尊敬的審查員：感謝您對本申請的仔細審查工作！本意見陳述書是對國家知識產(chǎn)權(quán)局于2023年01月28日就本專利申請（申請?zhí)枮?02210736748.2，發(fā)明名稱為“工程化放射性聚合物微球及其制備方法和用途”）發(fā)出的第一次審查意見通知書的答復(fù)。在第一次審查意見通知書中，審查員指出：（1）權(quán)利要求1-10不具有創(chuàng)造性。對此，申請人仔細閱讀審查意見后做出如下修改和意見陳述，懇請審查員予以充分考慮。修改權(quán)利要求書（1）修改權(quán)利要求1申請人將原權(quán)6修改為新的獨立權(quán)利要求1，將原權(quán)1合并到新的權(quán)1中，將說明書中“所述官能化聚合物微球的直徑為10-300μm，比重為1.05-1.25g/mL”加入到權(quán)1中，修改后的權(quán)利要求1如下：“1.一種工程化放射性聚合物微球的制備方法，其特征在于，所述工程化放射性聚合物微球由官能化聚合物微球吸附放射性核素而制成；所述官能化聚合物微球的制備方法包括以下步驟：將苯乙烯單體、分散劑和/或交聯(lián)劑加入介質(zhì)中，通入氮氣或者氦氣，攪拌；隨后加熱升溫，加入引發(fā)劑，在恒溫條件下持續(xù)攪拌反應(yīng)；分別使用乙醇和水清洗，真空干燥，得到聚合物微球；對所得聚合物微球進行輻照引發(fā)接枝聚合一種或多種功能性單體，得到所述官能化聚合物微球；所述官能化聚合物微球的直徑為10-300μm，比重為1.05-1.25g/mL”刪除原權(quán)5。如上所述，以上修改沒有引入任何新內(nèi)容?？梢灾苯拥睾翢o疑義地從原說明書和權(quán)利要求書的公開中得出該修改的內(nèi)容，因此上述修改符合專利法第三十三條的規(guī)定，沒有超出原說明書和權(quán)利要求書公開的范圍。意見陳述關(guān)于原權(quán)利要求1不符合專利法第22條第3款規(guī)定的問題申請人認為，本申請修改后的權(quán)利要求1（下文簡稱本權(quán)1）所要求保護的技術(shù)方案與對比文件1相比，具有專利法第二十二條第三款規(guī)定的創(chuàng)造性，理由如下：1、本權(quán)1具有突出的實質(zhì)性特點首先，與對比文件1相比，本權(quán)1至少具有以下區(qū)別技術(shù)特征：（1）本申請公開了“所述官能化聚合物微球的制備方法包括以下步驟：將苯乙烯單體、分散劑和/或交聯(lián)劑加入介質(zhì)中，通入氮氣或者氦氣，攪拌；隨后加熱升溫，加入引發(fā)劑，在恒溫條件下持續(xù)攪拌反應(yīng)；分別使用乙醇和水清洗，真空干燥，得到聚合物微球”；對比文件1沒有公開；（2）本申請公開了“所述官能化聚合物微球的直徑為10-300μm，比重為1.05-1.25g/mL”；而對比文件1的微球的粒徑為：本申請公開了“所述工程化放射性聚合物微球由官能化聚合物微球吸附放射性核素而制成”；對比文件1沒有公開。上述區(qū)別技術(shù)特征的技術(shù)效果如下：“本發(fā)明所制備的官能化聚合物微球，對放射性核素具有特異性配位絡(luò)合作用的官能化聚合物微球，直徑為10-300μm，比重為1.05-1.25g/mL，接近血液比重（1.05g/mL），使得其在血液中的分布更加均勻。本發(fā)明中，由于乳液-懸浮聚合技術(shù)結(jié)合輻射引發(fā)接枝聚合技術(shù)得到的官能化聚合物微球具有較好的物理化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，能夠耐組織液pH環(huán)境及腫瘤微酸環(huán)境，所以吸附核素后的微球只有較低的核素釋放率，非常適合用于血管內(nèi)的腫瘤介入放射治療。本發(fā)明的官能化聚合物微球?qū)?77Lu或者166Ho核素的吸附效率都達到95.8%以上，吸附177Lu或者166Ho核素后的官能化聚合物微球在體外模擬組織液中177Lu或者166Ho核素的釋放率遠低于0.01%。本發(fā)明的官能化聚合物微球及工程化放射性聚合物微球的生物相容性好，安全無毒；不同粒徑的放射性聚合物微球可用于TARE聯(lián)合免疫治療肝腫瘤等其他血管豐富的腫瘤，或可用于淋巴腫瘤和淋巴轉(zhuǎn)移腫瘤的治療。”“使用ImageJ軟件對捕捉到的圖像進行了分析（圖4）。結(jié)果表明,當(dāng)FITC標(biāo)記的磷酸膽堿基聚合物微球注入脫細胞肝臟血管中，微球可以很好的栓塞住遠端末梢血管，且微球分布均勻，有利于腫瘤供血動脈血管床內(nèi)的放射性治療?！薄叭缓笈膾呙桦娮语@微鏡（SEM），得到圖5。結(jié)果表明微球經(jīng)注射、冷凍干燥后在脫細胞肝臟的血管內(nèi)仍保持規(guī)則的球形形態(tài)，表明微球具有較強的穩(wěn)定性和抗壓性?！逼浯?，上述區(qū)別技術(shù)特征在本權(quán)1中實際要解決的技術(shù)問題是：如何制備一種對177Lu或者166Ho核素吸附效率高和釋放效率低、在血液中的分布均勻、適合用于血管內(nèi)的腫瘤介入放射治療的工程化放射性聚合物微球。最后，基于上述重新確定的技術(shù)問題和上述區(qū)別技術(shù)特征，申請人認為，權(quán)利要求1的技術(shù)方案是非顯而易見的。理由如下：對比文件1對本申請沒有技術(shù)啟示，理由如下：對比文件1公開如下：由此可見，對比文件1的聚苯乙烯微球所起的作用為提高鋁離子的去除率，而本申請的官能化聚合物微球可以對177Lu或者166Ho核素的吸附效率可以達到95.8%以上并且在組織液中177Lu或者166Ho核素的釋放率遠低于0.01%。對比文件1和本申請的微球所起的作用并不相同。本領(lǐng)域技術(shù)人員在對比文件1的基礎(chǔ)并不知道聚苯乙烯微球可以對177Lu或者166Ho核素的吸附效率可以達到95.8%以上并且在組織液中177Lu或者166Ho核素的釋放率遠低于0.01%。雖然對比文件2公開了高分子微球能夠吸附放射性核素，但是對比文件2的微球為高分子微球，不同于本申請的官能化聚合物微球，此微球能否實現(xiàn)對177Lu或者166Ho核素的吸附效率可以達到95.8%以上并且在組織液中177Lu或者166Ho核素的釋放率遠低于0.01%還是未知。雖然對比文件3公開了放射性核素能與許多化合物以配位鍵結(jié)合，但是并沒有公開只要有配位化合物就可以實現(xiàn)對177Lu或者166Ho核素的吸附效率可以達到95.8%以上并且在組織液中177Lu或者166Ho核素的釋放率遠低于0.01%。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員在對比文件1的基礎(chǔ)上，結(jié)合對比文件2和3，并不知道如何制備一種對177Lu或者166Ho核素吸附效率高和釋放效率低的適合用于血管內(nèi)的腫瘤介入放射治療的工程化放射性聚合物微球，退一步講，即使知道如何制備一種對177Lu或者166Ho核素吸附效率高和釋放效率低的聚合物微球，也不可能預(yù)見到所制備的微球能達到對177Lu或者166Ho核素的吸附效率可以達到95.8%以上并且在組織液中177Lu或者166Ho核素的釋放率遠低于0.01%的技術(shù)效果。因此，對比文件1對申請沒有技術(shù)啟示。（2）對于區(qū)別技術(shù)特征（3），本申請官能化聚合物微球直徑為10-300μm，比重為1.05-1.25g/mL，接近血液比重（1.05g/mL），使得其在血液中的分布更加均勻，“結(jié)果表明,當(dāng)FITC標(biāo)記的磷酸膽堿基聚合物微球注入脫細胞肝臟血管中，微球可以很好的栓塞住遠端末梢血管，且微球分布均勻，有利于腫瘤供血動脈血管床內(nèi)的放射性治療”，對此，對比文件1至3均沒有公開，對本申請沒有技術(shù)啟示。由此可見，本申請具有意想不到的技術(shù)效果和顯著的技術(shù)進步，具有創(chuàng)造性。綜上，在對比文件1的基礎(chǔ)上結(jié)合對比文件2得不到本申請的技術(shù)方案。本申請相對于對比文件1-3以及公知常識，滿足專利法第22條第3款關(guān)于創(chuàng)造性的規(guī)定。2、本權(quán)1具有顯著的進步如上所述，本發(fā)明的官能化聚合物微球?qū)?77Lu或者166Ho核素的吸附效率都達到95.8%以上，吸附177Lu或者166Ho核素后的官能化聚合物微球在體外模擬組織液中177Lu或者166Ho核素的釋放率遠低于0.01%，非常適合用于血管內(nèi)的腫瘤介入放射治療。對比文件1和2的微球均沒有達到如此的良好的技術(shù)效果。由此可知，本申請的技術(shù)效果要顯著優(yōu)于對比文件1-2。因此，本權(quán)1與申請日前的技術(shù)相比，具有突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步，具有創(chuàng)造性，符合專利法第22條第3款的規(guī)定。針對審查意見的回復(fù)：審查意見指出：但是，申請人不同意此觀點。申請人認為，本申請明確記載了本申請所制備的微球的技術(shù)效果如下：“本發(fā)明所制備的官能化聚合物微球，對放射性核素具有特異性配位絡(luò)合作用的官能化聚合物微球，直徑為10-300μm，比重為1.05-1.25g/mL，接近血液比重（1.05g/mL），使得其在血液中的分布更加均勻。”“本發(fā)明的官能化聚合物微球?qū)?77Lu或者166Ho核素的吸附效率都達到95.8%以上，吸附177Lu或者166Ho核素后的官能化聚合物微球在體外模擬組織液中177Lu或者166Ho核素的釋放率遠低于0.01%?！北旧暾堧m然沒有記載具體的制備工藝的各個參數(shù)的作用，但是所采用的制備工藝制備的微球的整體的技術(shù)效果可以看做是微球制備工藝的技術(shù)效果。本申請的制備工藝制備的微球具有意想不到的技術(shù)效果，就說明本申請的制備工藝具有意向不到的技術(shù)效果。關(guān)于其他權(quán)利要求不符合專利法第22條第3款的問題：1、由于權(quán)利要求2-5是直接或間接引用的修改后的權(quán)利要求1的從屬權(quán)利要求，因而，在修改后的權(quán)利要求1具有創(chuàng)造性的基礎(chǔ)上，其從屬權(quán)利要求2-7也