表皮生長因子本章內(nèi)容胰島素樣生長因子〔IGF:insulin-likeGF〕表皮生長因子〔EGF:epidermalGF〕血小板源性生長因子〔PDGF:platelet-derivedGF〕成纖維細(xì)胞生長因子〔FGF:fibroblastGF〕轉(zhuǎn)化生長因子〔TGF:transformingGF〕神經(jīng)營養(yǎng)因子〔neurotrophicfactor)最初發(fā)現(xiàn)的生長因子具有促進(jìn)有絲分裂的作用。實際它的生物學(xué)作用非常廣泛。生長因子參與組織形態(tài)學(xué)變化的調(diào)節(jié)，并對細(xì)胞分化，遷移及功能性活動具有調(diào)節(jié)作用。

生長因子與創(chuàng)傷愈合相關(guān)：

慢性創(chuàng)傷：糖尿病潰瘍消化道潰瘍?nèi)殳徤L因子的概念能與特異性質(zhì)膜受體結(jié)合，啟動快速鏈?zhǔn)椒错懀瑢?dǎo)致DNA復(fù)制和細(xì)胞分裂的多肽。

為什么必須和受體結(jié)合？

質(zhì)膜將細(xì)胞同外界環(huán)境分開，只允許脂溶性小分子通過，如類固醇類激素不允許水溶性物質(zhì)通過，如離子，無機(jī)小分子，多肽，蛋白質(zhì)等細(xì)胞因子與生長因子的比較

細(xì)胞因子：免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞合成分泌的調(diào)節(jié)多種細(xì)胞生理功能的小分子多肽白細(xì)胞介素，干擾素，集落刺激因子，腫瘤壞死因子等

胰島素樣生長因子〔IGF〕〔1〕概念：構(gòu)造與胰島素相似，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞和組織的生長，激活和分化，由IGF-1和IGF-2兩個親密相關(guān)的小多肽組成的家族構(gòu)造相似，功能復(fù)雜促進(jìn)多種細(xì)胞生長激活分化〔2〕合成部位：肝臟〔3〕內(nèi)分泌形式自分泌，旁分泌，內(nèi)分泌的區(qū)別〔4〕活性：受IGF結(jié)合蛋白家族調(diào)節(jié)IGF生物化學(xué)〔1〕轉(zhuǎn)錄不同，產(chǎn)生不同因子形式。IGF-1常見形式：70個氨基酸，3個二硫鍵IGF-2常見形式：67個氨基酸，3個二硫鍵同源性：超過60%〔2〕構(gòu)造與胰島素原類似：3個分子內(nèi)二硫鍵，C構(gòu)造域連接A，B兩個構(gòu)造域。IGF受體〔1〕分類：IGF-1受體，IGF-2受體和胰島素受體〔2〕IGF-1受體：與胰島素受體構(gòu)造相似，活性形式：α2β2四聚體胞外——富含半胱氨酸的α亞基胞內(nèi)——酪氨酸激酶構(gòu)造域的β亞基〔3〕IGF-2受體：結(jié)合IGF-2，可能與胚胎發(fā)育相關(guān)〔4〕第4種受體：混合構(gòu)造一個胰島素受體αβ二聚體與一個IGF-1受體αβ二聚體交聯(lián)構(gòu)成酪氨酸激酶途徑信號分子同細(xì)胞外構(gòu)造域結(jié)合——尾部的酪氨酸殘基磷酸化——不同的細(xì)胞內(nèi)信號蛋白同受體尾部磷酸化部位結(jié)合后被激活——信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑傳遞并擴(kuò)大信息——激活細(xì)胞內(nèi)一系列的生化反響酪氨酸的磷酸化是關(guān)鍵蛋白質(zhì)酪氨酸激酶構(gòu)造域的突變體導(dǎo)致受體喪失生物學(xué)功能，即使受體仍然能和配體結(jié)合IGF結(jié)合蛋白〔1〕概念：能與IGF結(jié)合，阻止IGF與受體互相作用，具有防止IGF作用失控及其他生物學(xué)功能的蛋白。防止低血糖癥等。為什么血清高濃度的IGF沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的與IGF作用相關(guān)的病癥？〔2〕6種IGFBP，分子量不同，通常有50%的同源性?！?〕IGFBP表達(dá)廣泛：BP1，BP2——肝臟BP3——血清生物學(xué)作用IGF及其受體分布廣泛，刺激細(xì)胞生長和分化〔G1〕。在細(xì)胞周期中，有兩次時機(jī)決定是否進(jìn)入下一次細(xì)胞周期：〔1〕在G1期決定染色體復(fù)制是否發(fā)生，稱為“承諾點〞〔2〕在G2末期決定有絲分裂是否發(fā)生IGF-2及其受體在2細(xì)胞期開場表達(dá)。受精卵經(jīng)過2h即進(jìn)展第一次細(xì)胞分裂——2細(xì)胞期；第3h——4細(xì)胞期；第4～5h——8細(xì)胞期；6h后——多細(xì)胞期；18h——囊胚期等等不同孕期的用藥特點〔一〕細(xì)胞增殖早期〔受精后—18天〕：胚胎尚未分化，致畸作用結(jié)果為胚胎死亡，受精卵流產(chǎn)或存活發(fā)育成正常個體〔二〕器官發(fā)生期〔受精后3周-3個月〕：藥物致畸敏感期〔1〕21-35天〔高敏感期〕：胚胎發(fā)生形態(tài)或功能畸形?！?〕34-39天：可導(dǎo)致無肢胎兒〔3〕43-47天：可導(dǎo)致胎兒拇指發(fā)育不全及肛門直腸狹窄〔三〕胎兒形成期〔3個月-足月〕：僅中樞系統(tǒng)或生殖系統(tǒng)可能致畸。反響停其他名稱：沙利度胺太胺呱啶酮太谷山亞胺太咪呱啶酮治療早孕期間的孕吐反響。對孕婦無明顯毒副作用海豹胎海豹胎1萬余例——災(zāi)難性事件妊娠第3--8周服用，其后代畸形發(fā)生率可高達(dá)100%，對人胚胎的致畸劑量為1毫克/千克。藥物手性拆分的重要性反響停的致畸作用僅限于其組分中兩種互為對映體的手性分子中的一種，另一種分子是平安的。分開左旋與右旋體——手性藥物及其開發(fā)IGF與生長介導(dǎo)生長激素的大部分促生長作用：〔一〕促進(jìn)骨生長：刺激成骨細(xì)胞分化增殖〔二〕促進(jìn)胚胎，兒童期生長及成年階段組織更新和修復(fù)〔三〕刺激全身合成代謝作用腎臟和生殖作用〔一〕引起腎臟細(xì)胞生長和功能變化〔二〕促進(jìn)卵巢及睪丸細(xì)胞生長及維持神經(jīng)元和其他作用〔一〕促進(jìn)神經(jīng)元群體的生長發(fā)育〔二〕促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)作用〔二〕刺激損傷的外周神經(jīng)元再生表皮生長因子〔EGF〕〔1〕概念：主要由單核細(xì)胞及外胚層細(xì)胞合成，能刺激表皮層生長的非糖基化多肽。生理靶標(biāo)：皮膚〔2〕前EGF原水解加工——可溶性EGF：53個氨基酸，3個二硫鍵EGF受體受體通過二聚化而激活〔TGF-α及其受體〕〔1〕配體結(jié)合受體單體后，導(dǎo)致細(xì)胞外區(qū)域的互相作用形成二聚體〔2〕二聚體可能是由膜蛋白在脂質(zhì)雙分子層的橫向挪動形成的〔3〕一個單體磷酸化另一個單體的自我磷酸化，使二聚體具有激活細(xì)胞質(zhì)構(gòu)造域的活性激活受體酪氨酸激酶活性——受體酪氨酸自身磷酸化——激活磷脂酶C——PIP2——IP3和DG——其他蛋白激酶Ras/MAPK通路Ras/MAPK通路途徑開場于單體G蛋白Ras的激活，并由一連串激酶級聯(lián)反響將信號傳遞下去受體蛋白酪氨酸激酶將信號通過接應(yīng)器傳給Ras，Ras經(jīng)過一系列的絲/蘇氨酸磷酸化，最后，被激活的MAP激酶進(jìn)入細(xì)胞核對轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)展磷酸化RasS是一種單體G蛋白，它的激活和失活與結(jié)合GTP還是GDP有關(guān)GTP被水解導(dǎo)致Ras的構(gòu)象改變在所有的真核生物中有相似的Ras/MAPK通路最終結(jié)果是通過對核蛋白的磷酸化作用而激活轉(zhuǎn)錄信號通路中的蛋白互相作用一些參與信號傳導(dǎo)的蛋白質(zhì)都有SH2和SH3構(gòu)造域SH2結(jié)合位點有一個磷酸酪氨酸殘基，它能被SH2構(gòu)造域識別受體上可以有多個SH2結(jié)合位點，它們可以被不同信號蛋白的SH2構(gòu)造域所識別生長因子受體細(xì)胞質(zhì)構(gòu)造域自我磷酸化后，產(chǎn)生供某些蛋白質(zhì)結(jié)合的SH2結(jié)合位點受體SH2位點——蛋白質(zhì)構(gòu)造域穿插結(jié)合性質(zhì)磷酸化受體識別底物SH2靶位，底物的SH3構(gòu)造域那么識別級聯(lián)反響的下一個蛋白質(zhì)

EGF及受體的過度表達(dá)——癌化療——酪氨酸激酶抑制劑：PD153035血小板源性生長因子〔PDGF〕〔一〕概念：主要由血小板合成，對成纖細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等有促進(jìn)有絲分裂作用的多肽類生長因子?！捕撤绞健苑置凇踩矨鏈：110，125個氨基酸，3個二硫鍵B鏈：109個氨基酸，3個二硫鍵不同基因的產(chǎn)物活性PDGF——二聚體：AA，BB，AB2個鏈間二硫鍵比例不同PDGF受體和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)〔一〕受體構(gòu)造：〔1〕2個亞基：α，β跨膜糖蛋白，胞內(nèi)酪氨酸激酶活性〔2〕3種二聚體：αα，αβ，ββ與配體二聚體非一一相對應(yīng)PDGF與創(chuàng)傷愈合〔一〕慢性損傷：糖尿病〔二〕正常皮膚缺乏PDGF受體表達(dá)〔三〕創(chuàng)傷誘導(dǎo)受體表達(dá)，愈合后停頓成纖維細(xì)胞生長因子〔FGF〕〔一〕性質(zhì)：家族性：FGF-1到FGF-20構(gòu)造相似性：高度同源140氨基酸形式：與肝素或肝素黏多糖結(jié)合作用：促進(jìn)有絲分裂，趨化和血管生成FGF受體〔一〕4種：55%-72%同源3個胞外Ig構(gòu)造域，1個跨膜構(gòu)造域，2個胞內(nèi)酪氨酸激酶構(gòu)造域〔二〕受體二聚化，4種通路：〔1〕PLC-r：IP3和DG〔2〕非受體酪氨酸激酶Src〔3〕Crk：Shc，C3G，Cas〔4〕SNT-1/FRS-2：Ras/MAPKFGF生物學(xué)作用〔一〕促進(jìn)細(xì)胞生長和創(chuàng)傷愈合〔二〕作用于胚胎發(fā)育〔三〕過度表達(dá)——癌轉(zhuǎn)化生長因子〔TGF〕多肽，有絲分裂原，家族性〔一〕TGF—α(EGF及EGF受體)完好膜蛋白水解——可溶性TGF與EGF高度同源——與EGF受體結(jié)合多種細(xì)胞合成自分泌TGF—β〔一〕3種獨立的生長因子：TGF—β1，2，3〔二〕基因不同，同源二聚體，每個亞基含112個氨基酸〔三〕多能細(xì)胞因子：抑制與促進(jìn)〔1〕組織重塑〔2〕創(chuàng)傷修復(fù)〔3〕造血TGF—β受體〔一〕類型：I，II，III跨膜糖蛋白〔二〕I，II型：受體內(nèi)源性絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性〔三〕III型：無信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用神經(jīng)營養(yǎng)因子〔一〕最初概念：存在于感覺神經(jīng)元周圍的微量可溶性物質(zhì)，由神經(jīng)元的靶細(xì)胞產(chǎn)生，特異地促進(jìn)神經(jīng)元的生長和維持。〔二〕概念擴(kuò)展：非神經(jīng)靶細(xì)胞，非神經(jīng)元細(xì)胞〔三〕每種神經(jīng)營養(yǎng)因子——特定種類的神經(jīng)元細(xì)胞神經(jīng)營養(yǎng)蛋白概論：同一基因家族：NGF，BDNF，NT-3，NT-4/5，NT-6堿性，同源二聚體酪氨酸激酶受體〔一〕神經(jīng)生長因子〔NGF〕〔1〕120個氨基酸，3個鏈內(nèi)二硫鍵〔2〕交感神經(jīng)元和前腦基底膽堿能神經(jīng)元靶組織，非神經(jīng)元組織合成〔二〕腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子—BDNF分布：CNS〔centralnervoussystem〕119個氨基酸〔三〕NT-3，NT-4/5，NT-6神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體〔一〕分類：〔1〕低親和力受體——P75〔LNGFR〕〔2〕高親和力：大部分/所有神經(jīng)營養(yǎng)因子反響酪氨酸激酶受體TrkA，TrKB，TrKC近N端——富集亮氨酸〔對照半胱氨酸〕TrkA：〔1〕NGF〔2〕感覺神經(jīng)元，交感神經(jīng)元，施萬細(xì)胞TrkB：〔1〕BDNF〔2〕兩種變異體：胞外構(gòu)造一樣，胞內(nèi)不同TrKC：〔1〕NT-3〔2〕腦部，外周CNTF-cholinergicneuronotrophicfactor

受體：通過糖基-磷酯酰肌醇鍵錨定在膜上與IL-6受體同源GDNF-gliacytederived

nutritionfactor

TGF—β家族體外最強運動神經(jīng)元生存因子神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)退行性變疾病〔1〕特征：特定神經(jīng)元種群死亡〔2〕種類：外周神經(jīng)和大腦神經(jīng)病變老年癡呆，帕金森ALS：脊髓和腦部運動神經(jīng)元退行性病變周圍神經(jīng)病變：外周感覺，運動神經(jīng)元退行