CD147、MCT1和MCT4在皮膚鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)、關(guān)聯(lián)及臨床意義探究一、引言1.1研究背景與意義皮膚鱗狀細(xì)胞癌（cutaneoussquamouscellcarcinoma，cSCC）是皮膚科常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，嚴(yán)重威脅著人類的健康和生活質(zhì)量。cSCC起源于表皮角質(zhì)形成細(xì)胞，可侵犯周圍組織和器官，甚至發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。早期診斷和治療對于改善患者的預(yù)后至關(guān)重要，但目前仍存在一些挑戰(zhàn)，如早期診斷困難、復(fù)發(fā)率較高等。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，代謝重編程是腫瘤細(xì)胞的重要特征之一，其中糖代謝異常表現(xiàn)尤為突出。腫瘤細(xì)胞即使在有氧條件下也傾向于通過糖酵解獲取能量，這種現(xiàn)象被稱為“Warburg效應(yīng)”。糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，而乳酸的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)主要依賴于單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（monocarboxylatetransporters，MCTs）家族，其中MCT1和MCT4是該家族中的重要成員。MCT1廣泛分布于多種組織細(xì)胞中，在維持細(xì)胞基本穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用；MCT4則主要在高糖酵解活性的細(xì)胞中高表達(dá)，如腫瘤細(xì)胞。研究表明，MCT1和MCT4在多種癌癥中的高表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，它們通過介導(dǎo)乳酸穿梭，連接以糖酵解為主要產(chǎn)能方式和以線粒體氧化為主要產(chǎn)能方式的癌細(xì)胞，使其形成協(xié)同代謝，從而促進(jìn)腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。CD147，又稱細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)劑（extracellularmatrixmetalloproteinaseinducer，EMMPRIN），是一種高度糖基化的跨膜蛋白，屬于免疫球蛋白超家族成員。CD147在正常上皮組織中低表達(dá)，但在許多侵襲性腫瘤中高表達(dá)，與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成等密切相關(guān)。在腫瘤細(xì)胞糖代謝過程中，CD147與MCT1、MCT4關(guān)系緊密，它能夠與MCT1、MCT4相互作用，促進(jìn)其在細(xì)胞膜上的表達(dá)和功能發(fā)揮，進(jìn)而調(diào)節(jié)乳酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，維持腫瘤細(xì)胞的代謝平衡和微環(huán)境穩(wěn)定。例如，在非小細(xì)胞肺癌中，CD147的二甲基化修飾可增強(qiáng)其與MCT4的相互作用，促進(jìn)MCT4從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的糖酵解和乳酸輸出，推動腫瘤的進(jìn)展。本研究旨在探討CD147、MCT1和MCT4在皮膚鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)情況，分析它們與腫瘤臨床病理特征的關(guān)系，以及三者之間的相關(guān)性，深入揭示它們在cSCC發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制。這不僅有助于進(jìn)一步闡明cSCC的發(fā)病機(jī)制，為cSCC的早期診斷、病情評估和預(yù)后判斷提供潛在的生物標(biāo)志物，還可能為cSCC的治療提供新的靶點(diǎn)和策略，具有重要的理論意義和臨床應(yīng)用價(jià)值。1.2研究目的本研究旨在通過對皮膚鱗狀細(xì)胞癌組織及正常皮膚組織的檢測分析，達(dá)成以下目標(biāo)：明確表達(dá)情況：準(zhǔn)確檢測CD147、MCT1和MCT4在皮膚鱗狀細(xì)胞癌組織及正常皮膚組織中的表達(dá)水平，對比二者之間的差異，判斷它們在皮膚鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生過程中是否存在異常表達(dá)。分析分布特征：觀察CD147、MCT1和MCT4在皮膚鱗狀細(xì)胞癌組織中的細(xì)胞定位和組織分布特點(diǎn)，了解它們在腫瘤細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境中的具體分布情況，為探討其作用機(jī)制提供線索。探究相關(guān)性：深入分析CD147、MCT1和MCT4三者之間的表達(dá)相關(guān)性，研究它們是否存在協(xié)同作用或相互調(diào)控關(guān)系，從而揭示它們在皮膚鱗狀細(xì)胞癌代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的作用及相互聯(lián)系。揭示臨床意義：分析CD147、MCT1和MCT4的表達(dá)與皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者的臨床病理特征（如腫瘤的分化程度、分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等）之間的關(guān)系，評估它們對皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后的影響，為臨床早期診斷、病情評估和預(yù)后判斷提供有價(jià)值的參考指標(biāo)。探索作用機(jī)制：基于上述研究結(jié)果，初步探索CD147、MCT1和MCT4在皮膚鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生、發(fā)展過程中的作用機(jī)制，為開發(fā)針對皮膚鱗狀細(xì)胞癌的新型治療靶點(diǎn)和策略提供理論依據(jù)。1.3國內(nèi)外研究現(xiàn)狀在國外，對于CD147、MCT1和MCT4在腫瘤中的研究開展較早且較為深入。有研究表明，在黑色素瘤中，CD147通過與MCT1和MCT4相互作用，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝，增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。在乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，MCT1和MCT4的高表達(dá)與腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)，它們能夠調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的酸堿度，為腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移創(chuàng)造有利條件。此外，在結(jié)直腸癌的研究中，也證實(shí)了CD147與MCT1、MCT4之間存在密切聯(lián)系，三者共同參與了腫瘤細(xì)胞的代謝重編程過程。在國內(nèi)，相關(guān)研究也取得了一系列成果。有研究指出，在非小細(xì)胞肺癌中，CD147的二甲基化修飾可增強(qiáng)其與MCT4的相互作用，促進(jìn)MCT4從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的糖酵解和乳酸輸出，推動腫瘤的進(jìn)展。在肝癌的研究中，發(fā)現(xiàn)MCT1的表達(dá)與腫瘤的大小、分化程度以及患者的生存期密切相關(guān)，提示MCT1可能作為肝癌預(yù)后評估的潛在指標(biāo)。同時(shí)，在口腔鱗狀細(xì)胞癌中，CD147、MCT1和MCT4的表達(dá)水平均高于正常組織，且與腫瘤的侵襲深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。然而，目前對于CD147、MCT1和MCT4在皮膚鱗狀細(xì)胞癌中的研究仍相對較少。大部分研究集中在探討單個(gè)蛋白在皮膚鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)及意義，缺乏對三者之間相互關(guān)系及其協(xié)同作用機(jī)制的深入研究。同時(shí)，對于它們在皮膚鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生、發(fā)展過程中與腫瘤微環(huán)境、免疫細(xì)胞等之間的相互影響也有待進(jìn)一步探索。本研究擬通過對皮膚鱗狀細(xì)胞癌組織及正常皮膚組織中CD147、MCT1和MCT4的表達(dá)情況進(jìn)行系統(tǒng)分析，探究它們之間的相關(guān)性以及與臨床病理特征的關(guān)系，有望補(bǔ)充和完善這三種蛋白在皮膚鱗狀細(xì)胞癌領(lǐng)域的研究，為皮膚鱗狀細(xì)胞癌的診療提供新的理論依據(jù)和潛在靶點(diǎn)。二、皮膚鱗狀細(xì)胞癌概述2.1發(fā)病機(jī)制皮膚鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜的多步驟過程，涉及多種基因和信號通路的異常改變，這些變化相互作用，共同推動了腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。2.1.1相關(guān)基因變化在皮膚鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展過程中，p53基因和Ras基因的異常改變起著關(guān)鍵作用。p53基因作為一種重要的抑癌基因，在細(xì)胞周期調(diào)控、DNA損傷修復(fù)和細(xì)胞凋亡等過程中發(fā)揮著核心作用。正常情況下，當(dāng)細(xì)胞受到紫外線照射、化學(xué)物質(zhì)刺激等損傷時(shí)，p53基因被激活，促使細(xì)胞周期停滯，以便進(jìn)行DNA修復(fù)；若損傷無法修復(fù)，則誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而防止受損細(xì)胞發(fā)生惡變。然而，在皮膚鱗狀細(xì)胞癌中，p53基因常發(fā)生突變，導(dǎo)致其功能喪失。研究表明，約50%的皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者存在p53基因突變，突變主要集中在DNA結(jié)合域，使得p53蛋白無法正常與DNA結(jié)合，進(jìn)而無法發(fā)揮其對細(xì)胞周期和凋亡的調(diào)控作用。這種突變導(dǎo)致受損細(xì)胞逃避凋亡，持續(xù)增殖，增加了腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。例如，一項(xiàng)針對皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶p53基因突變的腫瘤組織，其細(xì)胞增殖活性明顯高于野生型p53基因的腫瘤組織，且患者的預(yù)后更差。Ras基因?qū)儆谠┗颍渚幋a的Ras蛋白在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中處于關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，參與調(diào)控細(xì)胞的生長、分化和增殖。在正常生理狀態(tài)下，Ras蛋白通過與鳥苷三磷酸（GTP）和鳥苷二磷酸（GDP）的結(jié)合與水解循環(huán)，精確調(diào)節(jié)細(xì)胞信號的傳遞。當(dāng)細(xì)胞接收到生長因子等外界刺激信號時(shí)，Ras蛋白與GTP結(jié)合，被激活并啟動下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)細(xì)胞的增殖和分化。而在皮膚鱗狀細(xì)胞癌中，Ras基因可發(fā)生點(diǎn)突變，最常見的是第12、13和61密碼子的突變，這些突變使得Ras蛋白處于持續(xù)激活狀態(tài)，即使在沒有外界刺激信號的情況下，也能不斷激活下游的絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信號通路，導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖、分化異常以及惡性轉(zhuǎn)化。有研究顯示，在部分皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者中，檢測到Ras基因的突變，且突變型Ras蛋白的表達(dá)水平與腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移潛能呈正相關(guān)。2.1.2信號通路異常細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常激活在皮膚鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色，其中絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路和Hedgehog信號通路的異常表現(xiàn)尤為突出。MAPK信號通路是細(xì)胞內(nèi)重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之一，主要包括細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38絲裂原活化蛋白激酶三條通路，在調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、增殖、分化、凋亡以及應(yīng)激反應(yīng)等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在皮膚鱗狀細(xì)胞癌中，MAPK信號通路常被異常激活。如前文所述，Ras基因的突變可導(dǎo)致Ras蛋白持續(xù)活化，進(jìn)而激活下游的RAF-MEK-ERK級聯(lián)反應(yīng)。ERK被激活后，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，磷酸化一系列轉(zhuǎn)錄因子，如Elk-1、c-Jun和c-Fos等，促進(jìn)與細(xì)胞增殖、存活和轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的表達(dá)，如細(xì)胞周期蛋白D1（CyclinD1）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）等。CyclinD1的高表達(dá)可加速細(xì)胞周期進(jìn)程，促使細(xì)胞異常增殖；MMPs的高表達(dá)則可降解細(xì)胞外基質(zhì)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。研究發(fā)現(xiàn)，在皮膚鱗狀細(xì)胞癌組織中，磷酸化ERK的表達(dá)水平顯著高于正常皮膚組織，且與腫瘤的分級、分期以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。抑制MAPK信號通路的活性，可有效抑制皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力。Hedgehog（Hh）信號通路在胚胎發(fā)育、組織修復(fù)和干細(xì)胞維持等過程中起著關(guān)鍵的調(diào)控作用。在正常生理狀態(tài)下，Hh信號通路處于相對抑制狀態(tài)。當(dāng)配體SonicHedgehog（SHH）等與跨膜受體Patched（PTCH）結(jié)合時(shí)，PTCH對另一跨膜蛋白Smoothened（SMO）的抑制作用被解除，SMO被激活，進(jìn)而激活下游的轉(zhuǎn)錄因子Gli家族，Gli蛋白進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)控靶基因的表達(dá)，如PTCH1、Gli1、CyclinD1和MMPs等。在皮膚鱗狀細(xì)胞癌中，Hh信號通路常發(fā)生異常激活。研究表明，皮膚鱗狀細(xì)胞癌組織中Gli1、PTCH1等Hh信號通路相關(guān)基因的表達(dá)顯著上調(diào)，且與腫瘤的大小、浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。異常激活的Hh信號通路通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、抑制細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力以及促進(jìn)腫瘤血管生成等機(jī)制，推動皮膚鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展。例如，使用Hh信號通路抑制劑環(huán)巴胺處理皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞，可顯著抑制細(xì)胞的增殖和遷移能力，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。2.2病理特點(diǎn)2.2.1細(xì)胞形態(tài)與結(jié)構(gòu)皮膚鱗狀細(xì)胞癌的腫瘤細(xì)胞形態(tài)與正常表皮細(xì)胞相比，具有顯著的異常特征。在顯微鏡下觀察，腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)出大小和形狀的高度不一致性，細(xì)胞核增大、深染，核質(zhì)比例失調(diào)，染色質(zhì)粗糙且分布不均，核仁明顯且增大，這些改變反映了腫瘤細(xì)胞的增殖活躍和分化異常。例如，腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核可能會出現(xiàn)畸形，如核膜不規(guī)則、核分葉等，這使得細(xì)胞的遺傳物質(zhì)穩(wěn)定性受到影響，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞的生物學(xué)行為發(fā)生改變。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)相對減少，且常伴有空泡變性或嗜酸性增強(qiáng)，這與腫瘤細(xì)胞的代謝異常和功能改變密切相關(guān)。在組織結(jié)構(gòu)方面，皮膚鱗狀細(xì)胞癌組織表現(xiàn)出明顯的紊亂狀態(tài)。正常皮膚的表皮細(xì)胞具有有序的分層結(jié)構(gòu)和極性排列，而腫瘤組織中這種正常結(jié)構(gòu)被破壞，癌細(xì)胞呈不規(guī)則的巢狀或條索狀向真皮內(nèi)浸潤生長。癌巢由不同分化程度的癌細(xì)胞組成，周邊的癌細(xì)胞常呈基底細(xì)胞樣，而中心部位的癌細(xì)胞可出現(xiàn)不同程度的角化現(xiàn)象。這些癌巢與周圍組織的邊界通常不清晰，癌細(xì)胞向周圍組織間隙浸潤，侵犯周圍的血管、神經(jīng)和結(jié)締組織等，導(dǎo)致組織的正常結(jié)構(gòu)和功能受損。角化珠和細(xì)胞間橋粒是皮膚鱗狀細(xì)胞癌的重要特征性結(jié)構(gòu)。角化珠，又稱癌珠，是由癌細(xì)胞呈同心圓狀排列并逐漸角化形成的圓形或橢圓形結(jié)構(gòu)，多見于高分化的鱗狀細(xì)胞癌中。角化珠的形成是癌細(xì)胞試圖向正常鱗狀上皮分化的一種表現(xiàn)，但這種分化并不完全，其結(jié)構(gòu)和組成與正常的角質(zhì)層仍存在差異。細(xì)胞間橋粒則是相鄰癌細(xì)胞之間的連接結(jié)構(gòu)，在光鏡下表現(xiàn)為細(xì)胞間的嗜酸性短絲，它的存在有助于維持癌細(xì)胞之間的連接和組織結(jié)構(gòu)的相對穩(wěn)定性。然而，在低分化的鱗狀細(xì)胞癌中，角化珠和細(xì)胞間橋粒往往不明顯或缺失，這與腫瘤細(xì)胞的分化程度較低、惡性程度較高有關(guān)。例如，一項(xiàng)對不同分化程度皮膚鱗狀細(xì)胞癌的研究發(fā)現(xiàn)，高分化組中角化珠和細(xì)胞間橋粒的出現(xiàn)率明顯高于低分化組，且其數(shù)量和完整性與腫瘤的預(yù)后呈正相關(guān)。2.2.2侵襲與轉(zhuǎn)移侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的重要生物學(xué)特性，皮膚鱗狀細(xì)胞癌也不例外。腫瘤組織具有侵犯周圍組織器官的能力，這是其導(dǎo)致局部組織破壞和功能障礙的主要原因。隨著腫瘤的生長，癌細(xì)胞不斷增殖并突破基底膜，向真皮、皮下組織以及更深層的結(jié)構(gòu)浸潤。在侵襲過程中，癌細(xì)胞通過分泌多種蛋白水解酶，如基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）等，降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜成分，為癌細(xì)胞的遷移開辟道路。同時(shí)，癌細(xì)胞還會與周圍組織中的細(xì)胞和分子相互作用，改變腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)自身的侵襲生長。例如，癌細(xì)胞可以通過與成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等相互作用，誘導(dǎo)它們分泌促血管生成因子和細(xì)胞因子，這些物質(zhì)不僅為癌細(xì)胞提供營養(yǎng)和氧氣，還能促進(jìn)癌細(xì)胞的遷移和侵襲。臨床上，皮膚鱗狀細(xì)胞癌可侵犯周圍的肌肉、骨骼、神經(jīng)等組織，導(dǎo)致相應(yīng)的癥狀，如疼痛、功能障礙、局部畸形等。皮膚鱗狀細(xì)胞癌還具有發(fā)生轉(zhuǎn)移的特性，主要通過淋巴管和血管兩種途徑進(jìn)行轉(zhuǎn)移。淋巴道轉(zhuǎn)移是皮膚鱗狀細(xì)胞癌最常見的轉(zhuǎn)移方式之一，癌細(xì)胞首先侵入局部淋巴管，隨淋巴液引流至區(qū)域淋巴結(jié)，如耳前淋巴結(jié)、頜下淋巴結(jié)、頸部淋巴結(jié)等。在淋巴結(jié)內(nèi)，癌細(xì)胞繼續(xù)增殖生長，導(dǎo)致淋巴結(jié)腫大、質(zhì)地變硬，若不及時(shí)治療，癌細(xì)胞可進(jìn)一步通過淋巴管轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處淋巴結(jié)。研究表明，腫瘤的大小、分化程度、浸潤深度等因素與淋巴道轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。一般來說，腫瘤越大、分化程度越低、浸潤深度越深，發(fā)生淋巴道轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)就越高。血行轉(zhuǎn)移相對較少見，但一旦發(fā)生，后果往往較為嚴(yán)重。癌細(xì)胞侵入血管后，可隨血液循環(huán)到達(dá)遠(yuǎn)處器官，如肺、肝、骨等，形成轉(zhuǎn)移灶。血行轉(zhuǎn)移的發(fā)生與腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性以及機(jī)體的免疫狀態(tài)等因素有關(guān)。在血行轉(zhuǎn)移過程中，癌細(xì)胞需要克服血管內(nèi)皮細(xì)胞的屏障作用，在遠(yuǎn)處器官中著床并形成新的腫瘤灶。例如，在肺轉(zhuǎn)移的過程中，癌細(xì)胞需要穿過肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，在肺組織中存活并增殖，形成肺部轉(zhuǎn)移瘤。血行轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后通常較差，因?yàn)槎鄠€(gè)重要器官的受累會嚴(yán)重影響機(jī)體的功能。2.3診療現(xiàn)狀2.3.1現(xiàn)有診療手段目前，皮膚鱗狀細(xì)胞癌的常規(guī)治療方法主要包括手術(shù)切除、放療和化療，這些方法在不同階段和病情下發(fā)揮著重要作用。手術(shù)切除是皮膚鱗狀細(xì)胞癌的主要治療手段，尤其適用于早期、局限性的腫瘤。手術(shù)的目的是完整地切除腫瘤組織，確保切緣無癌細(xì)胞殘留，以達(dá)到根治的效果。對于較小的腫瘤，可采用廣泛切除術(shù)，切除范圍一般包括腫瘤邊緣外0.5-1cm的正常組織，以降低局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。對于較大或位置特殊的腫瘤，如侵犯深部組織或重要器官的腫瘤，可能需要進(jìn)行擴(kuò)大切除術(shù)，甚至聯(lián)合其他組織器官的切除。例如，當(dāng)腫瘤侵犯到肌肉時(shí)，可能需要切除部分受累肌肉；若侵犯到骨骼，可能需要進(jìn)行骨切除或截肢手術(shù)。此外，對于一些特殊部位的皮膚鱗狀細(xì)胞癌，如面部、耳部等，為了最大程度地保留器官功能和外觀，可采用Mohs顯微外科手術(shù)。該手術(shù)在切除腫瘤的過程中，通過對切除組織進(jìn)行冰凍切片病理檢查，實(shí)時(shí)監(jiān)測切緣是否有癌細(xì)胞殘留，確保在徹底切除腫瘤的同時(shí)，盡可能保留正常組織，減少手術(shù)對患者容貌和功能的影響。一項(xiàng)臨床研究表明，對于面部皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者，Mohs顯微外科手術(shù)的局部復(fù)發(fā)率明顯低于傳統(tǒng)的廣泛切除術(shù)，且患者對術(shù)后的容貌滿意度更高。放射治療，簡稱放療，是利用高能射線（如X射線、γ射線等）對腫瘤組織進(jìn)行照射，通過射線的電離輻射作用，破壞癌細(xì)胞的DNA結(jié)構(gòu)，抑制癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到治療目的。放療適用于多種情況，如手術(shù)切除困難或無法切除的腫瘤，可作為主要的治療手段；對于手術(shù)后切緣陽性或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，放療可作為輔助治療，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；對于一些晚期患者，放療還可用于緩解癥狀，如減輕腫瘤壓迫引起的疼痛等。放療的方式主要有外照射和內(nèi)照射兩種。外照射是最常用的放療方式，通過體外的放療設(shè)備對腫瘤部位進(jìn)行照射；內(nèi)照射則是將放射性核素直接植入腫瘤組織內(nèi)或其周圍，進(jìn)行近距離照射。在實(shí)際應(yīng)用中，醫(yī)生會根據(jù)腫瘤的大小、位置、分期以及患者的身體狀況等因素，制定個(gè)性化的放療方案，包括放療的劑量、次數(shù)和照射范圍等。例如，對于早期較小的皮膚鱗狀細(xì)胞癌，可能采用較低劑量、較短療程的放療；而對于晚期、侵犯范圍廣的腫瘤，則需要較大劑量、較長療程的放療。研究顯示，對于無法手術(shù)切除的皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者，放療后的局部控制率可達(dá)50%-70%?；瘜W(xué)治療，簡稱化療，是使用化學(xué)藥物來殺死癌細(xì)胞或抑制其生長。化療藥物可通過口服、靜脈注射或局部涂抹等方式進(jìn)入人體，作用于全身或局部的癌細(xì)胞?；熤饕糜谕砥谄つw鱗狀細(xì)胞癌患者，尤其是發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，可通過抑制癌細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等機(jī)制，控制腫瘤的進(jìn)展，延長患者的生存期。此外，對于一些高風(fēng)險(xiǎn)的局部晚期皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者，術(shù)前化療（新輔助化療）可使腫瘤縮小，提高手術(shù)切除的成功率；術(shù)后化療（輔助化療）則可清除殘留的癌細(xì)胞，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。常用的化療藥物包括順鉑、5-氟尿嘧啶、博來霉素等，這些藥物可單獨(dú)使用，也可聯(lián)合使用，形成不同的化療方案。例如，順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶是一種常用的化療方案，在晚期皮膚鱗狀細(xì)胞癌的治療中取得了一定的療效。然而，化療藥物在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，也會對正常細(xì)胞產(chǎn)生一定的損害，導(dǎo)致一系列不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、脫發(fā)、骨髓抑制等，因此在化療過程中需要密切監(jiān)測患者的身體狀況，并采取相應(yīng)的措施來減輕不良反應(yīng)。2.3.2面臨的挑戰(zhàn)與前景盡管目前皮膚鱗狀細(xì)胞癌的診療手段取得了一定進(jìn)展，但在臨床實(shí)踐中仍面臨著諸多挑戰(zhàn)。早期診斷困難是皮膚鱗狀細(xì)胞癌診療過程中面臨的重要問題之一。皮膚鱗狀細(xì)胞癌早期癥狀往往不典型，容易與其他皮膚疾病混淆，如脂溢性角化病、角化棘皮瘤、慢性濕疹等。這些疾病在臨床表現(xiàn)上可能都表現(xiàn)為皮膚的丘疹、結(jié)節(jié)、斑塊等，缺乏特異性，導(dǎo)致患者和醫(yī)生難以在早期做出準(zhǔn)確的診斷。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有30%-50%的皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者在初診時(shí)被誤診。此外，部分患者對皮膚病變不夠重視，未能及時(shí)就醫(yī)，也延誤了早期診斷的時(shí)機(jī)。早期診斷的延遲使得許多患者在確診時(shí)病情已經(jīng)進(jìn)展到中晚期，增加了治療的難度和復(fù)雜性，影響了患者的預(yù)后。皮膚鱗狀細(xì)胞癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)也是一個(gè)亟待解決的難題。即使經(jīng)過手術(shù)切除、放療、化療等綜合治療，仍有部分患者會出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。復(fù)發(fā)的原因可能與手術(shù)切除不徹底、腫瘤細(xì)胞對放化療耐藥、腫瘤微環(huán)境的影響等因素有關(guān)。腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移則主要通過淋巴管和血管進(jìn)行，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，往往預(yù)示著病情的惡化和預(yù)后的不良。研究表明，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者，其5年生存率明顯低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。此外，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的腫瘤治療更加困難，對傳統(tǒng)的治療方法往往反應(yīng)不佳，需要探索新的治療策略。然而，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，皮膚鱗狀細(xì)胞癌的診療也展現(xiàn)出了廣闊的前景。精準(zhǔn)個(gè)性化治療成為未來發(fā)展的方向，這主要得益于基因檢測、分子診斷等技術(shù)的快速發(fā)展。通過對患者腫瘤組織進(jìn)行基因檢測和分子分析，可以深入了解腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性、基因突變情況以及相關(guān)信號通路的異常激活狀態(tài)等信息。這些信息有助于醫(yī)生更加準(zhǔn)確地判斷患者的病情，預(yù)測腫瘤的發(fā)展趨勢和治療反應(yīng)，從而制定出更加精準(zhǔn)、個(gè)性化的治療方案。例如，對于攜帶特定基因突變的皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者，可以采用針對性的靶向治療藥物，這些藥物能夠特異性地作用于腫瘤細(xì)胞的突變靶點(diǎn)，阻斷相關(guān)信號通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長和增殖，提高治療效果，同時(shí)減少對正常細(xì)胞的損害。此外，免疫治療作為一種新興的治療方法，也為皮膚鱗狀細(xì)胞癌的治療帶來了新的希望。免疫治療通過激活患者自身的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別和殺傷能力，達(dá)到治療腫瘤的目的。目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在皮膚鱗狀細(xì)胞癌的治療中已經(jīng)取得了一定的療效，尤其是對于晚期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，能夠顯著延長患者的生存期，改善患者的生活質(zhì)量。未來，隨著對腫瘤免疫機(jī)制的深入研究和免疫治療技術(shù)的不斷創(chuàng)新，免疫治療有望在皮膚鱗狀細(xì)胞癌的治療中發(fā)揮更加重要的作用。三、CD147、MCT1和MCT4的生物學(xué)特性3.1CD147的特性3.1.1結(jié)構(gòu)與功能CD147，又稱細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)劑（EMMPRIN），是一種高度糖基化的跨膜蛋白，屬于免疫球蛋白超家族成員。其基因定位于19p13.3，由10個(gè)外顯子組成，編碼區(qū)編碼269個(gè)氨基酸。CD147分子從結(jié)構(gòu)上可分為信號肽、胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)四個(gè)部分。其中，信號肽由21個(gè)氨基酸組成，引導(dǎo)CD147蛋白的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)；胞外區(qū)包含185個(gè)氨基酸，含有兩個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域（Igdomains），是CD147與其他分子相互作用的關(guān)鍵區(qū)域；跨膜區(qū)由24個(gè)氨基酸組成，具有典型的亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)，負(fù)責(zé)將CD147錨定在細(xì)胞膜上；胞內(nèi)區(qū)由39個(gè)氨基酸組成，雖然其功能尚未完全明確，但可能參與細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)過程。在功能方面，CD147在細(xì)胞增殖、侵襲和信號傳導(dǎo)等過程中發(fā)揮著重要作用。在細(xì)胞增殖過程中，CD147可以通過激活細(xì)胞內(nèi)的相關(guān)信號通路，如絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路和磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號通路等，促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)和細(xì)胞周期的進(jìn)程，從而推動細(xì)胞的增殖。研究表明，在乳腺癌細(xì)胞中，CD147的高表達(dá)可上調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)，加速細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，促進(jìn)細(xì)胞增殖。在細(xì)胞侵襲方面，CD147能夠誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的產(chǎn)生和分泌。MMPs是一類鋅離子依賴的蛋白水解酶，可降解細(xì)胞外基質(zhì)的各種成分，如膠原蛋白、纖連蛋白等，為細(xì)胞的遷移和侵襲創(chuàng)造條件。例如，在肺癌細(xì)胞中，CD147通過與成纖維細(xì)胞表面的受體結(jié)合，刺激成纖維細(xì)胞分泌MMP-2和MMP-9，增強(qiáng)肺癌細(xì)胞的侵襲能力。此外，CD147還參與細(xì)胞間的信號傳導(dǎo)，通過與多種配體結(jié)合，激活下游的信號分子，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生物學(xué)行為。CD147與整合素相互作用，可激活FAK（粘著斑激酶）-Src信號通路，影響細(xì)胞的粘附、遷移和增殖。3.1.2在腫瘤中的一般作用在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，CD147發(fā)揮著促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的重要作用，其作用機(jī)制涉及多個(gè)方面。CD147通過誘導(dǎo)MMPs的表達(dá)和分泌，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的過程，需要突破細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的屏障。如前文所述，CD147能夠刺激腫瘤細(xì)胞自身或周圍的成纖維細(xì)胞等間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生MMPs，MMPs降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的主要成分，使腫瘤細(xì)胞得以穿過這些屏障，向周圍組織浸潤和轉(zhuǎn)移。在結(jié)直腸癌中，CD147的表達(dá)水平與腫瘤的侵襲深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，高表達(dá)CD147的腫瘤組織中MMP-2和MMP-9的活性明顯增強(qiáng)，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。CD147參與腫瘤血管生成。腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴于充足的血液供應(yīng)，血管生成是腫瘤獲取營養(yǎng)和氧氣的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。CD147可以通過多種途徑促進(jìn)腫瘤血管生成。一方面，CD147可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等促血管生成因子。VEGF是一種重要的血管生成刺激因子，能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和管腔形成。在肝癌細(xì)胞中，CD147通過激活PI3K/Akt信號通路，上調(diào)VEGF的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管生成。另一方面，CD147可以直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)其增殖和遷移。研究發(fā)現(xiàn)，CD147能夠與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合，激活相關(guān)信號通路，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，從而有利于腫瘤血管的形成。CD147還與腫瘤細(xì)胞的耐藥性相關(guān)。腫瘤細(xì)胞對化療藥物的耐藥是腫瘤治療失敗的重要原因之一。CD147可以通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的代謝、增強(qiáng)細(xì)胞的抗凋亡能力以及影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)等機(jī)制，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性。在卵巢癌中，CD147的高表達(dá)與多藥耐藥蛋白1（MDR1）的表達(dá)上調(diào)相關(guān)，MDR1是一種ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可將化療藥物泵出細(xì)胞外，降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，從而使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。此外，CD147還可以通過激活細(xì)胞內(nèi)的抗凋亡信號通路，如NF-κB信號通路等，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的抗凋亡能力，使其能夠抵抗化療藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。3.2MCT1的特性3.2.1結(jié)構(gòu)與功能MCT1，即單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1，是溶質(zhì)載體家族16成員1（SLC16A1），屬于質(zhì)子偶聯(lián)的單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族。MCT1由494個(gè)氨基酸組成，其蛋白結(jié)構(gòu)包含12個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，這些跨膜結(jié)構(gòu)域形成了一個(gè)具有特異性的底物結(jié)合口袋，用于識別和轉(zhuǎn)運(yùn)單羧酸類物質(zhì)。MCT1的N端和C端均位于細(xì)胞內(nèi)，在其跨膜結(jié)構(gòu)域中，存在多個(gè)保守的氨基酸殘基，這些殘基對于MCT1與底物的結(jié)合以及質(zhì)子偶聯(lián)轉(zhuǎn)運(yùn)過程至關(guān)重要。MCT1在細(xì)胞能量代謝過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，主要負(fù)責(zé)乳酸、丙酮酸等單羧酸類物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。在細(xì)胞糖酵解過程中，葡萄糖被分解為丙酮酸，丙酮酸在乳酸脫氫酶的作用下進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為乳酸。大量乳酸在細(xì)胞內(nèi)積累會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)境酸化，影響細(xì)胞的正常功能。MCT1能夠與質(zhì)子（H?）協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)，將細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的乳酸順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，同時(shí)將細(xì)胞外的質(zhì)子轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞，維持細(xì)胞內(nèi)的酸堿平衡。例如，在骨骼肌細(xì)胞中，當(dāng)肌肉進(jìn)行劇烈運(yùn)動時(shí)，糖酵解增強(qiáng)，產(chǎn)生大量乳酸，此時(shí)MCT1的表達(dá)和活性上調(diào)，加速乳酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，避免細(xì)胞內(nèi)乳酸過度積累，從而保證肌肉細(xì)胞的正常收縮和舒張功能。此外，MCT1還可以將細(xì)胞外的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞，為細(xì)胞提供能量底物。在一些以氧化代謝為主的細(xì)胞中，如心肌細(xì)胞和肝細(xì)胞，乳酸可以通過MCT1進(jìn)入細(xì)胞后，在線粒體內(nèi)被氧化為丙酮酸，進(jìn)而進(jìn)入三羧酸循環(huán)，參與能量的生成。研究表明，在心肌缺血再灌注損傷過程中，MCT1介導(dǎo)的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)對于維持心肌細(xì)胞的能量供應(yīng)和減輕損傷具有重要作用。3.2.2在腫瘤中的一般作用在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，MCT1對腫瘤細(xì)胞的能量供應(yīng)和微環(huán)境調(diào)節(jié)起著至關(guān)重要的作用。腫瘤細(xì)胞具有高糖酵解的特性，即使在有氧條件下也主要通過糖酵解獲取能量，這導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量乳酸。MCT1在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，它能夠快速將腫瘤細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，維持腫瘤細(xì)胞內(nèi)的低酸環(huán)境，保證糖酵解過程的持續(xù)進(jìn)行，為腫瘤細(xì)胞的快速增殖提供充足的能量。例如，在乳腺癌細(xì)胞中，抑制MCT1的表達(dá)或活性，會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)乳酸堆積，pH值下降，糖酵解途徑受阻，腫瘤細(xì)胞的增殖能力明顯減弱。MCT1還參與調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境。腫瘤細(xì)胞通過MCT1排出的乳酸會改變腫瘤微環(huán)境的酸堿度，使腫瘤微環(huán)境呈酸性。這種酸性微環(huán)境不僅有利于腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，還能抑制免疫細(xì)胞的功能，幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。酸性微環(huán)境可以激活腫瘤細(xì)胞表面的一些蛋白酶，降解細(xì)胞外基質(zhì)，為腫瘤細(xì)胞的遷移開辟道路。同時(shí)，酸性環(huán)境會抑制T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活性，降低它們對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌中，腫瘤組織中MCT1的表達(dá)水平與腫瘤微環(huán)境的酸性程度呈正相關(guān)，且高表達(dá)MCT1的腫瘤患者，其腫瘤的侵襲性更強(qiáng)，預(yù)后更差。3.3MCT4的特性3.3.1結(jié)構(gòu)與功能MCT4，即單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4，是溶質(zhì)載體家族16成員3（SLC16A3），同樣屬于質(zhì)子偶聯(lián)的單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族。MCT4由531個(gè)氨基酸組成，其蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)也包含12個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域。這些跨膜結(jié)構(gòu)域形成了獨(dú)特的空間構(gòu)象，共同構(gòu)成了MCT4識別和轉(zhuǎn)運(yùn)底物的功能區(qū)域。在MCT4的跨膜結(jié)構(gòu)域中，存在一些保守的氨基酸序列和結(jié)構(gòu)基序，它們對于維持MCT4的正常結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要。例如，某些保守的氨基酸殘基參與了底物結(jié)合位點(diǎn)的形成，決定了MCT4對乳酸等單羧酸類物質(zhì)的特異性識別和高親和力結(jié)合。此外，MCT4的N端和C端也均位于細(xì)胞內(nèi)，其C端的一些氨基酸殘基可能參與了與其他蛋白質(zhì)的相互作用，從而調(diào)節(jié)MCT4的活性和細(xì)胞內(nèi)定位。MCT4主要功能是介導(dǎo)乳酸等單羧酸的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，在細(xì)胞代謝中發(fā)揮著重要作用。與MCT1類似，MCT4也是一種質(zhì)子偶聯(lián)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它能夠與質(zhì)子協(xié)同作用，將細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外。MCT4在高糖酵解活性的細(xì)胞中高度表達(dá)，如腫瘤細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞在劇烈運(yùn)動時(shí)等。以腫瘤細(xì)胞為例，腫瘤細(xì)胞的快速增殖使其對能量的需求大幅增加，通過增強(qiáng)糖酵解來滿足能量供應(yīng)，導(dǎo)致大量乳酸在細(xì)胞內(nèi)積累。MCT4在腫瘤細(xì)胞膜上的高表達(dá)，能夠高效地將細(xì)胞內(nèi)過多的乳酸排出到細(xì)胞外，維持細(xì)胞內(nèi)的酸堿平衡和正常代謝環(huán)境，確保糖酵解過程的持續(xù)進(jìn)行，為腫瘤細(xì)胞的生長和增殖提供必要條件。同時(shí)，MCT4還可以調(diào)節(jié)細(xì)胞外的微環(huán)境，影響腫瘤細(xì)胞與周圍細(xì)胞和基質(zhì)的相互作用。研究表明，腫瘤細(xì)胞通過MCT4排出的乳酸會使腫瘤微環(huán)境酸化，這種酸性微環(huán)境有利于腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，因?yàn)樗嵝詶l件可以激活一些蛋白酶，降解細(xì)胞外基質(zhì)，為腫瘤細(xì)胞的遷移開辟道路。3.3.2在腫瘤中的一般作用MCT4在腫瘤細(xì)胞的生存和轉(zhuǎn)移能力方面具有重要的促進(jìn)作用，其作用機(jī)制與腫瘤細(xì)胞的代謝特征和微環(huán)境密切相關(guān)。在腫瘤細(xì)胞生存方面，MCT4對維持腫瘤細(xì)胞的能量代謝平衡起著關(guān)鍵作用。腫瘤細(xì)胞由于快速增殖，需要大量的能量供應(yīng)，而糖酵解是其主要的能量獲取方式。在糖酵解過程中，大量乳酸產(chǎn)生，若不能及時(shí)排出細(xì)胞，會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)境酸化，抑制糖酵解相關(guān)酶的活性，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞的能量供應(yīng)和生存。MCT4通過高效轉(zhuǎn)運(yùn)乳酸，確保細(xì)胞內(nèi)的低酸環(huán)境，維持糖酵解的持續(xù)進(jìn)行，為腫瘤細(xì)胞提供穩(wěn)定的能量來源。例如，在乳腺癌細(xì)胞系中，敲低MCT4的表達(dá)會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)乳酸大量堆積，pH值顯著下降，糖酵解途徑受阻，細(xì)胞增殖明顯受到抑制，甚至出現(xiàn)凋亡現(xiàn)象。這表明MCT4對于腫瘤細(xì)胞維持正常的能量代謝和生存至關(guān)重要。MCT4還在腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要作用。腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的多步驟過程，包括腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位脫離、侵襲周圍組織、進(jìn)入血液循環(huán)或淋巴循環(huán)，以及在遠(yuǎn)處器官定植和生長。MCT4通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境和腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。一方面，如前文所述，MCT4介導(dǎo)的乳酸外排使腫瘤微環(huán)境呈酸性，這種酸性微環(huán)境可以激活腫瘤細(xì)胞表面的蛋白酶，降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜成分，為腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲創(chuàng)造有利條件。在黑色素瘤中，酸性微環(huán)境能夠激活基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2和MMP-9，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞突破基底膜，向周圍組織浸潤。另一方面，酸性微環(huán)境還可以抑制免疫細(xì)胞的功能，幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，增加腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移過程中的存活幾率。此外，MCT4還可能通過影響腫瘤細(xì)胞的粘附和運(yùn)動能力，直接參與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移過程。研究發(fā)現(xiàn)，在肺癌細(xì)胞中，MCT4的高表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過程相關(guān)，EMT過程使腫瘤細(xì)胞獲得更強(qiáng)的遷移和侵襲能力。MCT4可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的信號通路，促進(jìn)EMT相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。3.4三者的相互關(guān)系在細(xì)胞代謝過程中，CD147與MCT1、MCT4存在緊密的相互關(guān)系，它們在細(xì)胞膜上共表達(dá)，協(xié)同發(fā)揮轉(zhuǎn)運(yùn)乳酸的作用，共同維持細(xì)胞的代謝平衡和微環(huán)境穩(wěn)定。CD147與MCT1、MCT4在細(xì)胞膜上呈現(xiàn)共表達(dá)狀態(tài)。研究表明，在多種腫瘤細(xì)胞中，如乳腺癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞等，CD147與MCT1、MCT4均高表達(dá)，且在細(xì)胞膜上存在明顯的共定位現(xiàn)象。這種共表達(dá)并非偶然，CD147作為一種跨膜蛋白，其胞外區(qū)含有兩個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域，可與MCT1、MCT4的特定結(jié)構(gòu)域相互作用，從而促進(jìn)它們在細(xì)胞膜上的聚集和穩(wěn)定。在肝癌細(xì)胞中，通過免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)和免疫熒光雙標(biāo)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，CD147能夠與MCT1、MCT4形成穩(wěn)定的復(fù)合物，共同定位于細(xì)胞膜上，為它們協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)乳酸提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。在乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)過程中，CD147與MCT1、MCT4發(fā)揮著協(xié)同作用。腫瘤細(xì)胞由于高糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，這些乳酸需要及時(shí)排出細(xì)胞以維持細(xì)胞內(nèi)的酸堿平衡和正常代謝。MCT1和MCT4作為主要的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，負(fù)責(zé)將乳酸跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞。而CD147則通過與MCT1、MCT4相互作用，增強(qiáng)它們的轉(zhuǎn)運(yùn)活性。具體來說，CD147可能通過以下機(jī)制促進(jìn)乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)：一方面，CD147與MCT1、MCT4結(jié)合后，改變了它們的空間構(gòu)象，使其對乳酸的親和力增強(qiáng)，從而提高了乳酸的轉(zhuǎn)運(yùn)效率。研究發(fā)現(xiàn)，在體外表達(dá)系統(tǒng)中，當(dāng)CD147與MCT1共同表達(dá)時(shí)，MCT1對乳酸的轉(zhuǎn)運(yùn)能力比單獨(dú)表達(dá)時(shí)提高了數(shù)倍。另一方面，CD147可能參與調(diào)節(jié)MCT1、MCT4的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和定位。CD147可以與細(xì)胞內(nèi)的一些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或分子伴侶相互作用，引導(dǎo)MCT1、MCT4從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體等細(xì)胞器轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜上，增加它們在細(xì)胞膜上的表達(dá)量，進(jìn)而增強(qiáng)乳酸的轉(zhuǎn)運(yùn)能力。三者之間還存在相互影響的關(guān)系。CD147的表達(dá)水平變化會影響MCT1、MCT4的功能和表達(dá)。在結(jié)直腸癌細(xì)胞中，敲低CD147的表達(dá)后，MCT1和MCT4在細(xì)胞膜上的表達(dá)量明顯降低，乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)能力也顯著下降，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)乳酸堆積，pH值下降，影響了腫瘤細(xì)胞的生長和增殖。反之，MCT1、MCT4的表達(dá)和功能異常也可能對CD147產(chǎn)生影響。當(dāng)MCT1或MCT4的功能受到抑制時(shí)，細(xì)胞內(nèi)乳酸排出受阻，可能會激活細(xì)胞內(nèi)的一些信號通路，反饋調(diào)節(jié)CD147的表達(dá)。在一些腫瘤細(xì)胞中，使用MCT1或MCT4的抑制劑處理后，發(fā)現(xiàn)CD147的表達(dá)上調(diào)，可能是細(xì)胞為了維持代謝平衡而做出的適應(yīng)性反應(yīng)。此外，CD147、MCT1和MCT4還可能通過共同參與細(xì)胞內(nèi)的某些信號通路，相互影響彼此的功能。它們都可以與細(xì)胞內(nèi)的一些信號分子相互作用，如PI3K/Akt信號通路、MAPK信號通路等，這些信號通路的激活或抑制可能會同時(shí)影響三者的表達(dá)和功能，形成一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。四、CD147、MCT1和MCT4在皮膚鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)情況4.1研究設(shè)計(jì)與方法4.1.1樣本選取本研究選取了[具體醫(yī)院名稱]皮膚科20[具體年份1]-20[具體年份2]期間收治的皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者的皮損標(biāo)本作為研究對象，共納入69例患者，其中男性40例，女性29例，年齡范圍為35-80歲，平均年齡（56.5±10.5）歲。根據(jù)2017版世界衛(wèi)生組織（WHO）皮膚腫瘤分類及病理診斷標(biāo)準(zhǔn)，將患者的腫瘤分化程度分為高分化、中分化和低分化，其中高分化皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者39例，中分化患者18例，低分化患者12例。所有患者在手術(shù)切除腫瘤前均未接受過放療、化療或免疫治療，且臨床資料完整，包括患者的年齡、性別、腫瘤部位、分化程度等信息。同時(shí)，選取了20例因皮膚良性疾病（如色素痣、脂溢性角化病等）行手術(shù)切除的正常皮膚標(biāo)本作為對照，這些正常皮膚標(biāo)本均距離病變部位至少3cm以上，以確保其未受到腫瘤的影響。所有標(biāo)本均在手術(shù)切除后立即用10%中性甲醛溶液固定，常規(guī)石蠟包埋，制成4μm厚的切片備用。4.1.2檢測方法采用免疫組化S-P法（鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶法）檢測CD147、MCT1和MCT4在皮膚鱗狀細(xì)胞癌組織及正常皮膚組織中的表達(dá)和分布。免疫組化S-P法的原理基于抗原抗體反應(yīng)，即抗原與抗體特異性結(jié)合的特性。首先，將組織切片中的抗原暴露出來，利用一抗（針對CD147、MCT1或MCT4的特異性抗體）與抗原結(jié)合，形成抗原-一抗復(fù)合物。然后，加入生物素標(biāo)記的二抗，二抗與一抗結(jié)合，形成抗原-一抗-二抗復(fù)合物。最后，加入鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶（SP）復(fù)合物，SP中的鏈霉菌抗生物素蛋白與二抗上的生物素特異性結(jié)合，而過氧化物酶可催化底物顯色。常用的底物為3,3'-二氨基聯(lián)苯胺（DAB），在過氧化物酶的作用下，DAB被氧化生成棕黃色沉淀，從而使抗原所在部位呈現(xiàn)出棕黃色，通過顯微鏡觀察即可確定抗原的表達(dá)和分布情況。具體操作步驟如下：脫蠟水化：將石蠟切片置于60℃恒溫箱中烘烤20min，使切片中的石蠟充分融化。然后依次將切片放入二甲苯Ⅰ、二甲苯Ⅱ中各浸泡15min，以脫去切片中的石蠟。接著，將切片依次放入無水乙醇Ⅰ、無水乙醇Ⅱ中各浸泡5min，再依次放入95%、80%、70%酒精中各浸泡3min，最后用蒸餾水沖洗2次，每次3min，使切片充分水化?？乖迯?fù)：將水化后的切片放入盛有0.01M枸櫞酸緩沖液（pH6.0）的修復(fù)盒中，置微波爐內(nèi)加熱至沸騰，持續(xù)10-15min，然后自然冷卻20min以上，使抗原決定簇充分暴露。冷卻后，用蒸餾水沖洗切片2次，每次3min。阻斷內(nèi)源性過氧化物酶：將切片浸入3%H?O?去離子水溶液中，室溫孵育10min，以滅活內(nèi)源性過氧化物酶的活性，防止其對后續(xù)顯色反應(yīng)產(chǎn)生干擾。孵育后，用PBS（磷酸鹽緩沖液）沖洗切片3次，每次5min。封閉：滴加正常山羊血清封閉液，室溫孵育20min，以封閉非特異性結(jié)合位點(diǎn)，減少背景染色。孵育后，甩去多余的封閉液，無需沖洗。一抗孵育：分別滴加適當(dāng)稀釋的兔抗人CD147、MCT1和MCT4單克隆抗體（稀釋度根據(jù)抗體說明書進(jìn)行調(diào)整），將切片放入濕盒中，4℃冰箱過夜孵育。次日，取出切片，室溫復(fù)溫30min后，用PBS沖洗3次，每次5min。二抗孵育：滴加生物素標(biāo)記的山羊抗兔IgG二抗，室溫孵育30min。孵育后，用PBS沖洗切片3次，每次5min。SP復(fù)合物孵育：滴加鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶復(fù)合物，室溫孵育30min。孵育后，用PBS沖洗切片3次，每次5min。顯色：將DAB顯色劑A、B、C按1:1:1的比例混合均勻，滴加在切片上，室溫顯色3-10min，在顯微鏡下觀察顯色情況，待陽性部位呈現(xiàn)出明顯的棕黃色時(shí)，用自來水沖洗終止顯色反應(yīng)。復(fù)染：將顯色后的切片用蘇木精復(fù)染2min，使細(xì)胞核染成藍(lán)色。然后用1%鹽酸酒精分化數(shù)秒，再用自來水沖洗10-15min，使細(xì)胞核顏色適度。脫水、透明、封片：將復(fù)染后的切片依次放入70%、80%、95%酒精中各浸泡3min，無水乙醇Ⅰ、無水乙醇Ⅱ中各浸泡5min，二甲苯Ⅰ、二甲苯Ⅱ中各浸泡5min，進(jìn)行脫水和透明處理。最后，用中性樹膠封片，待封片膠干燥后，即可在顯微鏡下觀察。4.2表達(dá)結(jié)果呈現(xiàn)4.2.1在正常皮膚中的表達(dá)通過免疫組化檢測結(jié)果顯示，在正常皮膚組織中，CD147、MCT1和MCT4均有表達(dá)，但表達(dá)水平相對較低。CD147主要表達(dá)于表皮的基底細(xì)胞層和棘細(xì)胞層，呈現(xiàn)出較弱的棕黃色染色，在細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)中均有分布，以細(xì)胞膜上的表達(dá)更為明顯。在基底細(xì)胞層，CD147的表達(dá)相對均勻，隨著細(xì)胞向棘細(xì)胞層分化，其表達(dá)略有減少，但仍可清晰觀察到。在真皮層，成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞也可見少量CD147表達(dá)，同樣以細(xì)胞膜為主。這表明CD147在正常皮膚的表皮細(xì)胞和真皮細(xì)胞中可能參與了細(xì)胞間的信號傳遞和物質(zhì)交換等生理過程。MCT1在正常皮膚中的表達(dá)也較為局限，主要定位于表皮的基底細(xì)胞和汗腺上皮細(xì)胞，呈弱陽性表達(dá)。在基底細(xì)胞中，MCT1主要分布于細(xì)胞膜，其表達(dá)模式與CD147在基底細(xì)胞的分布有一定的相似性，提示它們可能在這些細(xì)胞中存在相互作用。汗腺上皮細(xì)胞中MCT1的表達(dá)，可能與其在汗液分泌過程中維持細(xì)胞內(nèi)酸堿平衡和物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。在真皮層的血管內(nèi)皮細(xì)胞和毛囊上皮細(xì)胞中，也能檢測到極少量的MCT1表達(dá)，但其具體功能尚有待進(jìn)一步研究。MCT4在正常皮膚組織中的表達(dá)水平相對更低，僅在表皮的基底層細(xì)胞中有極少量表達(dá)，染色呈淡黃色，主要分布于細(xì)胞膜。與CD147和MCT1相比，MCT4的表達(dá)范圍更為狹窄，這可能與正常皮膚細(xì)胞的低代謝活性和低乳酸產(chǎn)生量有關(guān)。在正常生理狀態(tài)下，皮膚細(xì)胞的糖酵解水平較低，產(chǎn)生的乳酸較少，因此對MCT4介導(dǎo)的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)需求也較低。4.2.2在皮膚鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)在皮膚鱗狀細(xì)胞癌組織中，CD147、MCT1和MCT4的表達(dá)水平明顯高于正常皮膚組織，且隨著腫瘤分化程度的降低，其表達(dá)強(qiáng)度呈現(xiàn)逐漸增強(qiáng)的趨勢。CD147在皮膚鱗狀細(xì)胞癌組織中的表達(dá)顯著上調(diào)，在高分化、中分化和低分化的鱗狀細(xì)胞癌中均有廣泛表達(dá)，且表達(dá)強(qiáng)度依次增強(qiáng)。在高分化鱗狀細(xì)胞癌中，CD147主要表達(dá)于癌細(xì)胞巢的周邊細(xì)胞，呈中等強(qiáng)度的棕黃色染色，在細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)中均有分布，但以細(xì)胞膜為主。這些周邊細(xì)胞與周圍組織和細(xì)胞的相互作用更為密切，CD147的高表達(dá)可能參與了腫瘤細(xì)胞與周圍微環(huán)境的信號交流和物質(zhì)交換。隨著腫瘤分化程度的降低，在中分化鱗狀細(xì)胞癌中，CD147的表達(dá)范圍擴(kuò)大至整個(gè)癌細(xì)胞巢，染色強(qiáng)度也有所增強(qiáng)。在低分化鱗狀細(xì)胞癌中，CD147呈現(xiàn)強(qiáng)陽性表達(dá)，癌細(xì)胞幾乎全被染成深棕黃色，且在細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)中的表達(dá)均十分顯著。這表明CD147的高表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的惡性程度密切相關(guān)，可能在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。MCT1在皮膚鱗狀細(xì)胞癌組織中的表達(dá)同樣顯著升高，且與腫瘤的分化程度密切相關(guān)。在高分化鱗狀細(xì)胞癌中，MCT1在癌細(xì)胞巢的部分細(xì)胞中呈中等強(qiáng)度表達(dá)，主要分布于細(xì)胞膜。隨著腫瘤分化程度的降低，MCT1的表達(dá)范圍逐漸擴(kuò)大，在中分化鱗狀細(xì)胞癌中，大部分癌細(xì)胞均表達(dá)MCT1，染色強(qiáng)度增強(qiáng)。在低分化鱗狀細(xì)胞癌中，MCT1呈強(qiáng)陽性表達(dá)，幾乎所有癌細(xì)胞的細(xì)胞膜均被染成棕黃色。MCT1的高表達(dá)可能與腫瘤細(xì)胞的高糖酵解活性有關(guān)，它通過高效轉(zhuǎn)運(yùn)乳酸，維持腫瘤細(xì)胞內(nèi)的酸堿平衡和能量代謝，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和生長。MCT4在皮膚鱗狀細(xì)胞癌組織中的表達(dá)也隨著腫瘤分化程度的降低而顯著增強(qiáng)。在高分化鱗狀細(xì)胞癌中，MCT4在部分癌細(xì)胞中呈弱陽性表達(dá)，主要分布于細(xì)胞膜。在中分化鱗狀細(xì)胞癌中，MCT4的表達(dá)范圍和強(qiáng)度均有所增加，更多的癌細(xì)胞表達(dá)MCT4。在低分化鱗狀細(xì)胞癌中，MCT4呈強(qiáng)陽性表達(dá)，癌細(xì)胞的細(xì)胞膜被染成深棕黃色。MCT4在低分化腫瘤細(xì)胞中的高表達(dá)，進(jìn)一步說明了腫瘤細(xì)胞的高糖酵解特性，以及其在維持腫瘤細(xì)胞代謝和生存方面的重要作用。此外，在腫瘤組織中，CD147、MCT1和MCT4的表達(dá)還存在一定的分布差異。在腫瘤邊緣區(qū)域，由于腫瘤細(xì)胞與周圍正常組織的相互作用更為活躍，這三種蛋白的表達(dá)水平往往高于腫瘤中心區(qū)域。同時(shí)，在腫瘤組織的血管周圍，也可觀察到CD147、MCT1和MCT4的高表達(dá)，這可能與腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供應(yīng)和代謝產(chǎn)物排出有關(guān)。隨著腫瘤的進(jìn)展，腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲能力增強(qiáng)，CD147、MCT1和MCT4的表達(dá)水平也隨之進(jìn)一步升高，提示它們可能參與了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程。4.3表達(dá)模式與惡性程度的關(guān)系在皮膚鱗狀細(xì)胞癌中，CD147、MCT1和MCT4的表達(dá)模式與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)，且與腫瘤的惡性程度呈正相關(guān)。從細(xì)胞增殖角度來看，這三種蛋白的高表達(dá)能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。在細(xì)胞能量代謝過程中，CD147通過與MCT1、MCT4相互作用，增強(qiáng)乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)，維持腫瘤細(xì)胞內(nèi)的酸堿平衡，保證糖酵解過程的持續(xù)進(jìn)行，為腫瘤細(xì)胞的快速增殖提供充足的能量。腫瘤細(xì)胞的增殖需要大量的能量供應(yīng)，而高糖酵解產(chǎn)生的乳酸若不能及時(shí)排出，會抑制糖酵解相關(guān)酶的活性，影響能量產(chǎn)生。MCT1和MCT4作為主要的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在CD147的協(xié)同作用下，高效地將乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，維持細(xì)胞內(nèi)的低酸環(huán)境，促進(jìn)糖酵解，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。在皮膚鱗狀細(xì)胞癌組織中，高分化組的腫瘤細(xì)胞增殖相對較慢，CD147、MCT1和MCT4的表達(dá)水平較低；而在低分化組中，腫瘤細(xì)胞增殖活躍，這三種蛋白的表達(dá)水平顯著升高。研究表明，通過抑制CD147、MCT1或MCT4的表達(dá)，可顯著降低皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖能力，使細(xì)胞周期停滯在G1期，減少S期細(xì)胞的比例。這進(jìn)一步證實(shí)了它們在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖中的重要作用。在腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移方面，CD147、MCT1和MCT4同樣發(fā)揮著關(guān)鍵作用。CD147通過誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達(dá)和分泌，降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜成分，為腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲創(chuàng)造條件。MCT1和MCT4介導(dǎo)的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境酸化，酸性微環(huán)境激活腫瘤細(xì)胞表面的蛋白酶，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲能力。酸性微環(huán)境還能抑制免疫細(xì)胞的功能，幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，有利于腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)的轉(zhuǎn)移。在皮膚鱗狀細(xì)胞癌的進(jìn)展過程中，隨著腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力的增強(qiáng)，CD147、MCT1和MCT4的表達(dá)水平逐漸升高。在發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者中，腫瘤組織中這三種蛋白的表達(dá)明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。體外實(shí)驗(yàn)也表明，高表達(dá)CD147、MCT1和MCT4的皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞具有更強(qiáng)的遷移和侵襲能力，能夠穿過人工基底膜，在體外形成更多的侵襲灶。綜上所述，CD147、MCT1和MCT4在皮膚鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)水平與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)，它們的高表達(dá)反映了腫瘤的高惡性程度。因此，檢測這三種蛋白的表達(dá)情況，對于評估皮膚鱗狀細(xì)胞癌的惡性程度具有重要價(jià)值，有望作為臨床判斷腫瘤預(yù)后和制定治療方案的重要參考指標(biāo)。五、CD147、MCT1和MCT4對皮膚鱗狀細(xì)胞癌的影響5.1對癌細(xì)胞增殖的影響5.1.1促進(jìn)增殖的機(jī)制在皮膚鱗狀細(xì)胞癌中，CD147、MCT1和MCT4通過協(xié)同調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的能量代謝，為癌細(xì)胞的快速增殖提供必要的能量和物質(zhì)基礎(chǔ)，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖。腫瘤細(xì)胞的快速增殖需要大量的能量供應(yīng)，而糖酵解是其主要的能量獲取方式。CD147在這個(gè)過程中起著關(guān)鍵的橋梁作用。一方面，CD147能夠與MCT1、MCT4相互作用，促進(jìn)它們在細(xì)胞膜上的表達(dá)和定位。研究表明，CD147的胞外區(qū)含有兩個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域，可與MCT1、MCT4的特定結(jié)構(gòu)域結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，從而增加它們在細(xì)胞膜上的聚集和穩(wěn)定性。這種相互作用使得MCT1和MCT4能夠更有效地發(fā)揮乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)功能。另一方面，CD147還可以通過激活細(xì)胞內(nèi)的相關(guān)信號通路，間接調(diào)節(jié)糖酵解過程。例如，CD147可激活PI3K/Akt信號通路，該信號通路被激活后，可上調(diào)糖酵解相關(guān)酶的表達(dá)，如己糖激酶2（HK2）、磷酸果糖激酶1（PFK1）等。HK2能夠催化葡萄糖磷酸化，使其無法自由擴(kuò)散出細(xì)胞，從而促進(jìn)葡萄糖的攝取和代謝；PFK1則是糖酵解過程中的關(guān)鍵限速酶，其活性的增強(qiáng)可加速糖酵解的進(jìn)行。通過這些機(jī)制，CD147促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的糖酵解，產(chǎn)生更多的乳酸。MCT1和MCT4作為乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在維持腫瘤細(xì)胞內(nèi)的酸堿平衡和糖酵解的持續(xù)進(jìn)行方面發(fā)揮著不可或缺的作用。腫瘤細(xì)胞通過糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，若不能及時(shí)排出細(xì)胞，會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)境酸化，抑制糖酵解相關(guān)酶的活性，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞的能量供應(yīng)和增殖。MCT1和MCT4能夠與質(zhì)子（H?）協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)，將細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的乳酸順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，同時(shí)將細(xì)胞外的質(zhì)子轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞，維持細(xì)胞內(nèi)的酸堿平衡。在高糖酵解活性的皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中，MCT1和MCT4的高表達(dá)確保了乳酸的高效轉(zhuǎn)運(yùn)。MCT4主要負(fù)責(zé)將細(xì)胞內(nèi)大量產(chǎn)生的乳酸排出，而MCT1則在維持細(xì)胞內(nèi)較低乳酸濃度和調(diào)節(jié)細(xì)胞對乳酸的攝取方面發(fā)揮作用。這種協(xié)同作用使得腫瘤細(xì)胞能夠維持穩(wěn)定的能量代謝，保證糖酵解過程的持續(xù)進(jìn)行，為癌細(xì)胞的快速增殖提供充足的能量。此外，CD147、MCT1和MCT4還可能通過影響細(xì)胞周期調(diào)控來促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。有研究表明，CD147的高表達(dá)可上調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1（CyclinD1）的表達(dá)。CyclinD1是細(xì)胞周期從G1期進(jìn)入S期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其表達(dá)上調(diào)可加速細(xì)胞周期進(jìn)程，促使細(xì)胞更快地進(jìn)入DNA合成期（S期），從而促進(jìn)細(xì)胞增殖。而MCT1和MCT4介導(dǎo)的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)維持的細(xì)胞內(nèi)酸堿平衡，可能為細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的正常功能提供適宜的環(huán)境，間接影響細(xì)胞周期的調(diào)控。在酸性環(huán)境下，一些細(xì)胞周期調(diào)控蛋白的活性可能受到抑制，而MCT1和MCT4的作用有助于維持細(xì)胞內(nèi)的中性環(huán)境，保證細(xì)胞周期的正常進(jìn)行。5.1.2相關(guān)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證多項(xiàng)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)有力地驗(yàn)證了CD147、MCT1和MCT4對皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞增殖的促進(jìn)作用。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)方面，研究人員通過體外培養(yǎng)皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系，采用RNA干擾（RNAi）技術(shù)分別敲低CD147、MCT1和MCT4的表達(dá)，然后檢測細(xì)胞的增殖能力。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，敲低CD147的表達(dá)后，皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖能力顯著下降。通過CCK-8法檢測細(xì)胞活力發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，CD147敲低組的細(xì)胞活力在培養(yǎng)48小時(shí)和72小時(shí)后分別降低了約30%和40%。同時(shí)，EdU（5-乙炔基-2'-脫氧尿苷）摻入實(shí)驗(yàn)表明，CD147敲低組中EdU陽性細(xì)胞的比例明顯減少，這意味著進(jìn)入DNA合成期（S期）的細(xì)胞數(shù)量顯著降低，細(xì)胞增殖受到抑制。在敲低MCT1或MCT4表達(dá)的實(shí)驗(yàn)中，也得到了類似的結(jié)果。MCT1敲低組和MCT4敲低組的細(xì)胞活力同樣明顯下降，EdU陽性細(xì)胞比例減少，表明MCT1和MCT4的低表達(dá)也會抑制皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖。進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)同時(shí)敲低CD147、MCT1和MCT4的表達(dá)時(shí)，細(xì)胞增殖的抑制作用更為顯著，細(xì)胞活力下降幅度更大，這表明三者在促進(jìn)癌細(xì)胞增殖過程中可能存在協(xié)同作用。在動物實(shí)驗(yàn)中，構(gòu)建了皮膚鱗狀細(xì)胞癌的裸鼠移植瘤模型。將高表達(dá)CD147、MCT1和MCT4的皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞接種到裸鼠皮下，觀察腫瘤的生長情況。結(jié)果顯示，接種高表達(dá)組細(xì)胞的裸鼠腫瘤生長速度明顯快于對照組。在接種后的第2周，高表達(dá)組的腫瘤體積已經(jīng)達(dá)到對照組的1.5倍左右；到第4周，高表達(dá)組的腫瘤體積更是對照組的2倍以上。通過對腫瘤組織進(jìn)行免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)組腫瘤組織中Ki-67（一種細(xì)胞增殖標(biāo)志物）的陽性表達(dá)率顯著高于對照組，進(jìn)一步證實(shí)了CD147、MCT1和MCT4的高表達(dá)促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的增殖。相反，在接種敲低CD147、MCT1或MCT4表達(dá)的細(xì)胞的裸鼠中，腫瘤生長受到明顯抑制，腫瘤體積較小，Ki-67陽性表達(dá)率較低。這些動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果相互印證，充分說明了CD147、MCT1和MCT4在皮膚鱗狀細(xì)胞癌中具有促進(jìn)癌細(xì)胞增殖的作用。5.2對癌細(xì)胞遷移和侵襲的影響5.2.1增強(qiáng)遷移侵襲能力的機(jī)制在皮膚鱗狀細(xì)胞癌中，CD147、MCT1和MCT4通過多種機(jī)制協(xié)同作用，增強(qiáng)癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力，這些機(jī)制主要涉及細(xì)胞骨架重塑、細(xì)胞外基質(zhì)降解和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化等關(guān)鍵過程。在細(xì)胞骨架重塑方面，CD147起著重要的調(diào)節(jié)作用。CD147可通過激活Rho家族小GTP酶，如RhoA、Rac1和Cdc42等，來調(diào)控細(xì)胞骨架的動態(tài)變化。當(dāng)CD147與細(xì)胞外的配體結(jié)合后，激活細(xì)胞內(nèi)的信號通路，使Rho家族小GTP酶從非活性的GDP結(jié)合狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚缘腉TP結(jié)合狀態(tài)?；罨腞hoA能夠促進(jìn)應(yīng)力纖維的形成，增強(qiáng)細(xì)胞的收縮力，從而推動癌細(xì)胞的遷移。Rac1則參與了片狀偽足和絲狀偽足的形成，這些結(jié)構(gòu)對于癌細(xì)胞的遷移和侵襲至關(guān)重要。片狀偽足和絲狀偽足能夠延伸到細(xì)胞周圍的環(huán)境中，探測并抓住周圍的基質(zhì)，為癌細(xì)胞的移動提供著力點(diǎn)。Cdc42主要調(diào)節(jié)微絨毛和絲狀偽足的形成，進(jìn)一步增強(qiáng)癌細(xì)胞的運(yùn)動能力。此外，MCT1和MCT4介導(dǎo)的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)維持的細(xì)胞內(nèi)酸堿平衡，也為細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白的正常功能提供了適宜的環(huán)境。在酸性環(huán)境下，一些細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)蛋白的活性可能受到抑制，而MCT1和MCT4的作用有助于維持細(xì)胞內(nèi)的中性環(huán)境，保證細(xì)胞骨架的正常組裝和動態(tài)變化，促進(jìn)癌細(xì)胞的遷移和侵襲。細(xì)胞外基質(zhì)降解是癌細(xì)胞遷移和侵襲的關(guān)鍵步驟，CD147、MCT1和MCT4在這一過程中發(fā)揮著協(xié)同促進(jìn)作用。CD147通過誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達(dá)和分泌，直接參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解。如前文所述，CD147可刺激腫瘤細(xì)胞自身或周圍的成纖維細(xì)胞等間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生MMPs，其中MMP-2和MMP-9是降解細(xì)胞外基質(zhì)中膠原蛋白和明膠的重要酶。MCT1和MCT4介導(dǎo)的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境酸化，酸性微環(huán)境能夠激活MMPs的活性，使其更好地發(fā)揮降解細(xì)胞外基質(zhì)的作用。酸性環(huán)境還可以抑制基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）的活性，TIMPs是MMPs的天然抑制劑，其活性的降低使得MMPs對細(xì)胞外基質(zhì)的降解作用得以增強(qiáng)。在皮膚鱗狀細(xì)胞癌組織中，CD147、MCT1和MCT4的高表達(dá)與MMP-2和MMP-9的高活性密切相關(guān)，共同促進(jìn)了癌細(xì)胞對細(xì)胞外基質(zhì)的降解，為癌細(xì)胞的遷移和侵襲開辟道路。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是上皮細(xì)胞失去極性和細(xì)胞間連接，獲得間質(zhì)細(xì)胞特性的過程，這一過程賦予癌細(xì)胞更強(qiáng)的遷移和侵襲能力。CD147、MCT1和MCT4在皮膚鱗狀細(xì)胞癌的EMT過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。CD147通過激活細(xì)胞內(nèi)的相關(guān)信號通路，如PI3K/Akt和Wnt/β-catenin信號通路，促進(jìn)EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，如Snail、Slug和Twist等。這些轉(zhuǎn)錄因子能夠抑制上皮細(xì)胞標(biāo)志物E-cadherin的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物N-cadherin、Vimentin等的表達(dá)，從而使癌細(xì)胞發(fā)生EMT。MCT1和MCT4介導(dǎo)的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)可能通過影響細(xì)胞內(nèi)的代謝信號和微環(huán)境，間接參與EMT的調(diào)控。研究表明，乳酸作為一種代謝產(chǎn)物，不僅是能量底物，還可以作為信號分子調(diào)節(jié)細(xì)胞的生物學(xué)行為。腫瘤細(xì)胞通過MCT1和MCT4排出的乳酸，可能影響腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞因子和生長因子的表達(dá)，進(jìn)而激活與EMT相關(guān)的信號通路，促進(jìn)癌細(xì)胞的EMT過程。5.2.2相關(guān)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證眾多細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)為CD147、MCT1和MCT4增強(qiáng)皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞遷移和侵襲能力的作用提供了有力的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，研究人員采用Transwell小室實(shí)驗(yàn)和劃痕實(shí)驗(yàn)來檢測細(xì)胞的遷移和侵襲能力。在Transwell小室實(shí)驗(yàn)中，將皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞接種于Transwell小室的上室，下室加入含有血清的培養(yǎng)基作為趨化因子。通過檢測穿過小室膜的細(xì)胞數(shù)量來評估細(xì)胞的遷移能力；若在上室的小室膜上預(yù)先鋪一層基質(zhì)膠，則可檢測細(xì)胞的侵襲能力。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，高表達(dá)CD147、MCT1和MCT4的皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞，穿過Transwell小室膜的細(xì)胞數(shù)量明顯多于低表達(dá)組。當(dāng)使用RNA干擾技術(shù)分別敲低CD147、MCT1或MCT4的表達(dá)后，穿過小室膜的細(xì)胞數(shù)量顯著減少。在劃痕實(shí)驗(yàn)中，用移液器槍頭在細(xì)胞單層上劃出一條“劃痕”，模擬細(xì)胞遷移的起始條件，然后觀察細(xì)胞遷移至劃痕區(qū)域的速度和程度。結(jié)果表明，高表達(dá)CD147、MCT1和MCT4的細(xì)胞能夠更快地遷移至劃痕區(qū)域，使劃痕愈合速度加快；而敲低這三種蛋白的表達(dá)后，細(xì)胞的遷移速度明顯減慢，劃痕愈合延遲。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CD147、MCT1和MCT4的高表達(dá)能夠顯著增強(qiáng)皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力。在動物實(shí)驗(yàn)方面，構(gòu)建皮膚鱗狀細(xì)胞癌的裸鼠轉(zhuǎn)移模型。將高表達(dá)CD147、MCT1和MCT4的皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞通過尾靜脈注射或原位接種的方式注入裸鼠體內(nèi)，觀察腫瘤細(xì)胞在裸鼠體內(nèi)的轉(zhuǎn)移情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，接種高表達(dá)組細(xì)胞的裸鼠，其肺部、肝臟等遠(yuǎn)處器官更容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，且轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量和大小均明顯高于對照組。通過對轉(zhuǎn)移灶組織進(jìn)行免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移灶中CD147、MCT1和MCT4的表達(dá)水平仍然較高。相反，在接種敲低CD147、MCT1或MCT4表達(dá)的細(xì)胞的裸鼠中，遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移灶明顯減少，甚至未檢測到轉(zhuǎn)移灶。這些動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了CD147、MCT1和MCT4在促進(jìn)皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞遷移和侵襲中的重要作用，表明它們在腫瘤的轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著關(guān)鍵的調(diào)控作用。5.3對癌細(xì)胞耐藥性的影響5.3.1增強(qiáng)耐藥性的機(jī)制在皮膚鱗狀細(xì)胞癌中，CD147、MCT1和MCT4通過多種復(fù)雜的機(jī)制增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對化療藥物的抵抗能力，這對臨床治療構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)。從能量代謝角度來看，腫瘤細(xì)胞的高糖酵解特性使得它們對能量的需求極為旺盛。CD147、MCT1和MCT4協(xié)同作用，維持腫瘤細(xì)胞的能量代謝平衡，從而增強(qiáng)其耐藥性。如前文所述，CD147與MCT1、MCT4相互作用，促進(jìn)乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)。腫瘤細(xì)胞通過糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，MCT1和MCT4將乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，維持細(xì)胞內(nèi)的酸堿平衡，保證糖酵解的持續(xù)進(jìn)行，為腫瘤細(xì)胞提供充足的能量。在化療過程中，化療藥物會干擾腫瘤細(xì)胞的代謝過程，試圖抑制其生長和增殖。然而，高表達(dá)的CD147、MCT1和MCT4使得腫瘤細(xì)胞能夠迅速調(diào)整代謝途徑，維持能量供應(yīng)，從而抵抗化療藥物的作用。研究表明，在使用化療藥物處理皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞時(shí)，高表達(dá)這三種蛋白的細(xì)胞能夠更快地恢復(fù)能量代謝，保持較高的增殖活性，而低表達(dá)組的細(xì)胞則更容易受到化療藥物的影響，能量代謝受阻，增殖受到抑制。藥物外排泵活性的調(diào)控也是三者增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞耐藥性的重要機(jī)制之一。腫瘤細(xì)胞表面存在多種藥物外排泵，如多藥耐藥蛋白1（MDR1）等，它們能夠?qū)⑦M(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的化療藥物泵出細(xì)胞，降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，從而使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。CD147在這一過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，它可以通過激活相關(guān)信號通路，上調(diào)MDR1等藥物外排泵的表達(dá)。CD147與細(xì)胞表面的某些受體結(jié)合后，激活PI3K/Akt信號通路，該信號通路可促進(jìn)MDR1基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，增加腫瘤細(xì)胞表面MDR1的數(shù)量。MCT1和MCT4介導(dǎo)的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境酸化，酸性微環(huán)境也能進(jìn)一步增強(qiáng)藥物外排泵的活性。酸性環(huán)境可以改變藥物外排泵的構(gòu)象，使其對化療藥物的親和力增強(qiáng)，從而更有效地將藥物泵出細(xì)胞。在皮膚鱗狀細(xì)胞癌組織中，CD147、MCT1和MCT4的高表達(dá)與MDR1的高表達(dá)密切相關(guān)，共同導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對化療藥物的外排增加，耐藥性增強(qiáng)。此外，CD147、MCT1和MCT4還通過影響細(xì)胞凋亡信號通路來增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的耐藥性。細(xì)胞凋亡是機(jī)體維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要機(jī)制，化療藥物通常通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡來發(fā)揮治療作用。然而，腫瘤細(xì)胞可以通過多種途徑逃避凋亡，其中CD147、MCT1和MCT4參與的調(diào)控機(jī)制不容忽視。CD147可以通過刺激透明質(zhì)酸（HA）的產(chǎn)生，進(jìn)而影響細(xì)胞凋亡。HA與細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，激活一系列抗凋亡信號通路，如NF-κB信號通路等。NF-κB信號通路被激活后，可上調(diào)抗凋亡蛋白的表達(dá)，如Bcl-2、Bcl-XL等，同時(shí)下調(diào)促凋亡蛋白的表達(dá)，如Bax、Bad等，從而抑制細(xì)胞凋亡。MCT1和MCT4介導(dǎo)的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)維持的細(xì)胞內(nèi)酸堿平衡，也可能為抗凋亡信號通路的正常激活提供適宜的環(huán)境。在酸性環(huán)境下，抗凋亡信號通路的活性可能受到抑制，而MCT1和MCT4的作用有助于維持細(xì)胞內(nèi)的中性環(huán)境，保證抗凋亡信號通路的正常運(yùn)行，使腫瘤細(xì)胞能夠抵抗化療藥物誘導(dǎo)的凋亡。5.3.2相關(guān)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證大量的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)為CD147、MCT1和MCT4增強(qiáng)皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞耐藥性的作用提供了有力的證據(jù)。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，研究人員通過構(gòu)建穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞株，改變CD147、MCT1和MCT4的表達(dá)水平，然后檢測細(xì)胞對化療藥物的敏感性。利用小干擾RNA（siRNA）技術(shù)抑制皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中CD147的表達(dá)，建立CD147低表達(dá)的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞株。采用MTT法檢測細(xì)胞對常用化療藥物順鉑、5-氟尿嘧啶的敏感性。結(jié)果顯示，CD147低表達(dá)組細(xì)胞對順鉑和5-氟尿嘧啶的IC50（半數(shù)抑制濃度）明顯低于對照組，表明細(xì)胞對化療藥物的敏感性顯著提高，耐藥性降低。同樣，通過基因編輯技術(shù)敲低MCT1或MCT4的表達(dá)，也能觀察到類似的結(jié)果。敲低MCT1表達(dá)的細(xì)胞對化療藥物的IC50降低，細(xì)胞對藥物的敏感性增強(qiáng)。進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)同時(shí)抑制CD147、MCT1和MCT4的表達(dá)時(shí)，細(xì)胞對化療藥物的敏感性提高更為顯著，IC50下降幅度更大。這表明三者在增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞耐藥性方面存在協(xié)同作用，同時(shí)抑制它們的表達(dá)能夠更有效地降低腫瘤細(xì)胞的耐藥性。在動物實(shí)驗(yàn)中，構(gòu)建皮膚鱗狀細(xì)胞癌的裸鼠移植瘤模型，以驗(yàn)證CD147、MCT1和MCT4對腫瘤細(xì)胞耐藥性的影響。將高表達(dá)CD147、MCT1和MCT4的皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞接種到裸鼠皮下，待腫瘤生長至一定大小后，給予順鉑進(jìn)行化療。結(jié)果顯示，高表達(dá)組的腫瘤生長抑制率明顯低于對照組，腫瘤體積縮小不明顯，表明高表達(dá)這三種蛋白的腫瘤細(xì)胞對順鉑具有較強(qiáng)的耐藥性。相反，將敲低CD147、MCT1或MCT4表達(dá)的細(xì)胞接種到裸鼠體內(nèi)，再進(jìn)行化療，發(fā)現(xiàn)腫瘤生長抑制率顯著提高，腫瘤體積明顯縮小。通過對腫瘤組織進(jìn)行免疫組化分析和Westernblot檢測發(fā)現(xiàn)，化療后高表達(dá)組腫瘤組織中MDR1、Bcl-2等耐藥相關(guān)蛋白的表達(dá)水平仍然較高，而敲低組中這些蛋白的表達(dá)明顯降低。這些動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果相互印證，充分證實(shí)了CD147、MCT1和MCT4在增強(qiáng)皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞耐藥性中的重要作用，同時(shí)也表明抑制它們的表達(dá)可以作為克服腫瘤耐藥性的潛在策略。六、CD147、MCT1和MCT4的臨床意義6.1對皮膚鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后的影響6.1.1預(yù)測病情進(jìn)展CD147、MCT1和MCT4的表達(dá)水平與皮膚鱗狀細(xì)胞癌的病情進(jìn)展密切相關(guān)，可作為預(yù)測病情進(jìn)展階段和速度的重要指標(biāo)。在皮膚鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展過程中，隨著腫瘤的進(jìn)展，這三種蛋白的表達(dá)水平呈現(xiàn)逐漸升高的趨勢。研究表明，在早期皮膚鱗狀細(xì)胞癌中，CD147、MCT1和MCT4的表達(dá)水平相對較低；而在晚期腫瘤中，它們的表達(dá)顯著上調(diào)。在腫瘤分化程度方面，高分化的皮膚鱗狀細(xì)胞癌中，這三種蛋白的表達(dá)相對較弱；隨著分化程度降低，中分化和低分化的腫瘤中，CD147、MCT1和MCT4的表達(dá)明顯增強(qiáng)。這說明它們的表達(dá)變化與腫瘤細(xì)胞的惡性程度和增殖、侵襲能力密切相關(guān)。通過檢測患者腫瘤組織中CD147、MCT1和MCT4的表達(dá)水平，醫(yī)生可以初步判斷腫瘤的惡性程度和病情所處階段。當(dāng)這三種蛋白高表達(dá)時(shí)，提示腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲能力較強(qiáng)，病情可能處于快速進(jìn)展階段，更易發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者的預(yù)后可能較差。此外，CD147、MCT1和MCT4的表達(dá)水平還可用于預(yù)測皮膚鱗狀細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的重要因素之一，而這三種蛋白在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。如前文所述，CD147通過誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達(dá)和分泌，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，為腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲創(chuàng)造條件；MCT1和MCT4介導(dǎo)的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境酸化，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲能力，并抑制免疫細(xì)胞