙種球蛋白血癥離不開B細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育、活化與增殖。成熟

的B細(xì)胞離開骨髓到達(dá)外周淋巴器官，接受適當(dāng)?shù)目乖碳ず蚑細(xì)胞供應(yīng)

的活化信號(hào)，并在多種免疫活性細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子作用下，B細(xì)胞活

化成為母細(xì)胞，入量分裂增殖。在細(xì)胞分裂過程中，每個(gè)子代細(xì)胞均可在

免疫球蛋白的可變區(qū)基因發(fā)生突變，而產(chǎn)生具有多種不同可變區(qū)的免疫

球蛋白，即為多克隆免疫球蛋白產(chǎn)生的基礎(chǔ)。此后B細(xì)胞發(fā)育成能分泌大

量免疫球蛋白的漿細(xì)胞。若因CD40L基因缺陷或其他緣由造成類型轉(zhuǎn)換

障礙，則出現(xiàn)單純高IgM血癥，伴有其他類型免疫球蛋白削減甚至缺乏。

肝臟疾病時(shí)由于損傷的干細(xì)胞不能清除從腸道來的抗原，或由于門體分流

而抗原干脆進(jìn)入體循環(huán)，大量不同抗原刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體.故可有多克

隆免疫球蛋白明顯上升。高丙種球蛋白血癥病理狀態(tài)下機(jī)體的自身成分以

與惡性腫瘤的組分均可刺激B細(xì)胞活化，進(jìn)而合成免疫球蛋白。同時(shí)，

某些可以促進(jìn)B細(xì)胞活化增殖的免疫活性細(xì)胞增殖或分泌細(xì)胞因子亦可

促使B細(xì)胞功能增加，可以說明部分非B細(xì)胞來源的淋巴增殖性疾病如

Castleman病、血管免疫母細(xì)胞淋巴瘤等疾病時(shí)的高球蛋白血癥。

寡克隆丙種球蛋白來自于限制性激活的B細(xì)胞克隆，引起B(yǎng)細(xì)胞寡

克隆增生的緣由可能與抗原的本質(zhì)、免疫系統(tǒng)的反應(yīng)性缺失或接觸抗原的

組織缺少免疫活性細(xì)胞等有關(guān)。寡克隆雨種球蛋白可能屬于一種或多種

免疫球蛋白類型，在本質(zhì)上仍屬于多克隆起源，其輕鏈具有K和入兩種，

而不是像單克隆免疫球蛋白那樣僅具有單一的輕鏈型。但是，多克隆和寡

克隆的B細(xì)胞在病因持續(xù)存在的條件下，可發(fā)生克隆演化，某一單克隆

的B細(xì)胞獲得生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，最終可能進(jìn)展為相應(yīng)的淋巴增殖性疾病。臨床上

熟知的結(jié)締組織病如干燥綜合征發(fā)生淋巴瘤的機(jī)會(huì)為正常人群的40?

100倍。

單克隆免疫球蛋白由結(jié)構(gòu)、功能完全相同的免疫球蛋白或其片段組

成，來源于同一株B細(xì)胞或漿細(xì)胞。這是由于B細(xì)胞在發(fā)育過程中分化

停滯于某一階段且增殖失去抑制，合成大量單一的免疫球蛋白，分泌入血

則造成單克隆免疫球蛋白血癥。常見于多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血

癥、意義未明的單克隆Y球蛋白病等，亦可見于慢性淋巴細(xì)胞白血病、脾

邊緣區(qū)淋巴瘤、黏膜相關(guān)組織淋巴瘤等。

由上述可見，高丙種球蛋白血癥因特別困難，多克隆免疫球蛋白血

癥可視為機(jī)體的一種免疫反應(yīng),病因可能為各種類型的慢性感染、自身免

疫性疾病與惡性腫瘤等。單克隆者則考慮為B細(xì)胞的腫瘤性疾病,其

發(fā)生的緣由至今不明,可能與EB病毒、HHV-8型、丙型肝炎病毒、幽

門螺桿菌感染以與化學(xué)毒物、放射線等環(huán)境因素有關(guān)。

高丙種球蛋白血癥的癥狀：

L貧血癥候群

包括面色蒼白、心悸、頭昏、乏力等。無論是惡性漿細(xì)胞疾病抑或

慢性肝病、慢性感染、結(jié)締組織病，均可以出現(xiàn)貧血，前者是由于骨髓中

正常紅細(xì)胞生成受到抑制或合并反復(fù)出血造成，貧血常為中到重度。后

者則多為慢性病貧血，貧血一般為輕中度，呈正細(xì)胞性或小細(xì)胞性,部分

高丙種球蛋白血癥患者可能合并葉酸代謝障礙而出現(xiàn)大細(xì)胞貧血。

2.黃疸

黃疸是慢性肝病（包括自身免疫性肝炎、病毒性肝炎、肝硬化）的常見

癥狀，后者是引起反應(yīng)性高球蛋白血癥的重要緣由，約占全部病例的60%

以上。某些結(jié)締組織病、淋巴增殖性疾病，可能因合并自身免疫性溶血性

6.雷諾現(xiàn)象

高丙種球蛋白血癥的診斷

一、高丙種球蛋白血癥的病史

性別、年齡對(duì)于高丙種球蛋白血癥的鑒別具有重要意義。自身免疫性

疾病較多見于青年女性，而多發(fā)性骨髓瘤等漿細(xì)胞疾病則多見于中老年患

者。

二、高丙種球蛋白血癥的體格檢查

1.皮膚黏膜應(yīng)留意有無貧血貌、黃染與瘀斑瘀點(diǎn)等。面部蝶形紅斑提

示系統(tǒng)性紅斑狼瘡，而肝掌、蜘蛛痣則是肝硬化的有力佐證。舌體肥大致

吞咽、構(gòu)音困難見于淀粉樣變性。

2.淋巴結(jié)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、慢性淋巴

細(xì)胞白血病可有全身淋巴結(jié)腫大。檢查時(shí)應(yīng)留意淋巴結(jié)分布、數(shù)量、大小、

質(zhì)地、活動(dòng)度與有無壓痛等。惡性淋巴瘤為進(jìn)行性無痛性淋巴結(jié)腫大，

但增殖率很高的淋巴瘤由于生長(zhǎng)特別快速，牽拉包膜也可導(dǎo)致明顯難受。

3.心臟長(zhǎng)期的貧血可出現(xiàn)心臟擴(kuò)大、心動(dòng)過速、收縮期雜音等，嚴(yán)峻

高球蛋白血癥引起血容量增加，可誘發(fā)心力衰竭。心臟雜音性質(zhì)變更可能

為感染性心內(nèi)膜炎的診斷供應(yīng)線索。

4.肺肺部慢性感染如肺膿腫、膿胸、肺結(jié)核可引起反應(yīng)性高球蛋白血

癥，此時(shí)肺部可出現(xiàn)相應(yīng)體征。

5.腹部紅斑狼瘡、漿細(xì)胞病、惡性淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病均可

出現(xiàn)脾腫大。肝硬化門脈高壓導(dǎo)致淤血性脾腫大，可同時(shí)出現(xiàn)腹部移動(dòng)性

濁音和腹壁靜脈曲張等門脈高壓征。

6.骨骼、關(guān)節(jié)某些結(jié)締組織病可有特征性的關(guān)節(jié)畸形，如類風(fēng)濕關(guān)

節(jié)炎的手部關(guān)節(jié)呈“鵝頸”樣，強(qiáng)直性脊柱炎者籟關(guān)節(jié)與脊柱活動(dòng)受限。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕熱、賴特綜合征、炎癥性腸病等均可有關(guān)節(jié)受累。

多發(fā)性骨髓瘤由于溶骨性破壞，常引起骨折，多發(fā)性椎體壓縮性骨折引起

身高縮短。

三、高丙種球蛋白血癥的試驗(yàn)室與協(xié)助檢查

1.血液一般檢查

包括紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白測(cè)定。白細(xì)胞與血小板計(jì)數(shù)、MCV、MCH、

MCHC與網(wǎng)織紅細(xì)胞測(cè)定，并且留意紅細(xì)胞形態(tài)，有無緡錢樣紅細(xì)胞、

Howell-JoHy小體、幼紅、幼粒細(xì)胞，有無漿細(xì)胞等。高球蛋白血癥患者

紅細(xì)胞沉降率均明顯增快、血黏度增加。

2.高丙種球蛋白血癥的尿液檢查

多發(fā)性骨髓瘤（MM）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者可有蛋白尿。部分患者有鏡

下血尿和（或）白細(xì)胞尿，少數(shù)可有管型尿。55%?80%MM患者尿中有本

-同蛋白。當(dāng)腎功能損害時(shí)尿比重降低。

3.高丙種球蛋白血癥的肝功能檢查

高球蛋白血癥患者大多是通過肝功能檢查發(fā)覺。此外，自身免疫性肝

病、病毒性肝炎、肝硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等均可出現(xiàn)肝功能損害，包括

肝酶受血清膽紅索上升。此時(shí)應(yīng)進(jìn)行一步肝炎標(biāo)記物、自身抗體與影像學(xué)

檢查，有助于高球蛋白血癥的鑒別診斷。

4.血清蛋白電泳

多克隆免疫球蛋白上升在Y區(qū)表現(xiàn)為基底寬且頂部圓鈍的峰，單克

隆免疫球蛋白則為峰高尖和基底狹窄，稱為單株峰，單株峰以位于Y區(qū)多

見，但亦“J.位于B和a2甚至很罕見地位于al區(qū)帶。本檢驗(yàn)的敏感性不

高，在M蛋白含量不高或免疫球蛋白分子不完整（重鏈病或輕鏈型MM所

分泌）時(shí).雖然血清中存在單克隆免疫球蛋白，血清蛋白電泳并無特征性發(fā)

覺，此時(shí)須要更敏感的方法加以確定。

5.免疫球蛋白定量

測(cè)定血清中各類型免疫球蛋白的含量，可以確定單株峰免疫球蛋白

的類型有助于漿細(xì)胞病的分型。而多克隆免疫球蛋白增多的類型有助于疾

病的鑒別診斷：慢性活動(dòng)性感染造成IgG上升，有時(shí)IgM和IgA也上

升;IgG、IgM和IgA均上升常見于肝硬化。IgE上升是過敏性疾病的特異

性指標(biāo)，亦見于寄生蟲感染與部分惡性腫瘤。

6.免疫固定電泳

血清和尿液應(yīng)用免疫固定電泳技術(shù)可以確定有無單克隆免疫球蛋白

與其亞型鑒別，并對(duì)其進(jìn)行重鏈與輕鏈類型分析，靈敏度可達(dá)2。?

30mg/Lo在單克隆免疫球蛋白的分類、定型以與確定少量單克隆免疫球

蛋白中有著不行替代的作用，已成為多發(fā)性骨髓瘤診斷和療效推斷標(biāo)準(zhǔn)的

檢測(cè)方法。正常游離K/入比值為2:1,比值大于4或小于1疑有單克隆

免疫球蛋白存在。

7.自身抗體檢測(cè)

自身免疫性疾病是引起高丙種球蛋白血癥的重要緣由，此類疾病的

診斷很大程度上依靠自身抗體的檢測(cè)。自身抗體包括器官非特異性與器官

特異性兩大類，前者如類風(fēng)濕因子、抗核抗體、抗ds-DNA抗體、抗ENA

抗體譜與抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗磷脂抗體等，引起自身免疾病。而器

官特異性自身抗體則引起相應(yīng)的器官損害，如抗甲狀腺刺激激素抗體導(dǎo)致

Graves病、抗乙酰膽堿受體抗體導(dǎo)致重癥肌無力等，可依據(jù)臨床表現(xiàn)選

擇合適的抗體檢測(cè)。

8.高丙種球蛋白血癥的骨髓檢查

對(duì)淋巴造血系統(tǒng)疾病的診斷和鑒別診斷有重要意義。

9.高丙種球蛋白血癥的影像學(xué)檢查

某些疾病在X線平片上有特征性變更如強(qiáng)直性脊柱炎的竹節(jié)樣變

更，多發(fā)性骨髓瘤的蟲蝕樣損害。常規(guī)胸片、B超等有可能與時(shí)發(fā)覺相應(yīng)

部位的膿腫、結(jié)核與肝硬化等。心臟超聲可發(fā)覺瓣膜贅生物有助于感染

性心內(nèi)膜炎的診斷。CT較X攝片更為敏感，磁共振對(duì)軟組織的辨別率較

高，PET-CT更可區(qū)分病變組織的良惡性。

10.高丙種球蛋白血癥的活組織檢查

若體檢發(fā)覺淋巴結(jié)腫大或有異樣腫塊，活組織檢查往往是確立診斷的

重要方法，如惡性淋巴瘤與髓外漿細(xì)胞瘤的診斷。值得留意的是，淋巴

結(jié)活檢應(yīng)盡量避開腹股溝部位，此處淋巴結(jié)常為反應(yīng)性增生;盡量取下完整

或部分淋巴結(jié)包膜，因?yàn)榘さ那謹(jǐn)_對(duì)淋巴病診斷特別重要。淋巴結(jié)病

理變更特別困難，在某些患者，可能需重復(fù)數(shù)次才能獲得確定的診斷。

高丙種球蛋白血癥的鑒別診斷

高丙種球蛋白血癥并非是某一疾病的診斷，而是若干疾病共同具有

的一種試驗(yàn)室檢查異樣。患者通常因原發(fā)病的癥狀而就診，因此高丙種球

蛋白血癥的鑒別診斷必須緊密結(jié)合臨床表現(xiàn)和其他試驗(yàn)室檢查。在多數(shù)

狀況下，原發(fā)病表現(xiàn)突出則診斷簡(jiǎn)單，而在表現(xiàn)不典型的病例，除具體地

詢問病史和體格檢查外，區(qū)分上升的丙種球蛋白足單克隆性抑或多克隆

性是鑒別診斷環(huán)節(jié)中至關(guān)重要的一步。

一、單克隆免疫球蛋白上升

1.漿細(xì)胞腫瘤

包括多發(fā)性骨粉瘤、華氏巨球蛋白血癥、孤立性骨漿細(xì)胞瘤、髓外漿

細(xì)胞瘤、漿細(xì)胞白血病、重鏈或輕鏈沉積病等。

2.慢性淋巴細(xì)胞性白血?。ê?jiǎn)稱慢淋）

大約20%慢淋患者常規(guī)蛋白電泳可以發(fā)覺M蛋白，慢淋表現(xiàn)為外周

血和骨髓成熟小淋巴細(xì)胞增多，外周血WB010X10八9/L,淋巴細(xì)胞比

例,5X10八9/L,骨髓象增生明顯活躍與上，成熟淋巴細(xì)胞＞40%。免

疫表型為CD5和CD23陽(yáng)性。早期可無癥狀，病情進(jìn)展后出現(xiàn)貧血、血

小板削減、肝睥淋巴結(jié)腫大等。若淋巴細(xì)胞總數(shù)未能達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)而其

余條件符合，可診斷為單克隆B淋巴細(xì)胞增多癥。

3.B細(xì)胞淋巴瘤

10%?15%患者血清中能檢測(cè)到M蛋白，可能是IgG、IgA、IgM

類型，間或出現(xiàn)雙克隆，臨床以IgM常見。套細(xì)胞淋巴瘤M蛋白發(fā)生率

最高，達(dá)30%以上c淋巴瘤典型表現(xiàn)為進(jìn)行性無痛性淋巴結(jié)腫大，部分

患者伴有發(fā)熱、消瘦、盜汗等癥狀。淋巴瘤種類繁多，確診依嵬淋巴結(jié)或

病變的組織器官的活組織檢查，在高度疑似患者，可以重復(fù)活檢。免疫

組化檢查是淋巴瘤分型的重要手段，而正確的病理分型是確立診斷、指導(dǎo)

治療、推斷預(yù)后的干脆依據(jù)。

4.POEMS綜合征

通常歸入漿細(xì)胞病中，以多發(fā)性神經(jīng)病變(polyneuropathy)、器官

腫大(organomegaly)、內(nèi)分泌病變(endocrinopathy)、M蛋白

(monoclonalprotem)和皮膚病變(skinchanges)為特征。M蛋白含量一

般不高，多為IgG和IgA。其中M蛋白和四周神經(jīng)病變是主要診斷依據(jù)。

二、多克隆丙種球蛋白上升

引起多克隆免疫球蛋白上升的疾病眾多，大致可以分為以下六類。

在許多狀況下，患者可能存在一種以上引起免疫球蛋白上升的疾病，如肝

硬化合并白發(fā)性腹膜炎、HIV感染合并淋巴瘤、淋巴瘤繼發(fā)自身免疫性

溶血性貧血等，因此不能滿意于單一疾病診斷而忽視患者的其他臨床表

現(xiàn)。有時(shí)多克隆免疫球蛋白上升出現(xiàn)在疾病有明顯臨床表現(xiàn)之前，甚至

有患者數(shù)年之后才明確診斷，因此對(duì)這類患者應(yīng)定期隨訪。

1.肝臟疾病

在美周的一項(xiàng)探討中，多達(dá)60%以上多克隆免疫球蛋白上升是由肝

臟疾病引起，包括病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、灑精性肝炎、原發(fā)性硬

化性膽管炎以與各種緣由造成的肝硬化等。由于我國(guó)感染乙肝患者眾多,

可以預(yù)料這個(gè)比例還要高。肝功能檢查中膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白等有不

同程度異樣，肝炎病毒標(biāo)記物與病毒DNA、RNA測(cè)定是肝炎病毒感染的

指征;自身免疫性肝炎診斷相對(duì)困難，可檢測(cè)抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗

肝腎微粒體抗體、抗可溶性肝細(xì)胞抗原抗體等;原發(fā)性膽汁性肝硬化可查

抗線粒體抗體;酒精性肝炎有長(zhǎng)期大量飲酒史｝肝豆?fàn)詈俗冃曰颊哐獫{銅藍(lán)

蛋白大于200mg/L,角膜色素環(huán)陽(yáng)性;血色病患者則有鐵代謝的異樣在

各種原因造成肝硬化失代償時(shí)，可以出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張、淤

血性脾腫大、肝性腦病等，結(jié)合影像學(xué)檢查，診斷并不困難。

2.感染

細(xì)菌、病毒、真苗與支原體、衣原體等感染均可造成多克隆丙種球

蛋白上升，特殊是慢性感染。隨著醫(yī)學(xué)檢測(cè)手段的不斷進(jìn)步，即使是深部

感染如肺、肝、腎膿腫等亦較少漏診，但結(jié)核、感染性心內(nèi)膜炎等肓?xí)r

表現(xiàn)較隱匿而不能與時(shí)確診，應(yīng)反復(fù)仔細(xì)進(jìn)行體格檢查與微生物學(xué)檢測(cè)并

結(jié)臺(tái)影像學(xué)加以明確。HIV感染在國(guó)內(nèi)亦越來越常見，病毒對(duì)CD4淋巴

細(xì)胞侵?jǐn)_造成免疫紊亂，易并發(fā)機(jī)會(huì)性感染，造成免疫球蛋白上升。確診

依靠CD4/CD8與HIV抗體檢測(cè)。

3.結(jié)締組織病與血管炎

多數(shù)患者免疫系統(tǒng)紊亂，B細(xì)胞功能亢進(jìn).分泌多種自身抗體致免疫

球蛋白水平上升。不同疾病自身抗體不同，臨床表現(xiàn)也不相同。系統(tǒng)性紅

斑狼瘡多發(fā)于育齡期女性，有關(guān)節(jié)痛、蝶形紅斑