醫(yī)學免疫學第十二章免疫耐受級文檔ppt第1頁，共54頁。一、免疫耐受的概念免疫耐受是指機體的免疫系統(tǒng)接觸了某種特定抗原后，針對該抗原，表現(xiàn)出特異性的無應答現(xiàn)象。誘導免疫耐受形成的抗原稱為耐受原（tolerangen）。同一種抗原物質在不同的條件下，既可以是免疫原，又可以是耐受原。2*第2頁，共54頁。二、免疫耐受與免疫抑制的異同

免疫耐受免疫抑制無應答狀態(tài)特異性非特異性對各種抗原均無應答或低應答只對某種抗原無應答，對其他抗原仍保留應答3*第3頁，共54頁。三、免疫耐受的類型按形成特點分天然耐受（nuturaltolerance）

獲得耐受（acquiredtolerance）按形成時期分T細胞耐受（Tcellstolerance）

B細胞耐受（Bcellstolerance）

中樞耐受（centraltolerance）

外周耐受（peripheraltolerance）

按形成細胞分4*第4頁，共54頁。三、免疫耐受的類型按形成特點分天然耐受（nuturaltolerance）

獲得耐受（acquiredtolerance）T細胞耐受中樞耐受按形成時期分T細胞耐受（Tcellstolerance）

B細胞耐受（Bcellstolerance）

中樞耐受（centraltolerance）

外周耐受（peripheraltolerance）

按形成細胞分與生俱來，對自身抗原無反應性，即自身耐受5*第5頁，共54頁。三、免疫耐受的類型按形成特點分天然耐受（nuturaltolerance）

獲得耐受（acquiredtolerance）按形成時期分T細胞耐受（Tcellstolerance）

B細胞耐受（Bcellstolerance）

中樞耐受（centraltolerance）

外周耐受（peripheraltolerance）

按形成細胞分后天形成，人工給予非己抗原誘導而形成6*第6頁，共54頁。三、免疫耐受的類型按形成特點分天然耐受（nuturaltolerance）

獲得耐受（acquiredtolerance）按形成時期分T細胞耐受（Tcellstolerance）

B細胞耐受（Bcellstolerance）

中樞耐受（centraltolerance）

外周耐受（peripheraltolerance）

按形成細胞分在中樞免疫器官（胸腺和骨髓），不成熟的T和B細胞在成熟過程中，能識別自身抗原的細胞克隆被清除而形成自身耐受7*第7頁，共54頁。三、免疫耐受的類型按形成特點分天然耐受（nuturaltolerance）

獲得耐受（acquiredtolerance）按形成時期分T細胞耐受（Tcellstolerance）

B細胞耐受（Bcellstolerance）

中樞耐受（centraltolerance）

外周耐受（peripheraltolerance）

按形成細胞分在外周免疫器官，成熟的T和B細胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受8*第8頁，共54頁。三、免疫耐受的類型按形成特點分天然耐受（nuturaltolerance）

獲得耐受（acquiredtolerance）僅對T或B細胞產生耐受按形成時期分T細胞耐受B細胞耐受按形成細胞分中樞耐受（centraltolerance）

外周耐受（peripheraltolerance）

9*第9頁，共54頁。第一節(jié)免疫耐受的研究歷史

10*第10頁，共54頁。一、Owen

的奇異發(fā)現(xiàn)Owen于1945年首先報道了在胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現(xiàn)象11*第11頁，共54頁。異卵雙生的小牛一對異卵雙生的小牛（遺傳基因不同）共用母體子宮內的循環(huán)系統(tǒng)，血液交流，呈自然聯(lián)體共生，出生后，體內并存兩種不同血型的紅細胞，互不排斥。進行皮膚移植也互不排斥。

12*第12頁，共54頁。1949年，Burnet對歐文的發(fā)現(xiàn)做出了理論解說，即克隆選擇（clonalselection）和克隆清除（clonaldeletion）學說，認為：自身耐受是機體免疫系統(tǒng)對自身抗原的一種免疫無應答狀態(tài)。在中樞免疫器官中，能識別自身抗原的不成熟淋巴細胞克隆會被清除。二、Burnet

的理論解說

13*第13頁，共54頁。三、Medawar等的實驗證實1953年，Medawar等用不同品系的純系小鼠(遺傳基因不同)人工誘導出對同種異體皮膚移植物的耐受。

14*第14頁，共54頁。嵌合體（chimaeric）小鼠15*第15頁，共54頁。1960年，Burnet和Medawar因獲得性

免疫耐受的發(fā)現(xiàn)而獲諾貝爾醫(yī)學獎

16*第16頁，共54頁。1959年，Lederberg對克隆選擇學說進行了修改，認為：成熟的淋巴細胞與抗原接觸后，會被激活而產生應答，未成熟淋巴細胞會通過克隆流產（clonalabortion）而被清除。四、Lederberg的克隆流產學說17*第17頁，共54頁。1962年，Dresser等發(fā)現(xiàn)去凝集的可溶性蛋白在成年動物身上也可誘導出耐受。

1968年，Mithison給成年小鼠反復注射各種劑量的牛血清白蛋白（BSA），然后用加有弗氏完全佐劑的BSA進行攻擊，這種小鼠不產生針對BSA的抗體。五、成年動物免疫耐受現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)18*第18頁，共54頁。第二節(jié)免疫耐受形成的機制

19*第19頁，共54頁。一、固有性免疫耐受是指在固有性免疫應答中執(zhí)行功能的有吞噬細胞、NK細胞和補體等，不識別和殺傷正常的自身組織成分，對自身組織抗原呈現(xiàn)耐受狀態(tài)機制一：正常自身細胞缺乏被吞噬細胞識別的表面分子，或被唾液酸等特殊結構遮蓋未暴露出來，使自身抗原處于被忽視的狀態(tài)機制二：某些細胞(如NK細胞)表面存在抑制性受體（如殺傷抑制受體KIR）或抑制性結構，當抑制性信號傳遞到細胞內，該細胞就處于無應答狀態(tài)20*第20頁，共54頁。二、中樞耐受是指在中樞免疫器官（胸腺和骨髓），不成熟的T

和B淋巴細胞在成熟過程中，能識別自身抗原的細胞克隆被清除而形成自身耐受T、B

細胞分別在胸腺、骨髓中發(fā)育至表達功能性識別受體（TCR、BCR）階段時，TCR、BCR分別與微環(huán)境基質細胞表面表達的自身抗原肽∶MHC分子及自身抗原呈高親合力結合時，引發(fā)陰性選擇，啟動細胞程序化死亡，致T、B細胞克隆消除21*第21頁，共54頁。T細胞及B細胞分別在胸腺及骨髓微環(huán)境中發(fā)育，此間進行陰性選擇啟動細胞凋亡，致克隆消除減少生后自身免疫病的發(fā)生中樞耐受22*第22頁，共54頁。三、外周耐受是指在外周免疫器官，成熟的T、B細胞，遇自身（內源性）或外源性抗原，不產生免疫應答。其機制包括：克隆無反應性、活化誘導的細胞死亡、免疫調節(jié)細胞的作用、獨特型網絡的抑制作用、危險模式等23*第23頁，共54頁。（一）克隆無反應性絕大多數(shù)組織特異性抗原濃度太低，不足以活化相應的T及B細胞如抗原濃度適宜，自身反應性T細胞與組織細胞MHC-I-自身Ag復合物接觸，產生第一信號，但組織細胞不表達協(xié)同刺激分子，無第二信號，導致克隆無能狀態(tài)（clonalanergy)→凋亡→克隆消除24*第24頁，共54頁。自身抗原濃度適宜時，雖能活化自身反應性B細胞，但Th不活化，不提供第二活化信號，B細胞呈無能狀態(tài)。如旁路Th細胞被活化，則引起自身免疫病有些克隆無能淋巴細胞長期存活克隆擴增→引起自身免疫IL-225*第25頁，共54頁。（二）活化誘導的細胞死亡所致的耐受

形成機制：自身反應性T-B或T-T之間相互接觸時，通過Fas和FasL的結合啟動AICD（活化誘導的細胞死亡）而消除針對自身抗原的細胞。26*第26頁，共54頁。免疫隔離部位的抗原在生理條件下不致免疫應答免疫隔離部位：腦、眼的前房、生殖器官、胎盤生理屏障分泌抑制性細胞因子：TGF-β、IL-4、IL-10等（三）克隆忽視導致的耐受免疫耐受27*第27頁，共54頁。（四）免疫調節(jié)細胞所致的耐受免疫耐受小鼠淋巴細胞正常小鼠另一小鼠取皮膚移植移植皮膚存活如耐受血液中除去淋巴細胞，則沒有免疫耐受發(fā)生調節(jié)性T細胞分泌抑制性細胞因子TGF-β、IL-10和IL-4抑制Th和CTL功能28*第28頁，共54頁。（五）

獨特型網絡的致耐受作用

①抗獨特型（抗id）抗體可特異地破壞細胞膜上具有獨特型決定簇的細胞，大量時能造成獨特型陽性B細胞耗盡；②獨特型抗體可作用于T、B細胞上的獨特型抗原決定簇，使T、B細胞耐受；③大量抗id抗體可誘導抑制性T細胞產生抑制性細胞因子；④自身抗id抗體可與B細胞上的抗原受體結合抑制抗體產生29*第29頁，共54頁。（六）危險模式假說

正常的自身組織細胞不向APCs傳遞危險信號，APCs處于靜息狀態(tài)，T、B

細胞未被活化而致耐受。但當細胞受損或異常死亡時，危險信號出現(xiàn)并活化局部的APCs，活化后的APCs

可以提供給靜息T

細胞第一信號和第二信號，活化T、B細胞使之成為效應細胞。30*第30頁，共54頁。第三節(jié)人工誘導免疫耐受形成

31*第31頁，共54頁。一、人工誘導免疫耐受形成的意義

治療自身免疫病治療超敏反應性疾病進行器官移植32*第32頁，共54頁。二、人工誘導免疫耐受形成的條件

（一）抗原方面抗原的理化性狀、劑量、免疫途徑、是否加佐劑等。（二）機體方面的因素免疫系統(tǒng)的成熟度、動物的種屬和品系、免疫抑制措施的影響（三）新方法的應用33*第33頁，共54頁。一、抗原方面

34*第34頁，共54頁。1.抗原的性質大分子、顆粒性及蛋白質的聚合物（如：血細胞、細菌及丙種球蛋白的聚合物等），不易形成免疫耐受（它們容易被吞噬細胞迅速攝取、處理，并以強免疫原性的形式提呈給免疫活性細胞，誘導免疫應答）小分子、可溶性、非聚合單體物質（如：非聚合的血清蛋白、多糖、脂多糖等）以及抗原表位密度高者（使抗原受體廣泛交聯(lián)而封閉），容易形成免疫耐受。35*第35頁，共54頁。2.抗原的劑量TI抗原高劑量才能誘導耐受；TD

抗原低、高劑量均可誘導耐受。高劑量誘導的耐受稱為高帶耐受（highzonetolerance），T、B細胞均可致耐受；低劑量誘導的耐受稱為低帶耐受（lowzonetolerance），僅能誘導T細胞耐受。T細胞所需抗原量比B細胞小100～10000倍。36*第36頁，共54頁?？乖瓌┝窟^低，不足以激活T及B細胞低帶耐受抗原劑量過高誘導Ts細胞活化高帶耐受低帶耐受和高帶耐受形成的機制抑制免疫應答37*第37頁，共54頁。

低帶耐受高帶耐受誘生抗原參與細胞產生速度持續(xù)時間小劑量TD

抗原T細胞快，1天長，120～135天大劑量TD

或TI抗原T和B

細胞慢，8～15短，40～50天低帶耐受和高帶耐受的主要特征38*第38頁，共54頁。Highandlowdosetolerance39*第39頁，共54頁。T細胞耐受易于誘導，所需抗原量低，耐受持續(xù)時間長（數(shù)月~數(shù)年）B細胞耐受的誘導，需要較大劑量的抗原，B細胞耐受持續(xù)時間短（數(shù)周）T細胞耐受和B細胞耐受40*第40頁，共54頁。體內T、B細胞耐受的特點41*第41頁，共54頁。3.抗原注射的途徑免疫耐受容易度：鼻內、口服、靜注＞腹腔注射＞皮下、肌肉注射腸系膜靜脈、門靜脈注射易于誘導耐受（因肝臟具有生物學過濾作用，將抗原解聚，除去免疫原性強的抗原部分，剩下非聚合抗原進入外周血流或淋巴道，從而發(fā)揮耐受原作用）口服抗原，可建立全身耐受（耐受分離）—治療自身免疫病“旁路抑制”：口服來自同一靶器官的相關抗原后，調節(jié)性T細胞被特異性抗原所激活并移至靶器官，分泌抗原非特異性細胞因子抑制微環(huán)境中的炎癥反應—口服Ⅱ型膠原治療風濕關節(jié)炎42*第42頁，共54頁。4.抗原在體內的持續(xù)時間

免疫耐受的維持需要體內有抗原的持續(xù)刺激，一旦抗原在體內消失，已建立起來的免疫耐受則逐漸消退。——因為免疫系統(tǒng)中不斷有新的免疫活性細胞產生，所以需要耐受原持續(xù)存在以使新生成的免疫細胞對其耐受。

43*第43頁，共54頁。5.抗原是否加佐劑抗原不加佐劑易致耐受抗原加佐劑則易誘導免疫應答44*第44頁，共54頁。二、機體方面

45*第45頁，共54頁。（一）免疫系統(tǒng)的成熟度免疫耐受的形成：胚胎期＞新生期＞成年期。（免疫系統(tǒng)發(fā)育越不成熟，越容易產生免疫耐受）46*第46頁，共54頁。Hostageandantigendoseaffecttolerancenewbornadult47*第47頁，共54頁。（二）動物的種屬和品系免疫耐受：大、小鼠＞兔、有蹄類、靈長類。大、小鼠在胚胎期或新生期均容易誘導免疫耐受；兔、有蹄類、靈長類只有在胚胎期比較容易誘導免疫耐受。48*第48頁，共54頁。（三）免疫抑制措施的影響成年機體單獨應用抗原誘導耐受不容易成功，但與免疫抑制措施聯(lián)合作用則可誘導耐受。免疫抑制措施包括：①亞致死量X線全身照射，以殺滅絕大多數(shù)淋巴細胞；②胸導管引流，除去循環(huán)中的淋巴細胞；③用抗淋巴細胞單克隆抗體破壞相應淋巴細胞；④應用免疫抑制（如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢酶素A等，適當劑量）49*第49頁，共54頁。（三）新方法的應用使用第二信號阻斷劑——CTLA-4Ig、抗CD40配體，分別阻斷B7與CD28、CD40與CD40L結合，阻止T細胞活化；事先清除供體的APCs，可有效建立移植物的耐受；提高移植物FasL